Giáo trình Hóa dược (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Cà Mau

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:296

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình "Hóa dược (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng)" bao gồm các nội dung kiến thức về: Đại cương về hóa dược; Thuốc an thần, gây ngủ; Thuốc chữa ho và thuốc long đờm; Thuốc tác động lên hệ thần kinh thực vật; Thuốc tim - mạch;... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm được nội dung chi tiết!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Hóa dược (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Cà Mau

TUYÊN BỐ BẢN QUYỀN Tài liệu này thuộc loại sách giáo trình nên các nguồn thông tin có thể được phép dùng nguyên bản hoặc trích dùng cho các mục đích về đào tạo và tham khảo. Mọi mục đích khác mang tính lệch lạc hoặc sử dụng với mục đích kinh doanh thiếu lành mạnh sẽ bị nghiêm cấm. 3
LỜI GIỚI THIỆU Hóa dược (Medicinal chemistry) theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa Dược là một môn học giúp sinh viên có một kiến thức cơ bản về qui trình để: phát hiện, phát triển và hoàn thiện một loại thuốc có giá trị và cơ chế hoạt động của nó bên trong cơ thể. Đây là một ngành khoa học kết hợp chặt chẽ giữa y, dược, hóa học, sinh học thống kê và cả tin học. Hóa dược bao gồm việc khám phá (discovery), thiết kế (design), định danh (identification), điều chế (preparation) và phát triển (develoment) các hoạt chất có hoạt tính sinh học dùng để chữa bệnh. Nó còn giải thích cơ chế tác dụng (mode of action của thuốc ở mức độ phân tử và xây dựng mối liên quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (quantitative structure – activity relationships – QSAR). Giáo trình được biên soạn dựa trên mục tiêu, yêu cầu, nội dung, thời gian quy định trong chương trình đào tạo học phần Hóa dược của Trường Cao đẳng Y tế Cà Mau. Nội dung giáo trình bám sát các yêu cầu về kiến thức cơ bản, chính xác, khoa học, cập nhật thực tiễn Việt Nam và thế giới. Nội dung của giáo trình bao gồm các chương sau Chương 1. Đại cương về hóa dược Chương 2. Thuốc an thần, gây ngủ Chương 3. Thuốc chữa ho và thuốc long đờm Chương 4. Thuốc tác động lên hệ thần kinh thực vật Chương 5. Thuốc tim - mạch Chương 6. Thuốc tác động lên hệ tiêu hóa Chương 7. Kháng sinh Chương 8. Thuốc trị bệnh do ký sinh trùng Chương 9. Thuốc kháng nấm Chương 10. Thuốc chống dị ứng Chương 11. Hormon và các chất tương tự Chương 12. Vitamin và chất bổ dưỡng Trong quá trình biên soạn, chúng tôi đã tham khảo và trích dẫn từ nhiều tài liệu được liệt kê tại mục Danh mục tài liệu tham khảo. Chúng tôi chân thành cảm ơn các tác giả của các tài liệu mà chúng tôi đã tham khảo. Bên cạnh đó, giáo trình cũng không thể tránh khỏi những sai sót nhất định. Nhóm tác giả rất mong nhận được những ý kiến đóng góp, phản hồi từ quý đồng nghiệp, của người học và bạn đọc. Trân trọng cảm ơn./. 4
Cà Mau, ngày 10 tháng 02 năm 2022 Tham gia biên soạn Nguyễn Ngọc An Phạm Thị Xuân Trúc 5
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Diễn giải AS Ánh sáng CĐ Chỉ định CCĐ Chống chỉ định CPDP Cổ phần Dược phẩm ĐL Định lượng ĐT Định tính ID Intradermal – Tiêm trong da IM Intramuscular – Tiêm bắp International Union of Pure and Applied Chemistry Nomenclature - IUPAC Liên minh Quốc tế về Hóa học thuần túy và Hóa học ứng dụng IV Intravenous – Tiêm tĩnh mạch HA Huyết áp HATTh Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương Hạ HA Hạ huyết áp High-performance liquid chromatography – Sắc ký lỏng hiệu năng HPLC cao IR Infrared - phổ hồng ngoại KK Không khí MS Mass spectrometry – Khối phổ NL Người lớn NMR Nuclear Magnetic Resonance - Cộng hưởng từ hạt nhân SC Subcutaneous – Tiêm dưới da SKLM Sắc ký lớp mỏng SX Sản xuất Tăng HA Tăng huyết áp TDKMM Tác dụng không mong muốn TE Trẻ em TKTW Thần kinh trung ương UV Ultraviolet - Tử ngoại UV-Vis ultraviolet–visible : Tử ngoại khả kiến XN Xí nghiệp XNDP Xí nghiệp dược phẩm 6
MỤC LỤC GIÁO TRÌNH MÔN HỌC 1. Tên môn học: HÓA DƯỢC 2. Mã môn học: MH25 3. Vị trí, tính chất, ý nghĩa và vai trò của môn học: 3.1. Vị trí: Hóa dược là một môn khoa học thuộc khối kiến thức cơ bản chuyên ngành, môn học này được bố trí giảng dạy sau môn , Hóa Đại cương, Hóa Hữu cơ, Vi sinh – ký sinh trùng. 3.2. Tính chất: Hóa dược 2 là môn học bắt buộc thuộc khối chuyên ngành nghề hướng đến nghiên cứu đặc tính của thuốc: Tính chất, cấu trúc hóa dược, cơ chế tác dụng, phuong pháp kiểm nghiệm thuốc 3.3. Ý nghĩa và vai trò của môn học: Hóa dược có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối người học ngành dược, nó trang bị cho người học cơ sở hóa lý để nghiên cứu tìm hoạt chất mới, xác định cấu trúc, phương pháp kiểm định thuốc, phương pháp định tính, định lượng thuốc… 7
4. Mục tiêu môn học: 4.1. Kiến thức: (A) 4.1.1. Cung cấp những kiến thức giúp người học có khả năng phân tích, đánh giá được việc sử dụng thuốc kháng sinh an toàn, hợp lý 4.1.2. Ý nghĩa của các yếu tố tác động đến các thông số dược động của kháng sinh 4.1.3. Biết cơ chế của tương tác thuốc và biện pháp can thiệp dựa trên dược động học, dược lực học của kháng sinh. 4.1.4. Biết ttra cứu, hiệu chỉnh liều kháng sinh cho một số trường hợp bệnh cụ thể 4.2. Kỹ năng: (B) 4.2.1. Vận dụng những kiến thức về dược động học, dược lực học để giải thích, tính toán, lựa chọn, điều chỉnh liều lượng kháng sinh 4.2.2. Vận dụng những kiến thức về tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ của thuốc để tư vấn sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý 4.2.3. Vận dụng kiến thức để có thể tư vấn lựa chọn, thay thế thuốc khấng sinh hợp lý 4.3. Về năng lực tự chủ và trách nhiệm: (C) 4.3.1. Nhận thức được tầm quan trọng của kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn. 4.3.2. Luôn có tinh thần ý thức trách nhiệm cao việc sử dụng thuốc kháng sinh hợp lý, hạn chế đề kháng kháng sinh trong thực hành nghề nghiệp. 4.3.3. Rèn luyện tác phong thận trọng, tỉ mỉ, chính xác khi lựa chọn thuốc kháng sinh, tư vấn sử dụng thuốc kháng sinh 5. Nội dung chương trình môn học: Tên Thời gian (giờ) TT chương, Tổng số Lý thuyết Thực hành Kiểm tra mục Đại cương 1 2 2 về hóa dược Thuốc 2 5 3 2 kháng sinh Thuốc trị 3 bệnh do ký 4 3 1 1 sinh trùng Thuốc 4 3 2 1 kháng nấm Thuốc tim 5 4 3 1 mạch Thuốc an 6 thần, gây 3 2 1 ngủ Thuốc 7 chống dị 4 2 2 1 ứng 8
Thuốc tác động lên hệ 8 4 2 2 thần kinh thực vật Thuốc tác 9 động lên hệ 4 2 2 tiêu hóa Hormon và 10 các chất 4 3 1 tương tự Thuốc chữa 11 ho, long 4 3 1 đờm Vitamin và 12 chất bổ 4 3 1 dưỡng Tổng 45 30 15 6. Điều kiện thực hiện môn học: 6.1. Phòng học Lý thuyết/Thực hành: Đáp ứng phòng học chuẩn 6.2. Trang thiết bị dạy học: Projetor, máy vi tính, bảng, phấn 6.3. Học liệu, dụng cụ, mô hình, phương tiện: Giáo trình, mô hình học tập,… 6.4. Các điều kiện khác: Người học tìm hiểu thực tế, quy định về nội quy, quy định của phòng thực hành, chuẩn bị đầy đủ dụng cụ học tập, giày dép, áo blouse… 7. Nội dung và phương pháp đánh giá: 7.1. Nội dung: - Kiến thức: Đánh giá tất cả nội dung đã nêu trong mục tiêu kiến thức - Kỹ năng: Đánh giá tất cả nội dung đã nêu trong mục tiêu kỹ năng. - Năng lực tự chủ và trách nhiệm: Trong quá trình học tập, người học cần: + Nghiên cứu bài trước khi đến lớp. + Chuẩn bị đầy đủ tài liệu học tập. + Tham gia đầy đủ thời lượng môn học. + Nghiêm túc trong quá trình học tập. 7.2. Phương pháp: Người học được đánh giá tích lũy môn học như sau: 7.2.1. Cách đánh giá - Áp dụng quy chế đào tạo Cao đẳng hệ chính quy ban hành kèm theo Thông tư số 09/2017/TT-LĐTBXH, ngày 13/3/2017 của Bộ trưởng Bộ Lao động – Thương binh và Xã hội. - Hướng dẫn thực hiện quy chế đào tạo áp dụng tại Trường Cao đẳng Y tế Cà Mau như sau: 9
Điểm đánh giá Trọng số + Điểm kiểm tra thường xuyên (Hệ số 1) 40% + Điểm kiểm tra định kỳ (Hệ số 2) + Điểm thi kết thúc môn học 60% 7.2.2. Phương pháp đánh giá Phương pháp Phương pháp Hình thức Chuẩn đầu ra Số Thời điểm đánh giá tổ chức kiểm tra đánh giá cột kiểm tra Thường xuyên Viết/ Tự luận/ 4., 1 Sau 15 giờ. Thuyết trình Trắc nghiệm/ B1, B2, B3, Báo cáo C1, C2 Định kỳ Viết/ Tự luận/ A4, B4, C3 2 Sau 30 giờ Thuyết trình Trắc nghiệm/ Báo cáo Kết thúc môn Viết/ trắc Tự luận và A1, A2, A3, A4, A5, 01 Sau 45 giờ học nghiệm trắc nghiệm B1, B2, B3, B4, B5, C1, C2, C3, 7.2.3. Cách tính điểm - Điểm đánh giá thành phần và điểm thi kết thúc môn học được chấm theo thang điểm 10 (từ 0 đến 10), làm tròn đến một chữ số thập phân. - Điểm môn học là tổng điểm của tất cả điểm đánh giá thành phần của môn học nhân với trọng số tương ứng. Điểm môn học theo thang điểm 10 làm tròn đến một chữ số thập phân, sau đó được quy đổi sang điểm chữ và điểm số theo thang điểm 4 theo quy định của Bộ Lao động Thương binh và Xã hội về đào tạo theo tín chỉ. 8. Hướng dẫn thực hiện môn học 8.1. Phạm vi, đối tượng áp dụng: Đối tượng Dược sỹ Trung học 8.2. Phương pháp giảng dạy, học tập môn học 8.2.1. Đối với người dạy * Lý thuyết: Áp dụng phương pháp dạy học tích cực bao gồm: thuyết trình ngắn, nêu vấn đề, hướng dẫn đọc tài liệu, bài tập tình huống, câu hỏi thảo luận…. * Bài tập: Phân chia nhóm nhỏ thực hiện bài tập theo nội dung đề ra. * Thảo luận: Phân chia nhóm nhỏ thảo luận theo nội dung đề ra. * Hướng dẫn tự học theo nhóm: Nhóm trưởng phân công các thành viên trong nhóm tìm hiểu, nghiên cứu theo yêu cầu nội dung trong bài học, cả nhóm thảo luận, trình bày nội dung, ghi chép và viết báo cáo nhóm. 10
8.2.2. Đối với người học: Người học phải thực hiện các nhiệm vụ như sau: - Nghiên cứu kỹ bài học tại nhà trước khi đến lớp. Các tài liệu tham khảo sẽ được cung cấp nguồn trước khi người học vào học môn học này (trang web, thư viện, tài liệu...) - Tham dự tối thiểu 70% các buổi giảng lý thuyết. Nếu người học vắng >30% số tiết lý thuyết phải học lại môn học mới được tham dự kì thi lần sau. - Tự học và thảo luận nhóm: là một phương pháp học tập kết hợp giữa làm việc theo nhóm và làm việc cá nhân. Một nhóm gồm 8-10 người học sẽ được cung cấp chủ đề thảo luận trước khi học lý thuyết, thực hành. Mỗi người học sẽ chịu trách nhiệm về 1 hoặc một số nội dung trong chủ đề mà nhóm đã phân công để phát triển và hoàn thiện tốt nhất toàn bộ chủ đề thảo luận của nhóm. - Tham dự đủ các bài kiểm tra thường xuyên, định kỳ. - Tham dự thi kết thúc môn học. - Chủ động tổ chức thực hiện giờ tự học. 9. Tài liệu tham khảo: 1. Bộ môn Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hóa dược tập 1. 2. Bộ môn Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hóa dược tập 2. 3. Bộ môn Hóa dược, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Hóa dược tập 1. 4. Bộ môn Hóa dược, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Hóa dược tập 2. 5. Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương, Giáo trình Hóa dược. 6. Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Dược lý học. 7. Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Ggiáo trình Dược Lâm sàng. 8. Bộ môn Vi sinh – Ký sinh trùng, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Giáo trình Vi sinh học. 9. Bộ môn Vi sinh – Ký sinh trùng, Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh, Giáo trình ký sinh trùng. 10. Dược thư quốc gia, Bộ Y tế, 2006. 11. Dược điển Việt Nam IV, 2016. 12. British pharmacopoeia, 2009. 13. British pharmacopoeia, 2013. 14. The United states pharmacopoeia 35 CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HÓA DƯỢC  GIỚI THIỆU CHƯƠNG 1 11
Chương 1 là chương trình bày vị trí, vai trò của Hóa dược đối với các lĩnh vực có liên quan đến dược; những yếu tố hóa lý, cấu trúc hóa học quyết định đến tác dụng của thuốc; tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng.  MỤC TIÊU CHƯƠNG 1 Sau khi học xong chương này, người học có khả năng:  Về kiến thức: - Trình bày được vị trí, vai trò của Hóa dược đối với các lĩnh vực có liên quan đến dược; - Trình bày được những yếu tố hóa lý, cấu trúc hóa học quyết định đến tác dụng của thuốc - Trình bày được tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng  Về kỹ năng: - Dựa trên yếu tố hóa lý, cấu trúc hóa học của thuốc xác định phương pháp định tính, định lượng thuốc  Về năng lực tự chủ và trách nhiệm: - Ý thức được tầm quan trọng và ý nghĩa thực tiễn về vai trò, vị trí của của Hóa dược đối với nghiên cứu về dược - Tuân thủ quy định về thực hành kiểm định và kết luận chất lượng thuốc.  PHƯƠNG PHÁP GIẢNG DẠY VÀ HỌC TẬP CHƯƠNG 1 - Đối với người dạy: sử dụng phương pháp giảng giảng dạy tích cực (diễn giảng, vấn đáp, dạy học theo vấn đề); yêu cầu người học thực hiện câu hỏi thảo luận và bài tập chương 1 (cá nhân hoặc nhóm). - Đối với người học: chủ động đọc trước giáo trình (chương 1) trước buổi học; hoàn thành đầy đủ câu hỏi thảo luận và bài tập tình huống chương 1 theo cá nhân hoặc nhóm và nộp lại cho người dạy đúng thời gian quy định.  ĐIỀU KIỆN THỰC HIỆN CHƯƠNG 1 - Phòng học chuyên môn hóa/nhà xưởng: Không - Trang thiết bị máy móc: Máy chiếu và các thiết bị dạy học khác - Học liệu, dụng cụ, nguyên vật liệu: Chương trình môn học, giáo trình, tài liệu tham khảo, giáo án, phim ảnh, và các tài liệu liên quan. 12
- Các điều kiện khác: Không có  KIỂM TRA VÀ ĐÁNH GIÁ CHƯƠNG 1 - Nội dung:  Kiến thức: Kiểm tra và đánh giá tất cả nội dung đã nêu trong mục tiêu kiến thức  Kỹ năng: Đánh giá tất cả nội dung đã nêu trong mục tiêu kĩ năng.  Năng lực tự chủ và trách nhiệm: Trong quá trình học tập, người học cần: + Nghiên cứu bài trước khi đến lớp + Chuẩn bị đầy đủ tài liệu học tập. + Tham gia đầy đủ thời lượng môn học. + Nghiêm túc trong quá trình học tập. - Phương pháp:  Điểm kiểm tra thường xuyên: điểm kiểm tra (hình thức: hỏi miệng; viết)  Kiểm tra định kỳ lý thuyết: không có (hình thức: trắc nghiệm)  NỘI DUNG CHƯƠNG 1 13
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HÓA DƯỢC 1.1. Vai trò, vị trí của Hóa dược Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược (Medicinal chemistry): Hóa dược là ngành khoa học chuyên nghiên cứu về phát hiện, so sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học sử dụng trong phòng ngừa, điều trị bệnh. - Hóa dược là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. Đó là: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị bệnh). - Như vậy, Hóa dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ. - Đối tượng học môn hoá dược: + Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?) + Dược sĩ (hoá dược) + Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp) - Người học hoá dược phải học: + Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh + Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó) + Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu) + Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào + Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì không đòi hỏi sâu - Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công ty hoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng). 14
- Các môn cần học trước: + Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc) + Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược - Các môn cần học cho hoá dược: + Các hợp chất có hoạt tính sinh học; + Hoá dược và kỹ thuật bào chế; + Cơ chế; + Xác định cấu trúc; + Phân tích hoá lý; + Tá dược làm thuốc. - Mục tiêu học tập các học phần + Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ bản về thuốc; + Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới; + Số phận của thuốc trong cơ thể; + Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. 1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược: - Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm. - Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippocrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh. - Thế kỷ thứ X, XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét - Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820 phân lập được quinin. - Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim. - Wohler 1828 tổng hợp ra carbamid → mở đầu tổng hợp hữu cơ. - Một loạt các thuốc ra đời 1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược Việt Nam a. Từ thời thượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng): - Từ ngàn xưa - Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên) - Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc b. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại) - Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ - Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc - Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc. c. Thời Pháp thuộc - Thuốc Tây xâm nhập - Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930 15
d. Sau cách mạng tháng tám - Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại - Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,… e. Sau 1954: - Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại lý thuốc tây. - 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm. - 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN dược TW- 1, 2, 3 - 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập f. Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc - Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1 XN - Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh - Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ. g. Thời kỳ 1975-1990 - Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3, XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,… - 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại. - Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,… + Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…) + Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine, palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…) + Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…) h. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003 - Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa - Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng 4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài. - Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệu TW 1, 2… - Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến 5% trong đó có berberin, tetrahydropalmatine, một số đông dược,… - Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ 864 hoạt chất). i. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định - Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế → Bộ Công Nghiệp. - 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương. - 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược. 16
- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công nghiệp: + Xây dựng nhà máy SX kháng sinh β-lactam (phía Bắc, 80 triệu USD). + Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5 triệu USD). + Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD). + Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD). + Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD). 1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay: - Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sulfamid, sau đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế. - Hiện có khoảng 3000 hoạt chất → 10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó. - Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS. 1.5. Điều chế thuốc, Hướng sản xuất thuốc: - Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển. - Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoá học? → Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai, phương pháp hoá học chiếm ưu thế. 1.6. Những thách thức trong điều trị bệnh, chí phí ngày một tăng: - Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi. - Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật uống khi có thai) → trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt → kinh phí cho nghiên cứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạn khác. - Chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc mới 150-200 triệu USD. Thời gian 4-11 năm → chi phí nghiên cứu và phát triển tăng. - Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng. - Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau. 2. CÁC YẾU TỐ HÓA LÝ VÀ CẤU TRÚC HÓA HỌC ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG SINH HỌC 2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học: Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng → tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học → bộ khung có tác dụng hoặc nhóm chức có tác dụng → tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan, mùi vị, giảm độc tính). 17
Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việc tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm. 2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học: - Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các hợp chất với tác dụng sinh học của chúng. - Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân bố, thải trừ thuốc. - Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion, liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau. Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng morphine gấp 40 lần so với nalorphine. 2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu thuốc: - Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric) giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận (chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng. - Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng đối kháng với chất đầu. - Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược, đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới. - Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học là tạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có tính chất vật lý, hoá học giống như nhau → tác dụng sinh học tương đương. 3. TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐƯA MỘT THUỐC MỚI VÀO SỬ DỤNG Để đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học (hóa học, vật lý, sinh học, dược học, y học,…), thời gian thực hiện cũng dài (5-7 năm), kinh phí tốn kém (hàng chục đến hàng trăm triệu USD), hàng nghìn chất mới có được một chất (5-10 nghìn chất). Tiến trình nghiên cứu bao gồm: 3.1. Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất - Trên cơ sở liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học điều chế ra các chất - Xác định đặc tính vật lý, hóa học - Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng - Nguồn nguyên liệu để điều chế: + Từ thảo dược, thực vật (kinin từ canhkin + Từ động vật (tuyến thượng thận → adrenalin trợ tim) và cortison (chống viêm), từ tuyến yên ở não → hormon ACTH (chống viêm), từ dầu gan cá → Vitamin A + D) 18
+ Từ hóa chất: đi từ dầu khí → tổng hợp ra 85-90% hoạt chất làm thuốc 3.2. Nghiên cứu thử tác dụng sinh học (hoạt tính) - Thử trong ống nghiệm (in vitro) - Thử trên động vật thực nghiệm (in vivo) + Thử tác dụng + Thử độc tính (cấp, trường diễn) + Thử về số phận thuốc + Thử xác định liều dùng - Thử tiền lâm sàng Chú ý: Sự khác nhau giữa động vật và người. 3.3. Thử độc tính - Độc tính trong thuốc là gì? - Độc tính cấp - Độc tính trường diễn, mãn tính 3.4. Thử tác dụng dược lực - Thử tác dụng dược lý để xem chất có tác dụng gì? - So sánh tác dụng đó với một thuốc đã biết - Thử nghiệm để xác định liều có tác dụng? Nồng độ tác dụng? 3.5. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc - Nghiên cứu xem thuốc có tác dụng trong cơ thể như thế nào? - Tác dụng chi phối của thuốc tới các phản ứng enzim như thế nào? - Vị trí tác dụng của thuốc? Thuốc tác dụng ở đâu? + Thuốc đặc trị (liều nhỏ) + Thuốc không đặc trị (liều lớn) 3.6. Nghiên cứu hấp thu, phân bố chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể - Cách đưa thuốc vào cơ thể - Nghiên cứu số phận thuốc trong cơ thể (từ hấp thu, phân bố, chuyển hóa đến thải trừ) 3.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc Các khái niệm về liều: - Liều tối thiểu có tác dụng (dosis effective minimum - DE) - Liều có tác dụng điều trị (dosis curative - DC) - Liều tối đa cơ thể còn chịu đựng được (dosis toleration - DT) - Liều độc (dosis toxica - Dt) - Liều chết (dosis letalis - DL) - Liều gây chết 50% (dosis lethalis 50% - DL50) - Chỉ số điều trị = DC/DT, giới hạn tác dụng DC-DT 3.8. Nghiên cứu dạng bào chế - Dạng bào chế là gì? - Dạng bào chế có ảnh hưởng gì tới tác dụng? 19
- Có những dạng bào chế gì? 3.9. Nghiên cứu điều trị bệnh của thuốc trên lâm sàng - Nghiên cứu tiền lâm sàng làm gì? - Nghiên cứu lâm sàng là gì? - Tại sao phải nghiên cứu tiền lâm sàng? 3.10. Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép lưu hành thuốc Nội dung xin cấp giấy phép lưu hành gồm những gì? + Bản quyền sở hữu + Các phương pháp kiểm tra + Các kết quả thử nghiệm tác dụng sinh học dược lực, dược lý, độc tính, tác dụng phụ, liều dùng, cơ chế tác dụng, chuyển hóa,… + Dạng bào chế và phiếu đánh giá chất lượng + Kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng 3.11. Thử lâm sàng Thử thuốc trên người, theo dõi tác dụng chữa bệnh của thuốc CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Trình bày các bước của Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng 2. Hướng nghiên cứu biến đổi cấu trúc: tổng hợp cấu trúc tương tự với mục đích cải thiện dược động học A. Morphin → Fentanyl C. Guanyl → Acyclovir B. Morphin → Nalorphin D. Artemisinin → Natri Artesunat 3. Hướng nghiên cứu biến đổi cấu trúc: từ chất chủ vận tạo chất đối vận: A. Acid folic → Methotrexat C. Histamin → Cimetidin B. Adenosyl → Cladribin D. Purin → 6 – Mercaptopurin 4. Hóa dược được biết với tên A. Medicinal chemistry C. Pharmacopoiea B. Clinical Pharmacy D. Pharmacology 5. Thử lâm sàng là việc A. Thử thuốc trên người, theo dõi tác dụng chữa bệnh của thuốc B. Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép lưu hành thuốc C. Nghiên cứu dạng bào chế D. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc 20