Giáo trình Miễn dịch học cơ sở: Phần 2

Chia sẻ: Lê Thị Na | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:188

Thêm vào BST

Báo xấu

158
lượt xem 54
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung giáo trình trình bày những kiến thức cơ bản về miễn dịch học; kháng nguyên, các kháng thể và thụ thể, bổ thể; các cơ quan, tế bào của hệ miễn dịch; sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch và bệnh tự miễn; sự tiến hoá miễn dịch của các loài động vật; phòng, chữa bệnh bằng liệu pháp miễn dịch; miễn dịch trong cấy ghép. Sách gồm 2 phần, sau đây là phần 2. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Miễn dịch học cơ sở: Phần 2

153 Chương XI. Miễn dịch bệnh lý: thiếu hụt miễn dịch và hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) 11.1. Khái niệm Sự thiếu hụt miễn dịch thường biểu hiện trạng thái bất thưòng của một, hay nhiều yếu tố của hệ miễn dịch dẫn đến các bệnh lý khác nhau như nhiễm trùng và dôi khi dẫn đến ung thư. Có hai dạng thiếu hụl miễn dịch là thiếu hụt nguyên tliủy hay bám sinh và thiếu hụt thứ cấp. Thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh do nguyên nhân di truyền, thiếu hụt miễn dịch thứ cấp do yếu tố bên ngoài như thuốíc, chiếu xạ, dinh dưỡng kém và do nhiễm trùng. Về bệnh lý, người ta phân biệt các kiểu thiếu hụt miễn dịch như: thiếu hụt Ig hoặc protein của bổ thể, thiếu hụt các tế bào dạng thực bào hay dạng lympho T hoặc lympho B. 11.2. Thiếu hụt miễn dịch nguyên thủy của các tế bào B Các bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch chức năng của tế bào B thường bị nhiễm trùng đường hô hấp tái diễn đối với các vi khuân viêm phổi củng như các bệnh nhiễm ti’ùng đường ruột. Các kiểu bệnh lý do thiêu hụt tế bào B là: 11.2.1. Bệnh không có y - globulin trong máu Biểu hiện tế bào và hóa miễn dịch của bệnh là: ít hoặc không có các tê bào B trong máu, hạch bạch huyết rất nhỏ và không có hạch amidan, không c6 IgA. IgM, IgD và IgE và rất ít IgG trong huyết thanh. Người ta gọi bệnh này là agamma globulin trong niáu do dột biến gen XLA, gen này mã hóa cho một protein là ti-
154 rozinkinaz đặc hiệu của dòng tê bào B. Một dạng biến đổi của bệnh này kèm theo sự thiếu hụt hocmon sinh trưởng. 11.2.2. Thiếu hụt IgA, các phân lớp IgG và tăng IgM Sự thiếu hụt IgA thường gây nhiễm trùng hô hấp và đường ruột và dễ biến chứng thành các bệnh tự miễn. Gần 50% bệnh nhân bị thiếu hụt IgA dễ xảy ra hiện tượng sôc khi bị nhiễm trùng máu. Sự thiếu hụt các phân lóp IgG điển hình nhất là IgGs, IgG^ và IgG4. Sự thiếu hụt này liên quan với nhiễm trùng gây bệnh mủ. Sự thiếu hụt IgG và IgA kèm theo sự tăng IgM cũng gây nhiễm trùng vi khuẩn tạo mủ, tăng sản hạch bạch huyết và giảm mạnh bạch cầu trung tính. Nguyên nhân của bệnh là đột biến gen mã hóa cho glycopro- tein gp39, một câu tử gắn của CD40 (Xq27). Cũng có trưòng hợp biểu hiện bệnh giảm y - globulin trong máu (hypogamma-globulinemia) thông thường là giảm hàm lượng IgA huyết thanh. Một sô trường hỢp của bệnh trên là do nhiễm virus Epstein-Barr. 11.3. Thiếu hụt miễn dịch nguyên thủy của các tế bào T Sự thiếu hụt miễn dịch các tế bào T thường biểu hiện ở các dạng bệnh khác nhau: 11.3.1. Sự phát triển bất thường của tế bào nguổn lympho ở giai đoạn sớm của sự biệt hóa Bệnh thiếu hụt nguyên thuỷ dòng lympho T mang tính di truyền bẩm sinh, biểu hiện ở hội chứng Di - George và được chứng minh bằng thí nghiệm cắt bỏ tuyến ức, gây sự phát triển bất bình thường của dòng lympho T. Bệnh này còn liên quan đến sự thiếu hụt di truyền adeno'zin deaminaz. Sự thiếu hụt enzim trêi> kéo theo việc tích lũy các chất trao đổi gây độc cho tế bào nguồn lympho như dATP và dGTP. Các chất độc này kìm hãm enzim ribonucleotit reductaz là enzim cần thiết cho sự tổng hỢp ADN và sự nhân lên của tế bào.
155 11.3.2. Biểu hiện thiếu hụt các phân tử phân lớp II của MHC Bệnh thể hiện do thiôu hụt một phần các tê bào l.vmpho T C D - I* g ỉ i 3 ’ r a s ự b ấ t h o ạ t c á c g e n c ủ a p h ậ n t ử ló p I I . M ộ t sô" d ạ n g hội chứng thiếu hụl lympho T có kèm theo sự bâ”t thưòng biểu hiện các phân tử lớp I của phức hộ MHC. 11.3.3. Hiện tưỢng mất điểu hòa giãn mao mạch do di truyền theo thiếu h ụ t IgGv, n ộ n h n à y d o t h iê u h ụ t c á c tế b à o T k è m IgG, và IgA làm mấl khả náng diều hòa giãn mao mạch của tiểu não và mắt. Vê tê bào liọc và sinh học phân tử, người ta thấy Lhưòng xu3'ên đứt gẫy các nhiễm sắc thê 7 và 14 ở vùng của các gen TCR và Ig. Từ đó liên quan đến sai sót trong việc sửa chữa ẴDN. ỉ 1.3.4. Thiếu hụt các protein kết dính bạch cầu Hội chứng này thường gọi là thiếu hụt kết dính bạch cầu (Leu- cooyte Adhesion Deficiency: LAD) liên quan đến thiếu hụt biểu hiện các pi'0 tein màng dưới họ P2 của các integrin. Integrin là một họ các glycoprotein màng có cấu trúc heterodime có chức nàng chủ yếu là kết dính giữa các tế bào, bên tronịí tê bào và ngoại bào. Nguyên nhân của bệnh là do các đột biến của gen mã hóa cho chuỗi p (CD18), làm mất đi sự có mặt các dạng het- crodime C D lla/C D l8 . C D llb/C D l8 và C D llc/C D l8 . 11.4. Thiếu hụt miễn dịch các thực bào và bổ thể Dạng thiếu hụt miễn dịch thực bào thường thể hiện ở các bệnh sau đây: - G iả m b ạch cầu tr u n g tin h do h ẩ m s in h th ư ờ n g kéo theo d ễ n h iễm trù n g Staphylococus aureus và các m ầ m bệnh g ra m âm . - S ự th iế u h ụ t b ạ ch cầu h ạ t (g ra n u o lo p e n ia ) c ủ n g g ả y ra m ộ t s ố bệnh thiểu năng của hạch cầu đa nhân như giảm khả năng hóa hư ớng đ ộ n g và d i đ ộ n g của các bạch cầu thự c bào.
15(i - Sự thUu hụt các yếu tố bổ thể đặc biệt là Cl-INH kéo theo bệnh phù mạch bởi vi CI-INH th a m gia vào sự điều hòa tông thè các phân tử trong rơ chố đông máu và viêm. 11.5. Sự thiếu hụt miển dịch thứ cấp và AIDS Sự thiêu hụt miễn dịch thứ cáp tliưòiig được biểu hiện ở cắc bênh sau: 11.5.1. C ác b ệ n h v ể m áu v à u n g th ư Đó là các bệnh về máu mãn tính dòng B trong dó có bệnh macroglobulin Waldonstrom, bệnh u tủy. bệnh u lympho Hodg' kin là do thiêu hụt quá mẫn muộn. Các bệnh nhân thường bị nhiễm vi khuẩn, virus ho.ặc nấm vi sinh vật. Tuy dặc diêm miền dịch thể dịch bình thường nhưng sự thiếu hụt miễn dịch tế bào là một trong nliững yếu tố dự báo trưởc đồng thòi việc sản xuất ILIO tự phát tăng lên. ỉ 1.5.2. T h iế u h ụ t m iễn d ịc h d o rố i lo ạ n tr a o đ ổ i c h ấ t Tình trạng dinh dưỡng kém protein thường gây ra sự thiếu hụt miễn dịch thứ cấp ở các nước nghèo. Hiện tượng này gây ra sự biến đổi bất thường của các tế bào T và làm tàng tỷ lệ Ỵ globuỉin trong máu. Thiếu hụt miỗn dịch tế bào có thể gây ra bệnh suy thận. Hội chứng hư thận và các bệnh đường ruột cũng do sự thiếu hụt miễn dịch kèm theo hiện tượiiR RÌảm y globulin trong máu. 11.5.3. B ệ n h A ID S và co n đ ư ở n g lâ y tr u y ề n Thiếu hụt miễn dịch do HIV (Human Immunodeíiciency Virus) là loại bệnh do virus gây ra sự suy giảm miễn dịch cho người (ỉã dược phát hiện ở Mỹ trong năm 1981, đến nay dã lan ra kháị) tliố giới. Theo dự đoán của tổ chức y tế thế giới (WHO). dốn năm 2000 sẽ có khoảng 26 triệu người bị nhiễm HIV trốn toàn th ế íĩiới và mỗi năm có khoảng 1.8 triệu ngưòi trong số đó sẽ chết vì căn
157 bộ n h su y g iám miỗii (lỊcli m ắc p h ả i (AIDS: A cq uiro d I m m u n o D eíĩiciency Synclrome) (lo HIV ^ây ra. H iện tưỢng ở các nước c h â u Á và c h â u Phi li-OMK n h ữ n g n ă m d ầ u củ a t h ế kỷ XXI c ăn b ệ n h n h iễ m HIV có clúếu hướng gia tă n g . Vì v ậy c ầ n phíii cỏ nliững biện Ị)háj) khoa liọc hữu hiệu và tiên hành nghiên cứu loại th u ô c và vacxin có h iệu (Ịuà (lê n g ă n n g ừ a sự tiế n t r iể n bệĩih t r o n g cộng d ồ n g d â n t'ư. H IV có h a i loại k h á c Iihau là HIV-1 (gáy r a 98"ó b ệ n h lan tr u y ề n ) và HIV-2 chiếm ưu th ê ỏ v ù n g tâ y c h â u P hi. ÍL lan U'uyồii trô n th ê ííioi. HIV là các ro tro v iru s có bộ m á y di I n iy ế n th u ộ c họ L en U virus. S ự lâ y I ru y ồ n v ir u s có th ê Xiiy ra tlioo b ôn con đ ư ờ n g s a u lìây: - Ccitì đườtìíỊ tiêm tn iy c n do d ù n g c h u n g k im tiêm ch ích nia túy. - L á y ìĩhiềni baiìíỉ con đ ư ờ n g tru y ền m á u của ngư ời h ện h cho lìíỊười khóc. - Con đ ư ờ n g tiếp xiic tìn h dục. - Lây truyểìì bệnh từ người mẹ moc bệnh sang thai nhi qua nhau th a i. 11.5.3.1. Tiến triên của các dấu hiệu sinh học và bệnh lý S ự tiê n Iriê n củ a b ệ n h dưỢc' t hoo dõi b ầ n g các d ấ u h iệ u c ủ a vi- ru s , đ ịn h lượng k h á n ” th ê k h á n g H IV và đo các th ô n g sỗ liôn q u a n (lốn sự thiốii h ụ t m iễ n dịch. ĩ 1.5.3.1.1. P h á t hiện viru s: Đô p h á t h iệ n v iru s. ngưòi ta do protoin ị)24 lưu hànli irong máu. (là Ị)i-otein chủ y ê u của vỏ CÌIỊ)- s it v iru s) |) h â n lập v iru s từ m áu hoặc từ các ly m p h o t u ầ n h o à n b ằ n g o á rh nuôi cây lô l)í'io v:'i (lo p 2 ‘l hoặc (lo h o ạt đ ộ n g tr a n s c rip - ta z ngưỢc tr o n ơ dịch nối c ủ a môi trư ờ n g nuô i cấy. Người ta c ũ n g sử d ụ n g p h ư ơ n g p h á p p h á t Inộn gonom tiề n v ir u s ho ặc A R N vi- rus bằng cách kliuêVli (lại C‘nzim trực tiôp hoặc gián tiê’p (phướng p h á p P n iv à R T -í'('R ). ĩ 1.5.3.1.2. N q h ìê u cứu k h á n g thê ch ô n g HTV: Việc n g h iê n cứu n à y dưỢc th ự c hÌỊM) bầii^ kỹ t h u ậ l E LISA đôi vói các p ro te in k h á c n lia u c ủ a virvis. IMiiícing |)háỊ) Iiày dưỢc sử d ụ n g t h ô n g t h ư ò n g dô l)hál h iệ n cá
158 D ấu hiệu miễn dịch: d ấ u h iộ u q u a n tr ọ n g là v iệ c g iả m d ầ n d ấ n sô lượng lympho T CD4‘ trong máu và một số dấu hiệu khác n h a u n h ư t ă n g h à m lư ợ n g P2 m ic r o g lo b u lin h u y ế t t h a n h . Lànị: noopterin huyết thanh và nước tiểu, tăng nồng độ IgG và IgA trong huyêt thanh. ĩ 1.5.3. ĩ.3. Quá trình tiến triển của bệnh: Người ta chia làm l)a thời kv tiên triển bệnh. - Thời kỳ s ơ nhiễm: d iễ n ra trong m ộ t s ố t u ầ n n h i ễ m H IV biôu h iệ n s ố lư ợ n g k h á n g n g u y ê n p 2 4 t ă n g lê n v à k h á n g t h ể khánf» p24 theo dó cũng tăng lén, sự đáp ứng của T gây độc (Tc) cũng tăng lên. Trong những tuần đầu nhiễm HIV, sô’ lượng lym|)ho T CD-I' giám xuông nhưng sau đó lại tăng lên. - Thời, kỳ thứ hai: k é o d à i từ 1 d ôn 12 n ă m đưỢc g ọ i là p h a klìỏnị! có triệu chứng xiuít hiện, hay pha tiềm ẩn. Trong thòi kỳ này sô" lượiig kliáng thỏ ôn định ỏ mức cao, kháng nguyên p2'1 thưòng khó phát hiện nhưng virus HIV có thể đưỢc phát hiện bằiiíí PClỉ hoặc R'P-PCR troĩig các lympho của máu và tronị: các mô bạch huyết. - Thời kỳ thứ ha tiếp Ihoo xuất hiện khi số lượng lympho T ('04' g iá m n h a n h xuôVig dưới m ứ c 2 0 0 t ế b à o /m l m á u . L ú c đ ó hội chứng lâm sànịĩ của bộnh suy giám miễn dịch xuất hiện. Trong g ia i đ o ạ n n à y . n g ư ò i ta có t h ế p h á t h i ệ n k h á n g n g u y ê n p 2 4 . ti lộ phần trăm các tê bào l)Ị nhiễm virus và đôi khi có thế thâV giủm tì lộ kháng tliê kháiií,' các protein GAG (i)24, pl7). đồn
159 11.5.3.1.5. Cấu trúc của vỉrus HIV L ipit kép (m àng virus) \ y tra n s c rip - ■11y S lii- p ro tein v ật chủ i bọc pr p24 cap x ỉt Hình 11.1. Sơ đồ cấu trúc HIV (theo J.p. Revillard, 1994) vỏ virus đ ư ợ c hình thành từ lốp lipit kép giông màng sinh chất của tế bào, chứa các glycoprotein (gp) 120 kDa, bộc lộ ngoài màng và một gp nhỏ 41 xuyên qua màng, cả hai phân tử glycoprotein đểu bắt nguồn từ phán tử tiền thân gp 160. Gp 120 liên kết dễ dàng với phân tử CD4 của lympho T CD4*. vỏ capsit còn gọi là Ịớp bọc gồm bốn loại protein p24, pl7, p9 và p7, đều bắt nguồn từ prơtein tiền thân p53 kDa được mã hóa bằng gen gag của virus. Các cá thể bị nhiễm HIV sẽ sản xuất ra một kháng thể chống lại protein gag và p24.‘Bọc capsit chứa hai phân tử ARN genom của virus và 3 loại enzim transcripta/ ngược, proteaz và integraz (loại endonucleaz lắp ráp). Tổ chức genom của virus gồm 3 gen cấu trúc, chủ yếu chung cho các retrovirus, cũng như các gen điều hòa khác ạhau riêng c h o HIV. Các gen cấu trúc là gen gag, tạo ra nhiều sản phẩm pl7, p24, p7 và p9 liên kết với ARN. Gen pol mã hóa cho các en- zim khác nhau như p i o (proteaz), p66 và p51 (transcriptaz ngược) và p34 (endonucleaz integraz) gen env mã hóa cho chất tiền thân gp 160 (gồm gpl20 và gp41)
160 ỏ các đầu tận cùng 5' và 3' của genom virus có các trình tự lặp lại đảo ngược LTR (long terminal repeats) chứa toàn bộ các tín hiệu cần thiết cho sự phiền mã (transcription) của provirus và cho sự gắn kết vào các gen của tế bào. Điều đáng chú ý là một sô trình tự điều hòa của các LTR cũng giông với các trình tự điều hòa của tế bào. Các gen điều hòa là gen tat (trans activator) mã hóa cho protein 14 kDa cần cho sự tái bản virus. Protein này tác động ở mức độ của trình tự khởi động TAR nằm trong vùng LTR, có chức năng loại bỏ sự kìm hãm sao mã. Gen rev mã hóa cho pl 20 kDa làm ổn định và vận chuyển các bản sao kích thước lớn mARN còn các m ARN này lại mã hóa cho các p l câ”u trúc của HIV. Gen nef (negative regulator factor) mã hóa cho p l 27 kDa (sẽ đưỢc photphoril hóa và kết hỢp với axit myristic đê điều biên sự biểu hiện phân tử CD4 của màng tế bào). Gen v if (virion infoc- tivity factor) mã hóa cho p l 23 kDa tham gia vào sự chín và sự biến thái của virus. Gen vpu đặc hiệu cho H IV l mã hóa cho pl 16 kDa đóng vai trò giải phóng các virion từ tế bào bị nhiễm. Gen vpx đặc hiệu của HIV2 và SIV (virus gây bệnh AIDS ở khỉ) mã hóa cho p l 14 kDa tác động ở mức độ đặc hiệu đôi vói vật chủ nhiễm bệnh. Cuôì cùng gen vpr mã hóa cho p l 15 kDa có vai trò làm tăng tốc độ tái bản và hiệu quả tác nhân bệnh lý của virus đôi với tê bào T. 11.5.3.1.6. Quá trình nhiễm virus và chu trình tái bản Thụ thể chủ yếu của tế bào vật chủ đối vối các H IV l và HIV2 là phân tử CD4. Sự tương tác virus đôì với CD4 thể hiện ái lực cao giữa khu vực (domain) N tận cùng D l của CD4 và một vùng đượo hình thành từ 4 phần không đối của phân tử g p l20 . Phân tử gp l20 có hai vùng rất giống cấu tạo của HLA-DR và một vùng khác có cấu trúc giống khu vực VH của các Ig. Sự tương tác phân tử gp l20 - CD4 kéo theo sự cài đặt vùng kỵ nước của gp41 vào lớp màng kỵ nước và tạo ra sự dung hỢp virus-tê bào vật chủ- Mỗi một tế bào lympho T CD4* của ngưòi có một số lượng CD4 đủ đô’ nhiễm virus (khoảng 1000 phân tử/ tế bào (phát hiện bằng Cytoíluorometry- phép đo huỳnh quang tế bào). Virus HIV có thế nhiễm dễ dàng vào tế bào vật chủ nhò các con đường sau: - Kháng thể chống gpl20 tạo diều kiện thích hỢp cho virus xâm nhập tô’ bào. - Các thụ thể của C3 (của tế bào thực bào. lympho B và tế bào nang V.Óthùy) có thể liên kết với virus đã được opsonin hóa bằng bổ thế.
161 - Gangliozylxeramit của bê mặt màn? - '.lào (dòng biểu mô ruột. âm đạo) và tế bào thần kinh có th( Ịièn kết vối phân tử gp l2 0 . 11.5.3.1.7. Đ á p ứ ng m iễn dịch rh ố n g H ĩV trong q u á trin h n h iễm Kháng thể: sau khi nhiễ’.i virus từ 3 đên 12 tuần thấy xuất hiện kháng thể trung hò , tương đôì yếu kháng lại vòng V3 của phân tử g p l20 là không chắc chắn {in vivo) và kháng thể không thê phân hủy đước virion khi có mặt bố thể. Sự đáp ứng của các lympho T CD4* đốỉ vói các peptit của HIV dễ dàng nhận thcấy và chính sự hoạt hóa lympho T CD4 in vitro đã gầy ra sự tái bản các virus. Người ta cũng thông báo sự có mặt của các lympho T CD4 gây độc đặc hiệu với các peptit NEF và nhiều công trình đã chứng minh rõ lympho T CD4 gây độc (tặc hiệu vói g p l2 0 . Đáng chú ý là đáp ứng của lym|)ho T CD8 * gây độc xuất hiện lúc sđ nhiễm và tồn lưu lâu dái trong thòi kỳ không xuâ't hiện triệu chứng bệnh và chi biến đi vào lúc cuôì của quá trình bệnh. Các lympho T CD8 * rất có thể dóng vai trò kiểm soát sự tái bản của virus trong thòi kỳ không biểu hiện triệu chứng bệnh và có thê tham gia vào các hiện tượng miễn dịch bệnh lý. Sự giảm hoạt tính CD8 ở giai đoạn cuối cùng của bệnh AIDS trùng với sự việc các tế bào CD8 * CD57*^ bị kìm hâm do độc tô" tê bào gây ra. 11.5.3.1.8. S ự th iế u h ụ t m iễ n d ịc h do H I V và các h iểu h iện th iế u h ụ t m iễ n d ịc h Tính bất thường về số lưỢng lym pho T CD4*. Người ta thấy được hiện tượng íĩiảm số lượng lớn và giám nhất thời các tế bào lympho T 01)4*^ của máu. Trong thòi kỳ lâm sàng chưa biổu hiện triệu chứiig hộnlì. «ô lượng quần thể lố bào này giám dần dần. Tiếp theo, các phản ứng quá mẫn muộn giảm xuỗng bất bình thưòng in vivo. Sự tống hỢp IL2 và IFNy cũng giam. Sự tái bản virus kéo theo hiệu quá bệnh lý tê bào trực tiếp. Tỷ lộ các tế bào bị nhiễm virus trong Lhời kỳ chưa có triệu chứng bệnh khoảng từ 1/100 đốn 1/ 10.000 (trong máu) và trong các hạch bạch huyôt có tỉ lộ này cao hớn. Một đặc điểm quan trọng là các lympho T CD4* bị nhiễm virus ró thể dung hỢp với các lympho T CD4* bình thường hình thành các tê bào lớn nhiều nhân, làm tăng hiệu quả bệnh lý. Hiện tượng này gọi là Syncytium.
162 Một cơ chế bệnh lý khác là các lympho T CD4* bị nhiễm có thể trình diện các peptit virus kết' hđp vổi các phân tử HLA lốp I sẽ là tế bào đích cho lympho T gây độc. Mặt khác các lympho T CD4* không bị nhiễm có thể nuốt các phân tử g p l20 hòa tan (của virus) và trình diện các peptit đã chế biến kết hỢp với phân tử lóp II, gây ra kết tụ các phân tử CD4 cùng vối kháng thể kháng gpl20. Hậu quả của hiện tượng trên là tạo ra tín hiệu mất ứng (anergy) và tạo ra cái chết apoptosis cho chính các tế bào T. *Sự bất thưòng của các đại thực bào, các tế bào B và những tế bào khác: Sự nhiễm virus đốì vói các tế bào trình diện kháng nguyên có thế làm yếu đi chức năng của những tế bào này, đồng thòi tạo điều kiện cho sự phân hủy chúng bởi tác dụng của các tế bào Tc. Các tế bào B thể hiện khả năng sản xuất tăng gama globulin (IgG, IgA) và làm thay đổi tỉ lệ các dưới lâp IgG khi bị nhiễm vi- rus. Sự đáp ứng kháng thể chống lại p24 chiếm ưu thế lâu dài trong quá trình tiến triển bệnh. Người ta cũng thấy rõ sự thiếu hụt chức năng diệt vi khuẩn của các tế bào trung tính, chức năng của NK cũng suy yếu. Tất cả những sự thiếu hụt miễn dịch ỏ trên do HIV gây ra sẽ tạo điều kiện dễ dàng cho các vi sinh vật có cơ hội xâm nhập vào cđ thể người bệnh.
163 Tóm tắt chương XI 1. Những sự ihiếu hụl miễn dịch bám sinh là các bệnh hiếm thấy Ị)hần lốn do các đột biến gen mã hóa cho các phân tử có chức năng chủ yôu của hộ miễn dịch. 2. Sự th iế u h ụ t cá c Ig kéo theo b ệ n h n h iễ m trù n g . 3. Xhiều bệnh thiếu hụt miễn dịch sẽ dược chữa bằng liệu pháp tíhép tê bào nguồn tạo máu. hoặc liệu pháp di truyền đã cho kêt quả tôt trong một sô trưòng hđp. 4. Người la phân biệt sự thiếu h ụt m iễn dịch thứ cấp với sự thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh. Sự thiếu hụt miễn dịch thứ cấp do n h iề u n g u y ê n n h â n n h ư u n g t h ư b ạ c h c ầ u d ò n g B, c á c b ệ n h u lympho Hodgkin. do trao đôi chát rôì loạn, do nhiễm trùng các vi sinh vật. đặc biệt là virus gây suy giảm miễn dịch HIV. 5. Hội chứng suy giảm miễn dịch mác phải (AIDS) ở người là do nhiễm virus HIVl và HIV2, nhưng chủ yếu là HIVl (98% lan truyền bệnh) Sự tiên triển của bệnh có thề chia làm ba thời kỳ: thòi kỳ sơ n h iễm , thòi kỳ tiềm ẩn (kéo dài từ 1 đến 12 năm ) và thời kỳ hội chứ n g suy giảm m iễn dịch vói thời gian ngắn tính theo năm tháng. 6. Sự dáp ứng m iễn dịch chống viru s HIV trong quá trìn h nhiễm dược Lhô h iện bằng k h án g ihd chống lại các glycop rotein của lớp vỏ virus như gpl20, các lympho T gây độc, T C D 4\ đặc biệt là T C D S \ 7. H ậu quả của việc nhiễm viru s HIV là gây ra sự th iếu h ụ t m iễn dịch, đặc biột là sự giam bất bình thưồng về số lượng của lym- pho T CD4'’ trong m áu. giảm chức n àn g m iễn dịch của nh iều loại tế bào của hệ miễn dịch và gây ra đáp ứng miễn dịch thể dịch bất bình thường cúa cáo tế bào B. Từ đó dẫn dến các nhiễm trù n g cơ hội, xuâ"t h iện nhiều bệnh khác n h au .
165 Chương XII. Diỉirvg nạp mỉến dfcli vàl3tèfih tự miễn 12.1. Dung nạp miễn dịch 12.1.1. Khái niệm Dung nạp miễn d ịc h (immunological tolerance) cho phép cơ th ể trán h p h án ứng vối các Lhành phần của bản th ân trong thòi kỳ cơ thê mới sinh ra. Nói một cách khác nhò cđ chê dung nạp m iễn dịch các t ế bào lym pho có th ể phân b iệt được “cái bản thân" và ‘■(•ái k h ôn g pỉiỉii (;ủa bản th ân ”. N h ữ n g th í n gh iệm đầu tiên của M edaw ar và cộng sự (1953) đã cho biết khi tiêm cho chuột non A các tê bào của chuột trưởng thành CBA sẽ ngăn cản sự thải bỏ một mảnh ghép da của chuột này trên chuột A đã Irưởng thành. Các k h á n g n g u y ên lioà tan cùng ('ó th ể tạo ra sự d u ng nạp. Ví dụ a lb u m in huyôt Ih a n h bò (BSA ) đưỢc tiêm cho thỏ mối sin h số ngăn cản việc sán xuất ra kháng thể chống lại BSA ở thỏ trưỏnp thành. Sự dung nạp miỗn dịch cũng có thê dược tạo ra ở các động vật trưởng thành nhưng đòi hỏi phải tiêm một lượng kháng ngu yên rát lớn. VVoigle và cộng sự đã chứ ng m inh rằn g tác dộng của kháng nguyên ở nồng độ thấp sò luyện tập các lympho T. trong khi đó, nồng độ cao của kháng nguyên giúp cho việc luyện tẠp đôi vỏi các t ế bào B và T. N hư vậy tín h phản ứng củn một động v ậ t đốì với m ột kh áng nguyôn phản ánh môi quan hệ hỢp t;»c giưã các tê bào B và T trong việc sả n xu ất ra m ột k h á n g thể. M ột p h ân tử k h á n g nguyên được du n g nạp nếu bản th â n nó không bị cải b iến b ằn g cắc đại thực bào trước kh i nó đưỢc t! Ình diện cho các l ế bào lympho.
166 12.1.2. Các cơ chế tạo ra dung nạp miền dịch Ngưòi ta nôu ra các loại cơ chê" giải thích sa u đây: 12.1.2.1. Sự yên lặng miễn dịch Người ta thấy rõ hệ miễn dịch dung nạp với các thành phần của bản thân cơ thổ và hiện tượng này gọi là sự “yên lặng” miễn dịch, Các thành phần của bản thân chỉ có thể trở thành châ*t gây miễn dịch (immunogene) nếu chúng kôt hdp với các phân tử lớp II của MHC. Tuy vậy. các phân tử trong tuần hoàn máu có thê bị bắt giữ bởi các lym pho B, bị cải biến và k ết hỢp với các phân tử lớp II của MHC nhưng ở nồng độ tháp sẽ không tạo ra ái lực đủ để gửi tín hiệu cho các tế bào T. Những tế bào B đó thưòng xuyên “yên lặng”. Sự yên lặng miễn dịch cũng có thể do không có các gen mã hoá cho các thụ thể của tế bào lympho chống lại một số quyết định k h án g n gu yên của thàn h phần bản thân. 12.1.2.2. Cơ c h ế loại bỏ dòng Người ta đã có nhiều bằng chứng cho thấy có một cơ chế loại bỏ tâ”t cả những tê bào đặc hiệu vối “bản thân” mà không làm thay đổi phần còn lại của kho dự trữ các tế bào lympho. Vì vậy, chính các kháng nguyên của bản thân (autoantigen) đã tham gia lựa chọn loại bỏ các dòng. Thiên hưống đặc biệt của cđ thể sơ sinh là khả năng dung nạp nên trong quá trình phát triển hệ miễn dịch, các tế bào lympho đã có một giai đoạn tiếp xúc với autoantigen và gây ra cái chết cho các dòng lympho tự phản ứng. Đó là cơ chế loại bỏ dòng. M ột s ố bệnh tự m iễn của người kèm theo sự tă n g cao nồng độ của các tự kháng thể (autoantibody) đặc hiệu gây ra bệnh lý. Tuy n h iên cũ n g có m ột sô' bệnh tự m iễn liên k ết vối các tự k h án g th ể nhưng vai trò gây bệnh của các tự kháng thể không rõ ràng. Một sô' bệnh viêm m ãn tín h kh ông k ết hỢp với các tự k h á n g th ể đặc hiệu lại do hiệu quả bệnh lý cuả các lympho T- tự phản ứng. Các quan sát lâm sàng bệnh tự miễn cho phép phân biệt sự khác nhau của bệnh như các bệnh đặc hiệu với cơ quan hoặc vói mô t ế bào (ví dụ b ệnh viêm tuyến giáp, chứng nhưỢc cơ, b ện h Pemphigus và các bệnh tự miễn hệ thống như lupus ban đỏ rai
167 rác. Sau đây là danh sách các bệnh tự m iễn đã được nghiên cứu (bảng 12.1) B ả n g 12.1. C ác bệnh tự m iễ n c h ủ y ế u (theo J.F. Bach 1993). 1. B ệ n h t ự m iễ n k h ô n g đ ặ c hiệu cơ q u a n Lupus ban đỏ rải rác. Viêm nhiều khốp dạng thấp khớp. Hội chứng Sjogren. Thiếu máu do bị tan hồng cầu, bệnh giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu tự miễn. Bệnh xơ cứng lớp da bì (Sclerodermia). Viêm da cơ. 2. Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan Cơ quan Bệnh tự miễn biết rõ Bệnh tự miễn còn nghi vấn Tuyến nội tiết Viêm tuyến giáp Thiểu năng bộ máy sinh dục Bệnh Basedovv Tiểu đường tuổi trẻ phụ thuộc insulin. Dạ dày Thiếu máu Biermer ruột Thận Hội chứng Goodpasture Cơ Chứng nhược cd Bệnh thấp khớp cơ. Da Bệnh Pemphigus Bệnh vẩy nến. Bệnh trụi tóc. Gan Viêm gan ác tính Viêm gan mãn tính. 12.2.2. Các tự kháng nguyên tham gia Việc hiểu biết các tự kháng nguyên (autoantigene) của bệnh tự miễn có ý nghĩa rất quan trọng, cho phép hoàn thiện các xét nghiệm phát hiện chẩn đoán đặc hiệu và dự báo hướng điều trị. Ngày nay, người ta cố gắng nhận biết các phân tử kháng nguyên nhờ các ngân hàng bộc lộ ADN bổ sung (c-DNA) trước hết là các opitop B và các peptit kết hợp với các phân tử MHC đặc trưng
168 cho bệnh. Ngay cả khi có được các tự kháng thể tưđng đối đặo hiệu cho một loại bệnh thì việc nghiên cứu nguyên nhân của b ệnh cũ n g gặp n h iều khó khản bỏi vì các tự k h á n g th ê dườtiỊí như cô định trên cùng một cấu trúc cũng có thê nhận biết các kháng nguyên khác nhau. Chẳng hạn tự kháng thể chôriỊĩ Laminin, chông colagen IV hoặc tự kháng thề chôVig kháng nguyên bệnh Goodpasture đều cố định giống nhau trên các lớp tò bào đáy tiểu cầu thận. Người ta cũng nhận thấy 4 autoantigen khác nhau có mặt tại các khốp nối tê bào biểu mô, ở 4 loại bệnh Pemphigus khác nhau 12.2.3. Các nguyên nhân của bệnh tự miễn 12.2.3.1. Nguyên nhân di truyền Bệnh tự miễn do nhiều yếu tố gây nên: như các dấu hiệu di truyền, các yếu tô" môi trưòng. Hiện tưỢng di truyền bẩm sin h gây ra các b ệnh tiểu đường phv.i thuộc insulin, xớ cứng mảng thần kinh, bệnh viêm nhiều khỏj) dạng thấp khóp. bệnh lupus ban đỏ rải rác.... Phần lớn các bệnh tự miễn là do kiểu hình HLA qui định. Mối quan hệ giữa kiểu hình HLA với bệnh tự miễn có thể được giải thích là do chức năng trình diện các peptit của bản thân HLA . Một số các nghiên cứu mới đây củng cô' cho giả thuyết ở trên. Một nguyên nhân di truyền tiếp theo là những tự thiếu hụt bẩm sinh các thành phần của bổ thể như C2, C4, CRl, (CD:,,r,) chẳng hạn 0,3% có sự thiếu hụt dị hỢp tử dạng C2; 40% cá thê đồng hđp tử bị bệnh lupus ban dỏ rải rác. Có thể gen TNF và các protein sốc nhiệt có vai trò ti’0ng một số bệnh tự miễn. 12.2.3.2. Các nguyên nhăn môi trường Rất nhiều nghiên cứu cho rằng các vi sinh vật gây ra bệnh tự miễn, chang hạn virus bệnh sỏi, virus Epstein-Barr gây bệnh viêm nhiều khốp. Mycobacterium cũng gây bệnh viêm nhiều khớp. Người ta còn nhận thấy sự thay đối của các vùng địa lý khát' nhau, như tô" cơ địa (atopy) cũng gây ra tỷ lệ mắc bệnh tự miễn khác nhau. Ví dụ ỏ vùng Bắc bán cầu có s ố lượng người mắc bệnli
169 viêm đa khớp, bệnh tiểu đưòng typ I nhiều hơn các vùng khác. Mối quan hệ giữa vi sinh vật và bệnh tự miễn có thể là gián tiếp nhưng tác nhân nhiễm khuẩn thường gây ra các bệnh viêm thứ cấp. Ví dụ bệnh viêm loét dạ dày thưòng liên quan đến vi khuẩn Helicobacter pylori, triệu chứng liệt nhẹ kiểu co thắt do retrovi- rus HTLV-1 gây ra. 12.2.4. Các cơ chế hiệu quả của bệnh tự miễn 12.2.4.1. Vai trồ bệnh lý của kháng thể Nghiên cứu các loại bệnh tự miễn cho phép xác nhận rõ cơ chế gây tổn thương của kháng thể chống lại các thụ thể. Chẳng hạn trong bệnh nhược cơ (Myasthenia), sự c ố định của kháng thể lên thụ thể có thể gây ra sự phá huỷ chức năng vận động của tế bào. Khi liên kết vối thụ thể tự kháng thể bao vây tác động của chất truyền dẫn sinh học (Mediator), là châ"t đối kháng (antagoniste) hoặc thay .thế chất truyền dẫn sinh học đóng vai trò hiệp đồng tác dụng hoặc hợp vận (agoniste), kết hơp Cậnh trành vào thụ thể, tự kháng thể cũng có thể không có hiệu quả sinh học. Tuy nhiên tự kháng thể có .thể điều biến thụ thể không cho' nó bộc lộ trên m àn g t ế bào. Cuối eùng tự k h án g thể-kh i k ết hỢp vối th ụ th ể màng sẽ kích thích tế bào kết hợp vối bổ thể và hấp dẫn tế bào giết đến phá huỷ tế bào và mô theo cơ chế gây độc tế bậo. Trong bệnh ưu nàng tuyến giáp Basedovv, tự khánlr thể chống lại th ụ th ể của T S H sẽ phản ứng với vai trò của m ột ch ấ t hỢp vận (agon ist) làm tă n g AMPv nội bào và kích th ích sự tổn g hỢp hocmon tuyến giáp. Một số tự kháng thể biểu hiện hoạt tính en- zym (được gọi là abzym) phân huỷ liên kết photptìởdieste gây tổn thương AND .trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. 12.2.4.2. Vai trò của lympho T tự phạn ứng và các xitokin Vai trò gây bệnh của lympho T chưa đưỢc chứng minh trực tiếp. Tuy nhiên các nghiên cứu về xitokin TNFa, ILi, ILe được sân xuất nhiểu ở các tế bào màng họạt dịch trong bệnh viêm đa khớp cũ n g gỢi ý vai trò dấu h iệu bệnh của các xitok in này. Những nghiêìi cứu vể cđ chế và nguyên nhân gây bệnh tự miễn có thể giúp cho việc điềú trị các bệnh tự miễn. Chẳng hạn ngưòi
170 ta đã đề ra phương hưóng tiêm chủng peptit cùng với các tế bào T, hoặc của các thụ thể dòng T gây bệnh để kích thích in vivo sự đáp ứng Tc chống lại dòng tế bào bệnh lý. Một hướng khác là dùng tự kháng nguyên tổng hỢp cạnh tranh với kháng nguyên bệnh lý của cơ thể trong liên kết với phân tử lớp II HLA. Kỹ thuật này có hiệu quả không chỉ phòng ngừa bệnh mà còn chữa bệnh cho một số mô hình động vật. Nhiều công trình mói đây chứng minh cách điều trị cho uống một dạng tụ kháng nguyên sẽ cho phép loại bỏ bệnh viêm não tuỷ dị ứng:, bệnh viêm khóp colagen typ II và một số bệnh dị ứng khác. Trong trường hợp bệnh viêm não tuỷ cách điều trị trên đã làm xuất hiện các lympho TCD4*. T||2 tiết ra IL4, ILIO, chông lại hiệu quả gây bệnh của lj'mpho T ||l, đồng thời làm xuất hiện TCD8* đặc hiệu vói mielin, làm giải phóng TGFp có hiệu quả kìin hãm không đặc hiệu đối vối tự kháng nguyên. Người ta cũng đang nghiên cứu dùng kháng thể đơn dòng làin chất kìm hãm miễn dịch để chữa một số bệnh tự miễn trên m(ô hình động vật. Sử dụng kháng thể đơn dòng để chữa bệnh ch (0 ngưòi củng đang được nghiên cứu để làm giảm tính si!ih mici'1 dịch trong ứng dụng cấy ghép mô, cấy ghép cơ quan và xủc ùinh cơ chế tác động của kháng thể trong các bệnh tự miễn.
171 Tóm tắt chương XII 1. Các cơ chê dung nạp tự nhiên dôi với các thàn h phần của bản thân đã được tiếp thu trong quá trình phát triển hệ miễn dịch. Cơ chê này biểu hiện ở mức độ khác nhau của các lympho T và 13 (cờ ch ế yôn lặn g miễn dịch, cơ chế loại bỏ dòng, cơ chế kìm hãm của lym pho T. sự mất ứng, biểu hiện sự hỢp tác giữa tế bào T và B trong dung nạp miễn dịch). 2. C á c bệnh tự miễn ở người bao gồm nhiều dạng khác nhau như các bệnh viôm mãn tính, bệnh tái nhiễm vi sinh vật, bệnh tự miễn hộ thôìig và đặc hiệu các cơ quan. 3. Bệnh tự miễn là do nhiều gen gây ra, đặc biệt chịu sự kiểm soát của các gen MHC và các gen bổ thể. 4. Cáo y ế u tố môi trường như nhiễm trù n g vi k h u ẩ n , v iru s và yếu tô’ cơ địa có vai trò nhất định trong các nguyên nhân gây bệnh tự miễn. 5. Các cơ c h ế h i ệ u q u á của bệnh tự m i ễ n n h ư va i t r ò c ủ a k h á n g thế, l y m p h o T t ự p h ả n ứng, các x ito k in có t h ể g i ú p cho việc tìm liiổu bệnh tự miễn, tìm ra phương hướng điều trị bệnh.