Growth hormone, human_part3

Chia sẻ: Lý Kim Nhã | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:50

Thêm vào BST

Báo xấu

91
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nye xét nghiệm cho thấy mức độ lactate tăng trong huyết thanh, tăng CPK, ALT và lactate dehydrogenase (hoặc), giảm bicarbonates trong huyết thanh tăng ± khác biệt anion.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Growth hormone, human_part3

ные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение ак- тивности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови ± уве- личение анионной разницы. КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить при- знаки жировой дистрофии печени. Это осложнение представляет угрозу для жизни. Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска. Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, с малой вероятностью нарушающий функцию митохондрий — тенофовир или абакавир. Ли- поатрофия, часто возникающая на фоне терапии ставудином или комбинацией ставудина и диданозина, также развивается при терапии зидовудином. В исследовании ACTG 384 липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов, получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее. § Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии. § Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременно с рибавирином назначать с осторож- ностью. Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном примене- нии с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo. Клиническая значимость взаи- модействия с ганцикловиром (in vitro) не установлена. Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (JAIDS 1998; 18:435). Зидовудин обычно не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения кроветворения. Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину. Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Рекомендуется назначать беременным в качестве препарата выбора (в комбинации с 3TC и «третьим препаратом») после первого триместра для профи- лактики перинатальной передачи ВИЧ (клинические стандарты DHHS от 8 июля 2008 года по проведению антиретровирусной терапии у беременных). Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременности может увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно; p = 0,007) (JAIDS 2006; 44:299). В проведенных ранее экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным. Исследования на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери 0,85. Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило Описание лекарственных препаратов к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund Appl Toxicol 1996; 32:148). Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей, кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой. Французские исследова- тели выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999; 354:1084). Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологиче- ских осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805; JAMA 1999; 281:151; JAIDS 1999; 20:464). Экспертная комиссия Национальных институтов здо- ровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипо- тетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии. Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске. В настоящее время в Регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности со- 5 This is trial version 350 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
брано достаточно данных, чтобы можно было выявить увеличение риска пороков развития плода в 2 раза. Частота пороков развития плода у матерей, получавших зидовудин во время первого триместра беременности, составляет 2,9% (53 случая на 1816 живорожденных), тогда как среди населения США в целом этот показатель равен 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на март 2008 года). Обширные исследования и опыт применения с 1987 года в полной мере подтверждают эф- фективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи ВИЧ (N Engl J Med 1994; 331:1173). Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери (N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены. Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачи значительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовудином (0–2% и 8,8% соответ- ственно) (JAIDS 2002; 29:484). Согласно клиническим стандартам DHHS от 6 июля 2008 года, всем беременным следует назначать ВААРТ независимо от уровня вирусной нагрузки и ко- личества лимфоцитов CD4. Схема ВААРТ должна включать AZT за исключением случаев вы- раженного токсического действия препарата или установленной резистентности (клинические стандарты DHHS, «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1- инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска пери- натальной передачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года, стр. 95). ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см. Азитромицин (стр. 179) ЗОВИРАКС (Zovirax) — см. Ацикловир (стр. 163) Описание лекарственных препаратов 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 351 www.adultpdf.com
6. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (возбудители заболеваний указаны в алфавитном порядке по латинским названиям) Основным источником рекомендаций, приведенных в данной главе, служит составленное Benson C. и соавт. «Руководство по лечению оппортунистических инфекций у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: рекомендации CDC, Национальных институтов здоровья и Ассоциации ВИЧ-медицины/Американского обще- ства инфекционистов» 2008 г. [Benson C., et al., Treating Opportunistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America 2008]; руководство (на англ. языке) размещено на веб-странице http://www.aidsinfo.nih.gov/. Aspergillus spp. (аспергиллез) Инвазивный аспергиллез легких и диссеминированный (генерализованный) аспергиллез КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Факторы риска включают нейтропению, длительную кортикосте- роидную терапию, лечение антибиотиками широкого спектра действия и наличие в анамнезе заболевания легких. Специфические факторы риска для ВИЧ-инфицированных включают ко- личество лимфоцитов CD4
ЛЕЧЕНИЕ: § Схема выбора (инвазивный аспергиллез): вориконазол 6 мг/кг в/в 2 раза с 12-часовым интервалом, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов до клинического улучшения, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки до увеличения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 (NEJM 2002; 347:408). Необходимо учитывать лекарственные взаимодействия ворикона- зола с ННИОТ и ИП. EFV уменьшает AUC вориконазола на 77%, а AUC EFV увеличивается на 44%. Дозы: вориконазол 400 мг каждые 12 часов, и EFV 300 мг ежедневно на ночь. RTV в дозе 200 мг/сут уменьшает AUC вориконазола на 39%; данные об ИП, которые можно назначать без усиления ритонавиром (ATV, FPV, NFV), а также о MVC и RAL отсутствуют. Возможные варианты: 1) мониторинг терапевтических концентраций лекарственных пре- паратов; 2) применение альтернативных препаратов, например, амфотерицина, каспо- фунгина или позаконазола; 3) комбинированная терапия амфотерицином В + азол или эхинокандин или азолом + эхинокандином; 4) вориконазол + амфотерицин или каспо- фунгин; 5) вориконазол + RAL-содержащая схема ВААРТ; 6) применение повышенных доз вориконазола. § Схемы терапии* ú Вориконазол 6 мг/кг в/в 2 раза с 12-часовым интервалом, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов до клинического улучшения, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки до увеличения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 ú Амфотерицин B 1 мг/кг/сут ú Липидная форма амфотерицина B 5 мг/кг/сут в/в ú Каспофунгин 70 мг в/в однократно, затем 50 мг/сут в/в ú Позаконазол 400 мг внутрь х2 раза в сутки * Продолжительность терапии: до стойкого клинического ответа и повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1. § Дополнительные сведения ú Амфотерицин больше не считается препаратом выбора для лечения инвазивного ас- пергиллеза у пациентов, не больных СПИДом. Даже применение высоких доз липосо- мального амфотерицина (10 мг/кг/сут) не улучшало исход заболевания (Med Mycol 2006; 44:S357). Препаратами выбора считаются эхинокандины и азолы с расширенным спектром противогрибковой активности. При лечении ВИЧ-инфицированных вызывают опасения лекарственные взаимодействия вориконазола с ИП или ННИОТ. ú Вориконазол. В рандомизированном исследовании с участием 277 пациентов с инва- зивной формой аспергиллеза было показано, что терапия вориконазолом превосходит терапию амфотерицином (1–1,5 мг/кг/сут) по частоте ответа на терапию и увеличению продолжительности жизни больных, а также сопровождалась меньшей частотой по- бочных эффектов (NEJM 2002; 347:408). Результаты этого исследования послужили убедительным доказательством того, что вориконазол является препаратом выбора для Лечение инфекционных заболеваний лечения инвазивного аспергиллеза. ú Эффективность каспофунгина изучалась в группе из 83 пациентов с инвазивной фор- мой аспергиллеза, при этом у 71 (86%) пациента аспергиллез не поддавался лечению другими препаратами. Благоприятные результаты лечения были получены у 37 (45%) пациентов, в том числе у 32/64 (50%) пациентов с легочным аспергиллезом и у 3/13 (23%) с диссеминированным аспергиллезом (CID 2004; 39:1563; CID 2006; 42:1200). ú В исследованиях in vitro позаконазол и равуконазол демонстрировали крайне высокую активность в отношении Aspergillus (Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:5136; J Clin Mic- robiol 2006; 44:1782). Из 107 пациентов, получавших позаконазол (800 мг/сут) в каче- стве терапии «спасения», «общий ответ» на терапию был зарегистрирован у 42% паци- ентов (CID 2007; 44:2). ú Продолжительность терапии: оптимальная продолжительность терапии не установ- лена. Рекомендуется продолжать терапию до исчезновения клинической симптоматики и до стабильного повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня > 200 мкл-1. 6 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 353 www.adultpdf.com
ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При отсутствии восстановления иммунной системы прогноз при инва- зивном аспергиллезе легких неблагоприятный (CID 1992; 14:141; Clin Microbiol Rev 1999; 12:310). В исследовании с участием 277 пациентов, не инфицированных ВИЧ, вориконазол был эф- фективен у 52% пациентов, а амфотерицин В — только у 20% пациентов (NEJM 2002; 347:408). При ретроспективном анализе случаев аспергиллеза у 110 пациентов со СПИДом было обнаружено, что медиана продолжительности жизни этих пациентов составила всего 3 месяца (CID 200; 31:1253). Ретроспективный анализ 33 случаев аспергиллеза с поражением ЦНС у больных СПИДом выявил, что все они привели к смерти пациентов; амфотерицин при этой форме заболевания был абсолютно неэффективен (Medicine 2000; 79:269). Пациентам, не отвечающим на лечение амфотерицином, следует назначать вориконазол или позакона- зол, и наоборот. Сообщалось о случае тяжелого поражения слизистых дыхательных путей на фоне восстановления иммунной системы у больного с легочным аспергиллезом (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:628). Bartonella henselae и quintana Бациллярный ангиоматоз, окопная (траншейная) лихорадка и бациллярный пур- пурный (пелиозный) гепатит ФАКТОРЫ РИСКА. Спектр заболеваний включает болезнь кошачьей царапины, окопную (траншейную) лихорадку, рецидивирующую бактериемию, эндокардит, бациллярный ангио- матоз и пурпурный (пелиозный) гепатит. Бациллярный ангиоматоз (БА) и пелиозный гепатит развиваются только у лиц с иммунодефицитом (NEJM 1997; 337:1876). Род Bartonella включает 19 видов, из которых 5 видов вызывают болезни у человека, однако у ВИЧ-инфицированных заболевания вызывают только B. quintana и B. henselae. Заражение B. henselae происходит при контакте с кошками через кошачьих блох, которые служат переносчиками возбудителя. Переносчиками B. quintana служат платяные вши, которые встречаются в основном у бездом- ных. Меры инфекционного контроля включают профилактику заражения кошек и избегание кошачьих царапин (B. henselae) и профилактику и лечение платяного педикулеза (B. quin- tana). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. B. henselae и B. quintana вызывают бартонеллез. При бартонеллезе может наблюдаться поражение любого органа. Наиболее часто бациллярный ангиоматоз раз- вивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 3 недель (CID 2003; 37:559; NEJM 1992; 327:1625). ЛЕЧЕНИЕ: § Поражение кожи, пелиозный гепатит, бактериемия и остеомиелит: эритромицин 500 мг внутрь или в/в х4 раза в сутки не менее 3 месяцев или доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки >3 месяцев. Альтернативные схемы: азитромицин 500 мг внутрь х1 раз в 6 This is trial version 354 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
сутки или кларитромицин 500 мг внутрь х2 раза в сутки. Активность хинолонов, беталак- тамов и ТМП-СМК против бартонелл варьирует в широких пределах, поэтому эти препа- раты применять не рекомендуется. § Поражение ЦНС и тяжелое течение инфекций: доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки ± рифампин 300 мг внутрь или в/в каждые 12 часов (при отсутствии противо- показаний) в течение ≥4 месяцев. § Дополнительные сведения ú Профилактика: макролиды для профилактики МАК-инфекции. ú Возможно развития тяжелой реакции Яриша-Герксгеймера в первые 48 часов. ú Длительность терапии: до повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1. ú На основании результатов исследования чувствительности к препаратам in vitro не все- гда можно точно предсказать ответ на терапию. Очаги поражения могут возникать на фоне приема ТМП-СМК, беталактамов, фторхинолонов. Эти препараты не должны при- меняться несмотря на установленную активность in vitro. ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Эффект от антибиотикотерапии не всегда явно выражен, однако анти- биотики обычно назначают при наличии иммунодефицита, при поражении паренхиматозных органов или бактериемии. Лечение приводит к быстрому снижению количества возбудителя. Клиническое улучшение наступает медленно, часто отмечаются рецидивы. На фоне восста- новления иммунной системы наблюдались редкие случаи лимфаденита и спленита (Medicine 2002; 81:213; AIDS 2002; 16:1429). Candida spp. Кандидозный стоматит и фарингит (молочница) КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Наиболее часто развивается псевдомембранозный стоматит (фа- рингит): белые безболезненные налеты на слизистой щек, глотки или на поверхности языка, которые легко счищаются; обычно это происходит при наличии одного из факторов риска: количество лимфоцитов CD4
приема внутрь 100 мг х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг/сут (CID 2007; 44:607); 2) итраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг ежедневно; 3) вориконазол 200 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки; 4) каспофунгин 50 мг/сут в/в; 5) амфотерицин B 0,3 мг/кг/сут; 6) микафунгин 150 мг/сут в/в. ú Рецидивирующее течение: флуконазол 100 мг 3 раза в неделю до повышения количе- ства лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 или позаконазол в форме раствора для приема внутрь 100 мг внутрь х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг х1 раз в сутки. § Дополнительные сведения ú Флуконазол для перорального приема считается препаратом выбора, поскольку не- сколько исследований доказали его превосходство над препаратами местного дей- ствия, кроме того, он лучше переносится и удобнее для применения (CID 2004; 38:161; Cochrane Database 2006; 3:CD003940) ú Позаконазол столь же эффективен, как флуконазол, характеризуется более устойчивым лечебным эффектом (CID 2006; 42:1179) и эффективен в 75% случаях рефрактерности к флуконазолу (CID 2007; 44:607) ú Итраконазол столь же эффективен, как флуконазол, однако хуже переносится. ú Кетоконазол, как правило, не рекомендуется для лечения кандидозных инфекций, по- скольку флуконазол и позаконазол лучше переносятся, обладают более предсказуемой биодоступностью при приеме внутрь и меньшим спектром лекарственных взаимодей- ствий (J Antimicrobial Chemother 2006; 57:384) ú Восстановление иммунной системы высокоэффективно в отношении профилактики развития кандидозного стоматита и фарингита. ú Частота резистентности к препаратам группы азолов in vitro выше всего у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, когда количество лимфоцитов CD4
332:700; Ann Intern Med 1997; 126:689; CID 1998; 27:1369). При непрерывном приеме проти- вогрибковых препаратов частота возникновения резистентности не выше, чем при эпизоди- ческом лечении (CID 2005; 41:1473). Схемы выбора ú Флуконазол 100 мг внутрь ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю. ú Итраконазол в растворе для приема внутрь 100–200 мг/сут натощак. Дополнительные сведения ú Восстановление иммунной системы крайне эффективно для профилактики возникно- вения кандидозной инфекции (AIDS 2000; 14:979). ú Формирование резистентности. К недостаткам постоянного или частого эпизодического приема флуконазола относятся риск формирования резистентности к азолам, взаимо- действие с другими лекарственными препаратами, высокая стоимость лечения. К фак- торам риска инфекции резистентными к азолам штаммами Candida относятся длитель- ная терапия азолами (хотя это не удалось доказать в ходе исследования ACTG 323), прием ТМП-СМК для профилактики пневмоцистной пневмонии, а также низкий уро- вень лимфоцитов CD4 (JID 1996; 173:219). Некоторые специалисты призывают назначать непрерывную терапию флуконазолом только в случаях крайней необходимости по при- чине риска формирования резистентности, однако полученные данные по терапии флу- коназолом противоречивы, и результаты самого крупного контролируемого исследо- вания не подтвердили справедливость этой точки зрения (результаты исследования ACTG 323 см. ниже). Кандидозный эзофагит КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Симптомы эзофагита: разлитые боли за грудиной, дисфагия, боли при глотании (одинофагия); лихорадка не характерна. Обычно сочетается с кандидоз- ным стоматитом (фарингитом). Количество лимфоцитов CD4, как правило, меньше 100 мкл-1. При наличии типичных симптомов обычно назначают эмпирическое лечение; быстрый ответ на стандартную терапию служит подтверждением правильности поставленного диагноза. При эндоскопии (если есть возможность ее проведения) обнаруживаются белые бляшки на сли- зистой пищевода; при гистологическом исследовании и в посевах обнаруживаются грибы Candida. НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ § Схема выбора: флуконазол, 100–400 мг/сут внутрь или в/в в течение 14–21 дня § Альтернативные схемы Эзофагит, рефрактерный к флуконазолу ú Позаконазол 400 мг внутрь х2 раза в сутки ú Итраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг/сут Лечение инфекционных заболеваний ú Вориконазол 200 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки ú Каспофунгин 50 мг в/в х1 раз в сутки ú Микафунгин 150 мг в/в х1 раз в сутки ú Анидулафунгин 100 мг в/в однократно, затем 50 мг/сут в/в ú Амфотерицин В 0,6 мг/кг/сут в/в ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: только при рецидивирующем течении заболевания § Схема выбора: флуконазол, 100–200 мг/сут внутрь § Дополнительные сведения: ú Решение о проведении поддерживающей терапии пациентам с рецидивирующим эзо- фагитом следует принимать индивидуально. Поддерживающая терапия, возможно, повышает вероятность формирования резистентности возбудителя к препаратам (JID 1996; 173:219), однако в ходе крупного сравнительного исследования ACTG 323 не было выявлено разницы в показателях частот устойчивой к лечению кандидозной инфекции при сравнении групп, получавших флуконазол постоянно или эпизодически (CID 2006; 6 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 357 www.adultpdf.com
41:1473). Наилучший эффект дает восстановление иммунной системы (JID 1998; 27:1291; AIDS 2000; 14:23). ú В отсутствие восстановления иммунной системы наблюдается высокая частота рециди- вов (JID 1998; 27:1291; AIDS 2000; 14:23). ú Флуконазол предпочтительнее кетоконазола и итраконазола по причине более пред- сказуемой биодоступности при приеме внутрь. Он предпочтительнее вориконазола и эхинокандинов вследствие большего опыта применения у ВИЧ-инфицированных. ú Каспофунгин превзошел по эффективности амфотерицин (0,5 мг/кг/сут) в одном сравнительном исследовании (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:451), а в другом сравнительном исследовании был сопоставим по эффективности с флуконазолом (CID 2001; 33:1529). ú Вориконазол в дозе 200 мг х2 раза в сутки по эффективности сопоставим с флуконазо- лом для применения в качестве начальной терапии (CID 2001; 33:1447), однако он всту- пает в лекарственные взаимодействия с EFV и ИП. ú Позаконазол (200 мг однократно, затем 100 мг/сут) был также сопоставим с флукона- золом по эффективности лечения молочницы и кандидозного эзофагита у ВИЧ-инфи- цированных (CID 2006; 42:1179). Ни в одном исследовании не было выявлено превос- ходство какого-либо нового противогрибкового препарата над флуконазолом ни по показателям улучшения клинического состояния, ни по показателям противогрибкового действия; однако новые препараты необходимы для лечения кандидозной инфекции, резистентной к флуконазолу. ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. У большинства (85–90%) пациентов улучшение наступает через 7–14 дней (CID 2004; 39:842). При отсутствии ответа на терапию: 1) выполнить эзофагоскопию для уточнения диагноза + выделить культуру Candida для определения чувствительности к препаратам in vitro или 2) изменить схему лечения: увеличить дозу флуконазола, назначить другой препарат группы азолов (вориконазол или итраконазол) или перейти на в/в терапию (каспофунгин, амфотерицин или флуконазол). При эзофагите, вызванном резистентными к флуконазолу штаммами Candida, часто наблюдается по крайней мере временное улучшение на фоне лечения итраконазолом. У большинства пациентов после прекращения лечения воз- никает рецидив заболевания, поэтому требуется проведение поддерживающей терапии или восстановление иммунной системы. Кандидозный вагинит (MMWR 2006; 55:21) ДИАГНОСТИКА. Типичными симптомами служат жжение и зуд слизистой влагалища и жел- товато-белые выделения густой консистенции. При гинекологическом осмотре обна- руживаются эритема и желтовато-белые налеты на стенках влагалища; в мазках, окрашенных по Граму или обработанных 10% КОН, обнаруживаются дрожжевые клетки или псевдогифы. Большинство случаев диагностируется у женщин с сохраненным иммунитетом. Необходи- Лечение инфекционных заболеваний мость в выделении культуры Candida возникает редко; посевы нужны для идентификации видов не-albicans (редко) или выявления резистентности к флуконазолу (также редко). ЛЕЧЕНИЕ § Схемы выбора: азолы интравагинально, обычно в течение 3–7 дней ú Бутоконазол 2% крем 5 г/сут в течение 3 дней*, или клотримазол 1% крем 5 г/сут в тече- ние 1–2 недель*, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х1 раз в сутки в течение 1–2 недель, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х2 раза в сутки в течение 3 дней, или клотримазол 500 мг (вагинальная таблетка) однократно ú Миконазол: 2% крем 5 г/сут в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 100 мг х1 раз в сутки в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 200 мг х1 раз в сутки в течение 3 дней* ú Тиоконазол: 6,5% мазь 5 г однократно*, 0,4% крем 5 г/сут в течение 7 дней, 0,8% крем 5 г/сут в течение 3 дней, суппозитории 80 мг х1 раз в сутки в течение 3 дней ú Нистатин 100 000 ед/сут в течение 14 дней 6 * Продаются без рецепта This is trial version 358 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
§ Предпочтительные схемы системного лечения азолами ú Флуконазол 150 мг внутрь однократно ú Итраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг х1 раз в сутки в течение 3–7 дней § Осложненное или рецидивирующее течение кандидозного вагинита ú Препарат азола местного действия ежедневно в течение 7 дней ú Флуконазол 150 мг внутрь 1 раз в неделю § Дополнительные сведения ú Схемы лечения не зависят от наличия у женщины ВИЧ-инфекции. ú Клотримазол, тиоконазол и миконазол можно приобрести без рецепта. Самолечение допустимо только при появлении типичных симптомов и только в том случае, если ранее уже был поставлен диагноз вагинита. ú Штаммы Candida, устойчивые к азолам, редко вызывают вагиниты. ú При тяжелой форме заболевания показано местное применение азолов в течение 7–14 дней или двукратный прием 150 мг флуконазола внутрь с интервалом 72 часа. ú При беременности азолы применяют только местно. ú Данные об эффективности пробиотических препаратов с лактобациллами, применяе- мых для профилактики кандидозного вагинита, неубедительны (J Antimicrob Chemother 2006; 58:266). ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При неосложненном вагините (90% случаев) на фоне терапии быстро наступает улучшение. Осложненные случаи составляют 10% случаев, для них характерно за- тяжное течение или рефрактерность к проводимой терапии; длительность курса лечения осложненных вагинитов >7 дней. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (в случае 4 и более рецидивов в течение года): клотримазол 500 мг (вагинальная таблетка) 1 раз в неделю, или флуконазол 100–150 мг внутрь 1 раз в не- делю, или кетоконазол 200 мг внутрь 1 раз в неделю, или итраконазол 400 мг 1 раз в месяц или 100 мг 1 раз в неделю; все вышеперечисленные препараты принимать в течение 6 месяцев (согласно клиническим стандартам лечения женщин, не инфицированных ВИЧ). Clostridium difficile ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ. Анализ данных 44 778 ВИЧ-инфицированных пациентов, период на- блюдения за которыми в среднем составил 2,6 года, показал, что среди вызывающих диарею бактерий C. difficile занимает бесспорное первое место: C. difficile была обнаружена в 607 (54%) из 1150 случаев диареи с установленным бактериальным возбудителем (CID 2005; 41:1621). В другом отчете указывалось, что C. difficile была обнаружена у 36% ВИЧ-инфици- рованных пациентов с острой бактериальной диареей (Diag Microbiol Infect Dis 2002; 44:325). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА: водянистый стул, количество лейкоцитов в кале может быть раз- Лечение инфекционных заболеваний ным; часто развиваются лихорадка, гипоальбуминемия и лейкоцитоз. Практически все забо- левшие недавно (в течение двух недель, предшествующих первым симптомам заболевания) получали антибактериальные препараты, особенно фторхинолоны, цефалоспорины широ- кого спектра действия или клиндамицин; реже — макролиды, ТМП-СМК, беталактамы узкого спектра действия или рифампин. Диарея, вызванная C. difficile, не развивается на фоне или вскоре после приема антиретровирусных, противовирусных, противогрибковых препаратов, дапсона и изониазида. Диарея может возникать при любом количестве лимфоцитов CD4; возможно, при низком количестве лимфоцитов CD4 повышается риск возникновения забо- левания и наблюдается более тяжелое течение заболевания (Topics HIV Med 2007; 15:94). ШТАММ NAP-1. В 2003 году появились сообщения о случаях инфекции, вызванной C. diffi- cile, которые отличаются более высокими показателями заболеваемости, более тяжелым тече- нием и хуже поддаются стандартному лечению (NEJM 2005; 353:2442; NEJM 2005; 353:2433; NEJM 2005; 353:2503). Клинические проявления включают лейкемоидные реакции, токсиче- ский мегаколон, шок и почечную недостаточность. В настоящее время выяснилось, что воз- будителем инфекции с таким течением во многих случаях является уникальный штамм C. dif- ficile, который получил название NAP-1. Этот штамм продуцирует большое количество токсина 6 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 359 www.adultpdf.com
А и токсина В, что, возможно, объясняет необычно тяжелое течение болезни (Lancet 2005; 366:1079) и, в отличие от подавляющего большинства ранее выделенных штаммов C. difficile, этот штамм резистентен к фторхинолонам in vitro. Возможно, это объясняется высокой часто- той применения этих препаратов в настоящее время (CID 2005; 41:1254; Topics HIV Med 2007; 15:94). Вопрос о том, чаще или реже этот штамм встречается у ВИЧ-инфицированных, остается открытым. Проведенный в США анализ историй болезни за 2000–2005 гг. (коды МКБ-9) вы- явил увеличение количества госпитализаций по поводу инфекции, вызванной C. difficile, с 5,5/10 000 в 2000 году до 11,2/10 000 в 2005 году, при этом смертность увеличилась с 1,2% до 2,2% (Emerg Infect Dis 2008; 14:929). ДИАГНОСТИКА. Обнаружение токсинов C. difficile в кале: исследование цитопатического эф- фекта в культуре клеток (золотой стандарт) или ИФА (применяется наиболее часто, однако чувствительность метода составляет только 60–90%) (J Clin Microbiol 2006; 44:1145). ЛЕЧЕНИЕ. Все пациенты: прекратить лечение антибиотиком, вызвавшим диарею, не назна- чать антиперистальтические средства (лоперамид или наркотики) и не назначать препараты из «большой тройки» (фторхинолоны, клиндамицин и беталактами широкого спектра дей- ствия). ú Легкое и среднетяжелое течение: (лейкоциты
Риск развития инфекции выше при заражении на эндемичных территориях (Калифорния и Аризона), а риск развития диссеминированного заболевания выше у афроамериканцев и филиппинцев (мужчин), у женщин во втором и третьем триместре беременности, и у паци- ентов с иммунодефицитами, в том числе при количестве лимфоцитов CD4 200 мкл-1 обычно развивается очаговая пневмония, а при количестве лимфоцитов CD4
назола, назначить другой азол (из перечня альтернативных препаратов) или амфотерицин, при необходимости вскрыть и дренировать абсцесс. Лечение продолжают в течение всей жизни, даже после восстановления иммунной системы. О случаях возникновения воспали- тельного синдрома восстановления иммунной системы не сообщалось. Cryptococcus neoformans Криптококковый менингит КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (рекомендации Группы по изучению микозов при Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний [NIAID Mycosis Study Group Recommenda- tions], CID 2000; 30:710). Обычно входными воротами инфекции являются легкие, поэтому у многих больных развивается пневмонит, однако он может протекать субклинически. Забо- левание обычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 95% слу- чаев; при исследовании СМЖ культура возбудителя выделяется в >95% случаев, криптококковый антиген в >95% случаев, а окраска мазков тушью позволяет выявить возбу- дителя в 60–80% случаев. В спинномозговой жидкости обычно наблюдается повышенное со- держание белка (50–150 мг/дл) и отмечается мононуклеарный плеоцитоз (5–100 мкл-1); дав- ление СМЖ, как правило, повышено (>200 мм H2O в 75% случаев) (NEJM 1992; 329:83: NEJM 1997; 337:15). ЛЕЧЕНИЕ: см. табл. 6.1 Таблица 6.1. Лечение криптококкового менингита (Руководство NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИЧ- инфицированных взрослых и подростков; http://AIDSinfo.nih.gov) Схема выбора Альтернативные схемы Фаза индукции (≥2 недель) 1) Амфотерицин В + флуконазол 400 мг/сут внутрь или в/в Амфотерицин В 0,7 мг/кг/сут + флуцитозин 25 мг/кг 2) Амфотерицин В или липидная форма амфотерицина В внутрь х4 раза в сутки или (монотерапия) липидная форма амфотерицина В 4–6 мг/кг/сут в/в + 3) Флуконазол 400–800 мг/сут в/в или внутрь + флуци- флуцитозин тозин в течение 4–6 недель* Фаза консолидации (8 недель) Итраконазол 200 мг внутрь х2 раза в сутки Лечение инфекционных заболеваний Флуконазол 400 мг/сут внутрь Поддерживающая терапия (продолжают до полного Итраконазол 200 мг внутрь х1 раз в сутки исчезновения клинических симптомов при условии за- вершения курса начальной терапии и стабильного уровня лимфоцитов CD4 ≥ 200 мкл-1 в течение не менее 6 месяцев) (CID 2003; 36:1329) Флуконазол 200 мг/сут внутрь * Для пациентов с непереносимостью или отсутствием клинического ответа на лечение амфотерицином В. § Повышенное внутричерепное давление. При наличии очаговой неврологической симп- томатики или при нарушении сознания (заторможенности) перед люмбальной пункцией необходимо получить изображения ЦНС с помощью визуальных методов диагностики, чтобы выявить возможные противопоказания к проведению пункции (объемные образо- вания). ú Очень важно нормализовать внутричерепное давление (CID 2000; 30:47). С повышен- ным внутричерепным давлением связаны 90% случаев смерти в первые 2 недели и 40% случаев смерти в период с 3-й по 10-ю недели (CID 2000; 30:47). Отсутствие адекват- 6 This is trial version 362 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
ных лечебных мер по снижению внутричерепного давления — наиболее частая и наиболее опасная ошибка в лечении криптококкового менингита (CID 2005; 40:477). Рекомендуется выпускать СМЖ до снижения давления на 50%. Кортикосте- роиды и ацетазоламид (диакарб) неэффективны и не должны применяться. ú У некоторых пациентов давление СМЖ может быть очень высоким (>400 мм Н2О); им может потребоваться люмбальный дренаж или вентрикулярно-перитонеальный шунт. § Дополнительные сведения ú Повторные люмбальные пункции показаны только для снижения повышенного внут- ричерепного давления; возможно, люмбальную пункцию следует выполнить также в конце фазы индукции (через 2 недели от начала лечения), поскольку положительный результат посева СМЖ в этот момент свидетельствует о крайне неблагоприятном про- гнозе заболевания. ú На фоне лечения амфотерицином B наблюдается более быстрое исчезновение C. neo- formans, чем на фоне лечения флуконазолом (CID 2007; 45:76). ú При применении комбинации флуцитозин + амфотерицин B наблюдается более бы- строе исчезновение C. neoformans, чем на фоне монотерапии амфотерицином (Lancet 2004; 363:1764; PLoS Med 2007; 4:e21) и наилучшие клинические результаты (PLoS One 2008; 3:32870). Кроме того, результаты недавно проведенного исследования показали, что на фоне применения комбинации амфотерицина В в высокой дозе (1,0 мг/кг) и флуцитозина наблюдалось еще более быстрое исчезновение возбудителя без увеличе- ния частоты нефротоксических побочных эффектов (CID 2008; 47:123). ú Уровень флуцитозина в крови следует определять через 2 часа после приема очередной дозы; он не должен превышать 75 мкг/мл. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу (см. стр. 237). ú Комбинация флуконазол + флуцитозин уступает амфотерицину по эффективности (CID 2007; 45:76) и, возможно, более токсична вследствие применения более высоких доз флуцитозина (CID 1994; 19:741; CID 1998;2 6:1362; CID 2007; 45:76). ú Монотерапия флуконазолом: ответ на терапию, по-видимому, зависит от дозы препа- рата. Доза 1200 мг/сут более эффективна, чем 800 мг/сут (CID 2008; 47:1556). ú Липидная форма амфотерицина: наилучшие данные получены для Амбизома в дозе 4–6 мг/кг/сут (AIDS 1997; 11:1463; CID 2005; 40[Suppl 6]:S409; CID 2007; 45:76). ú Поддерживающая терапия флуконазолом (200 мг/сут) превосходит по эффективности поддерживающую терапию амфотерицином В (NEJM 1992; 326:793), а также превосхо- дит поддерживающую терапию итраконазолом в дозе 200 мг/сут внутрь (CID 1999; 28:291). ú Резистентность. Резистентность к амфотерицину В встречается крайне редко, или ее трудно выявить (Antimicrob Ag Chemother 1993; 37:1383; Clin Microbiol Rev 2001; 14:643: Antimicrob Ag Chemother 1999; 43:1463). При монотерапии флуцитозином резистент- ность развивается быстро (Lancet 2002; 359:1135). Устойчивость к флуконазолу форми- Лечение инфекционных заболеваний руется редко (Antimicrob Ag Chemother 1999; 43:1856: Antimicrob Ag Chemother 2001; 45:420). ú Профилактический прием флуконазола или итраконазола существенно уменьшает ча- стоту возникновения криптококкового менингита у пациентов с количеством лимфо- цитов CD4
ú Неэффективность терапии: возможно, будут эффективны позаконазол или ворикона- зол. ú Отслеживание токсических эффектов препаратов. Флуконазол — отслеживать проявле- ния гепатотоксичности (возникают редко). Амфотерицин B — отслеживать проявления нефротоксичности и изменения электролитного баланса; для уменьшения риска побоч- ных эффектов и симптоматических реакций перед введением амфотерицина следует вводить 500 мл физраствора и выполнять премедикацию ацетаминофеном (парацета- молом) и дифенгидрамином (димедролом); +/- введение кортикостероидов за 30 минут до введения амфотерицина (необходимость в стероидных препаратах воз- никает редко). Флуцитозин — отслеживать нейтропению и токсические эффекты со сто- роны ЖКТ; через 2 часа после приема очередной дозы уровень препарата в крови не должен превышать 75 мкг/мл. ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При применении трехфазной медикаментозной терапии смертность со- ставляет 5%, а посевы СМЖ через 2 недели отрицательны у 60–70% больных (CID 2000; 30:47; NEJM 1997; 337:15). Первоочередной задачей является лечение повышенного внутри- черепного давления, поскольку оно может привести к нарушению функций внутричерепных нервов или вклинению головного мозга в большое затылочное отверстие и смерти больного. Лечение повышенного внутричерепного давления при помощи повторных люмбальных пунк- ций является чрезвычайно важным, поскольку с повышенным ВЧД связано большинство слу- чаев смерти больных криптококковым менингитом (CID 2000; 30:47). Частота рецидивов на фоне поддерживающей терапии флуконазолом (фаза 3) составляет 2% (NEJM 1992; 326:796). Клинические стандарты предписывают выполнять посев СМЖ всем больным через 2 недели от начала лечения. Изменения концентрации криптококкового антигена в сыворотке крови не коррелируют с ответом на проводимое лечение; возможно, динамика уровня криптокок- кового антигена в СМЖ более точно отражает ответ на лечение (HIV Clin Trials 2000; 1:1). В ходе длительного наблюдения за 82 ВИЧ-инфицированными пациентами с криптококковым ме- нингитом (в эпоху ВААРТ) было установлено, что среди тех, кто прожил более 3 месяцев, ча- стота рецидива составила 0,9/100 пациенто-лет. Через 48 месяцев криптококковый антиген не обнаруживался в сыворотке крови у 71% пациентов (AIDS 2006; 20:2183). НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Неэффективность терапии определяется как отсутствие кли- нического улучшения, положительный результат посева СМЖ на C. neoformans и (или) по- вышение титра криптококкового антигена в СМЖ через 2 недели от начала лечения. Варианты тактики дальнейшего лечения при неэффективности амфотерицина B: добавить к терапии флуцитозин, перейти на липосомальный амфотерицин или назначить высокодозную комби- нацию флуконазола и флуцитозина. Возможно, будут эффективны позаконазол или ворико- назол (JID 2005; 51:65). ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. По оценкам, воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС) развивается примерно у 30% пациентов, которые начали получать одновременно ВААРТ и лечение против крипто- Лечение инфекционных заболеваний коккового менингита (CID 2005; 40:1049). Из 21 проанализированного случая, вскоре после начала ВААРТ у 3 пациентов появились начальные симптомы криптококковой инфекции, а у 18 пациентов криптококковый менингит стал хуже поддаваться лечению (CID 2005; 40:1049). При проведении дифференциального диагноза между ВСВИС и первичным криптококковым менингитом в пользу воспалительного синдрома восстановления иммунной системы говорят: 1) начало ВААРТ в течение 30 дней от начала терапии криптококкового менингита; 2) хороший ответ на ВААРТ (медиана прироста количества лимфоцитов CD4 составляла 94 мкл-1 против 4 мкл-1, а медиана снижения вирусной нагрузки составляла –2,3 log10 копий/мл против –0,15 log10 копий/мл); 3) более выраженная воспалительная реакция (среднее количество лейкоцитов в СМЖ 56 мл-1 против 12 мл-1) и более низкая смертность (9% против 38%). Также для криптоккового менингита, обусловленного воспалительным синдромом восстановления иммунной системы, характерны появление симптомов через 2–8 месяцев от начала ВААРТ и отрицательные результаты посевов СМЖ (AIDS 2005; 19:1043). К неменингеальным про- явлениям криптококковой инфекции при воспалительном синдроме восстановления иммунной системы относятся лимфаденит, некротическая пневмония, церебрит, медиасти- нит, поражение спинного мозга, очаговые образования (криптококкомы) головного мозга, 6 This is trial version 364 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
кожные абсцессы (AIDS Read 2006; 16:199; Scand JID 1998; 30:615; AIDS 2004; 18:349). Реко- мендации по лечению: продолжать ВААРТ и терапию флуконазолом; может потребоваться короткий курс кортикостероидной терапии, который в некоторых случаях приводит к бы- строму улучшению состояния больного (Neurology 2006; 67:383). При лечении криптококко- вого лимфаденита на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунной системы были очень эффективны противовоспалительные препараты (JID 1998; 30:615). Возможно, откладывание начала ВААРТ до окончания фазы индукции противокриптококковой терапии (на 2 недели) позволит уменьшить риск развития ВСВИС. Диссеминированная форма, легочная форма или антигенемия ДИАГНОСТИКА. Обнаружение криптококка в посевах крови, мочи и/или секрета бронхов практически всегда свидетельствует о развитии заболевания (криптококкоза) и служит пока- занием к проведению люмбальной пункции для исключения менингита. Обнаружение анти- тел к криптококку позволяет заподозрить криптококкоз, особенно при титре более 1:8; в таком случае диагноз необходимо подтвердить с помощью посевов крови на грибки; для исключе- ния менингита необходимо выполнить люмбальную пункцию. ЛЕЧЕНИЕ § Схема выбора: флуконазол 200–400 мг/сут внутрь неопределенно долго до восстанов- ления иммунной системы § Альтернативные схемы: итраконазол 200 мг в капсулах 2 раза в сутки внутрь (во время еды) или 200 мг в форме суспензии для приема внутрь 2 раза в сутки (натощак) неопре- деленно долго до восстановления иммунной системы § Дополнительные сведения ú Цель лечения — профилактика менингита. ú При рефрактерных к терапии поражениях легких и костей может потребоваться хирур- гическое вмешательство. ú К неменингеальным формам инфекции относятся: поражения легких, кожных покро- вов, суставов, глаз, надпочечников, ЖКТ, печени, поджелудочной железы, простаты и мочевых путей. ú В случае антигенемии необходимо выполнить следующие исследования: рентгеногра- фию органов грудной клетки, люмбальную пункцию, посевы крови и мочи. Если в ре- зультате обследования не удается выяснить локализацию инфекционного процесса и антигенемия превышает 1:8, проводят курс лечения флуконазолом (CID 1996; 23:827). ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (необходимость в поддерживающей терапии при не- менингеальной форме криптококкоза не доказана) § Схема выбора: флуконазол 200 мг/сут внутрь § Альтернативные схемы: итраконазол 200 мг/сут в форме суспензии для приема внутрь Лечение инфекционных заболеваний натощак или амфотерицин В 0,6–1,0 мг/кг в/в 1–2 раза в неделю. Cryptosporidium parvum Криптоспоридиоз (см. Clin Microbiol Rev 1999; 12:554; CID 2001; 32:331; NEJM 2002; 346:1723) КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Для криптоспоридиоза типично развитие острого, подострого или хронической профузной диареи (частого жидкого стула), часто сопровождавшегося спасти- ческими болями в животе, тошнотой и рвотой; лихорадка возникает примерно у трети боль- ных (Ann Intern Med 1996; 124:429; CID 2003; 36:903). Для установления диагноза применяют микроскопию мазка кала, окрашенного на кислотоустойчивые ооцисты, иммунофлюорес- центный анализ и иммуноферментный анализ; все эти методы достаточно чувствительны, специфичны и обладают практически одинаковой диагностической ценностью при исследо- вании образцов неоформленного стула (NEJM 2002; 346:1723). При оформленном стуле лучше провести иммунофлюоресцентный анализ. При тяжелой диарее достаточно исследо- вать один образец. При менее тяжелом течении диареи рекомендуется исследовать не- 6 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 365 www.adultpdf.com
сколько образцов, взятых в разное время. Особенности течения заболевания у больных СПИ- Дом: 1) бессимптомное носительство — 4%; 2) диарея продолжительностью менее 2 месяцев, который проходит спонтанно — 29%; 3) хроническая диарея более 2 месяцев — 60%; 4) крайне тяжелая (молниеносная, холероподобная) диарея (с потерей веса более 2 кг/сут) — 8% (NEJM 2002; 346:1723). Хронические и холероподобные формы встречаются практически только у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 100 мкл-1; для улучшения клинического состояния может быть достаточно лишь небольшого увеличения количества лимфоцитов CD4 (JAIDS 2000; 25:124; Lancet 1998; 351:256). ú Симптоматическая терапия: восполнение потерь жидкости с помощью регидратирую- щих напитков для спортсменов (например, Gatorade), бульона и др., (см. «Дополни- тельные сведения» ниже) и пищевые добавки; иногда требуется парентеральное пита- ние. Попытки восполнения жидкости и питательных веществ следует сопровождать назначением противодиарейных препаратов, таких, как лоперамид, парегорик и дезо- дорированная настойка опия. ú Антимикробные препараты: нитазоксанид (1 г внутрь х2 раза в сутки в течение 60 дней во время еды) является единственным антимикробным препаратом, рекомендованным в «Руководстве NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций», причем только в качестве «альтернативы» симптоматическому лечению. (См. Pediatr Infect Dis 2008; 27:1040; Parasite 2008; 15:275). § Дополнительные сведения ú Антимикробные препараты: для лечения криптоспоридиоза пытались применять более 95 различных препаратов, однако ни один из них не оказывал достаточного лечебного эффекта (NEJM 2002; 346:1723; Lancet 2002; 360:1375), в том числе паромомицин, азит- ромицин и нитазоксанид. В ходе одного рандомизированного клинического испытания паромомицина (аминогликозида, который не всасывается в ЖКТ) было выявлено уме- ренное, но статистически значимое улучшение клинического состояния больных и уменьшение количества ооцист в каловых массах (CID 2000; 31:1084); другое рандоми- зированное клиническое испытание не выявило улучшения на фоне лечения паромо- мицином (JID 1995; 170:419). Возможно, нитазоксанид является наиболее эффективным Лечение инфекционных заболеваний из антимикробных препаратов (см. ниже). ú Пероральная регидратация (при тяжелой форме диареи): NaCl 3,5 г (3/4 чайной ложки), NaHCO3 2,5 г (чайная ложка пищевой соды), KCl 1,5 г (чашка апельсинового сока или банан) на 1 литр воды. В продаже имеются готовые смеси в пакетиках (Cera Product (888-237-2598) или Jianas Brothers (816-421-2880)). ú Нитазоксанид: 1000 мг внутрь х2 раза в сутки в течение 60 дней во время еды. Эффек- тивность не подтверждена с достаточной точностью (JID 2001; 184:103; Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 387; Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:887). Этот препарат одобрен FDA для лечения криптоспоридиоза у детей без иммунодефицита; получено небольшое коли- чество данных о его эффективности у взрослых (см. ниже результаты Кокрановского систематического обзора). У этого препарата мало побочных реакций и мало лекарст- венных взаимодействий, поэтому, возможно, он лучше всего подходит в данной кли- нической ситуации. Однако его не следует применять в качестве альтернативы интен- сивным попыткам лечения, направленным на восстановление иммунной системы. ú Согласно выводам Кокрановского систематического обзора, выполненного в 2007 году, «нет эффективных препаратов для лечения данного заболевания», однако в нем отме- 6 This is trial version 366 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
чается, что нитазоксанид уменьшает количество паразитов в кале и «следует рассмат- ривать возможность применения» этого препарата (Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004932) (см. ниже). ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 крипто- споридиоз обычно проходит самостоятельно через 2–8 недель, так же как у лиц без иммуно- дефицита. У больных СПИДом с фульминантным или персистирующим хроническим крип- тоспоридиозом целью лечения является восстановление иммунной системы — даже незначительное увеличение количества лимфоцитов CD4 может привести к исчезновению симптомов и элиминации возбудителя (JAIDS 1998; 12:35; JAIDS 2000; 25:124). Это заболева- ния является показанием к неотложному началу ВААРТ. Cytomegalovirus (ЦМВ) ЦМВ-ретинит КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. ЦМВ-ретинит развивается примерно у трети ВИЧ-инфицирован- ных пациентов, не получающих антиретровирусную терапию (Herpes 2007; 14:66). Заболева- ние может протекать бессимптомно или приводить к появлению «плавающих мушек» перед глазами, выпадению полей зрения, скотомам, снижению остроты зрения. Развивается обычно у пациентов с количеством лимфоцитов CD4
глаза. Любое местное лечение необходимо проводить на фоне системной противоци- томегаловирусной терапии. § Дополнительные сведения ú Терапия комбинацией ганцикловира и фоскарнета более эффективна, чем монотера- пия любым из этих препаратов, однако, как правило, характеризуется недопустимо вы- сокой токсичностью (Ach Ophthl 1996;114: 23) ú При отсутствии восстановления иммунной системы внутриглазной имплантат ганци- кловира подлежит замене каждые 6–8 месяцев. ú Валганцикловир представляет собой «пролекарство» ганцикловира. При приеме валганцикловира внутрь обеспечивается такой же уровень ганцикловира в сыворотке крови, как и при в/в введении стандартных доз ганцикловира (NEJM 2002; 346:1119). ú Витрасерт (внутриглазной имплантат, выделяющий ганцикловир) эффективнее, чем в/в ганцикловир, поддерживает ремиссию ЦМВ-ретинита (рецидивы заболевания раз- вивались через 220 дней и 71 день соответственно), но при этом возрастает риск во- влечения в процесс непораженного глаза, а также развития экстраокулярных форм ЦМВ-инфекции, если одновременно с имплантацией Витрасерта не проводить систем- ную противоцитомегаловирусную терапию (NEJM 1997; 337:83). Поэтому любое местное лечение необходимо проводить на фоне системной терапии ЦМВ-инфекции (напри- мер, валганцикловиром). ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИЛИ РЕЦИДИВ ЗАБОЛЕВАНИЯ § Схемы выбора ú Назначение препарата, принимаемого для профилактики, в нагрузочной дозе (ганцик- ловир в/в 10 мг/кг/сут, фоскарнет в/в 180–240 мг/кг/сут или валганцикловир 900 мг внутрь х2 раза в сутки). При первом рецидиве обычно не меняют препарат; показа- ниями к переходу на другой препарат служат подозрение о том, что вирус устойчив к используемому препарату (см. ниже), и токсичность. ú Поздний рецидив: перейти на альтернативный препарат (см. ниже). ú Критерии отмены поддерживающей терапии: количество лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 в течение 3–6 месяцев и отсутствие активности заболевания по результатам офтальмо- логического осмотра. После прекращения поддерживающей терапии пациент должен проходит офтальмологический осмотр каждые 3 месяца для выявления признаков ре- цидива заболевания или увеита, связанного с восстановлением иммунной системы. ú Регулярные осмотры во время лечения включают непрямую офтальмоскопию после за- вершения индукционной фазы терапии. Фотографирование сетчатки служит оптималь- ным методом оценки ответа на терапию и выявления рецидива заболевания. ú Частота резистентности к препаратам до эпохи ВААРТ составляла примерно 25% на один пациенто-год и была одинаковой для всех препаратов, применявшихся в качестве стан- дартной терапии: ганцикловира, фоскарнета и цидофовира (JID 1998; 177:770; J Ophthal Лечение инфекционных заболеваний 1998; 126:543; JID 2003; 187:777; Antimicrob Ag Chemother 1998; 42:2240). В эпоху ВААРТ частота резистентности к препаратам составляет примерно 10% на один пациенто-год. ú В отсутствие восстановления иммунной системы следует ожидать рецидив заболева- ния. ú Продолжительность безрецидивного периода зависит от того, каковы критерии реци- дива, используется ли метод фотографирования сетчатки, а также от применяемых ме- тодов лечения. Последующие рецидивы возникают через более короткие промежутки времени. ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Цель лечения — предупредить дальнейшую потерю зрения. На фоне лечения зрение, как правило, перестает ухудшаться, однако нарушения зрения, имеющиеся на момент начала терапии, необратимы. Основная проблема, связанная с применением ган- цикловира, состоит в формировании резистентности вируса к ганцикловиру, как правило, вследствие мутаций гена фосфотрансферазы UL97, обеспечивающих резистентность низкого уровня, которую можно преодолеть путем использования имплантата ганцикловира, и мута- ций гена ДНК-полимеразы UL54, обеспечивающих резистентность высокого уровня к ганцик- ловиру, а также перекрестную резистентность к цидофовиру и, в некоторых случаях, к фос- 6 This is trial version 368 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
карнету (JID 2001; 183:333; JID 2000; 182:1765). Мутацию гена UL97 можно обнаружить с по- мощью анализа генетических последовательностей (секвенирования ДНК) вирионов, нахо- дящихся в крови (в плазме и лейкоцитах) пациента, результаты которого получают менее чем через 48 часов, вместо 4 недель, необходимых для классического выделения вируса в куль- туре клеток (JID 2006; 193:1728). Частота формирования резистентности к ганцикловиру со- ставляет менее 10% через 3 месяца терапии и 25–30% через 9 месяцев (JID 1998; 177:770; JID 2001; 183:333; Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:873). Таким образом, рецидивы инфекции в первые 3 месяца терапии обычно не связаны с формированием резистентности к ганцик- ловиру, в отличие от рецидивов, возникающих более чем через 9 месяцев от начала терапии. Установлена сильная корреляция между долгосрочными результатами лечения ЦМВ-инфек- ции и ответом на ВААРТ — как вирусологическим, так и иммунологическим. Анализ последо- вательностей ДНК 271 пациента с ЦМВ-ретинитом показал, что частота прогрессирования за- болевания (расширение границы очага более чем на 750 мкм или возникновение нового очага поражения) составляет 0,6 на 1 пациенто-год среди пациентов с количеством лимфо- цитов CD4 200 мкл-1. ВААРТ эффективна даже при отсутствии прироста количества лимфоцитов CD4 (Ophthalmology 2004; 111:2224). Результаты длительного наблюдения 494 глаз с ЦМВ-ре- тинитом показали, что острота зрения в конце периода наблюдения (медиана 3,1 года) умень- шилась до ≥20/50 (0,4 и менее) на 29% глаз и до ≥20/200 (0,1 и менее, т. е. слепота) на 15% глаз (Ophthalmology 2006; 113:1432). Среди пациентов, у которых наблюдалось улучшение иммунологических показателей, частота увеита, связанного с синдромом восстановления им- мунной системы, составила 17%. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ § Схемы выбора ú Валганцикловир 900 мг/сут внутрь ú Внутриглазной имплантат ганцикловира (замена каждые 6 месяцев) + валганцикловир 900 мг/сут внутрь § Альтернативные схемы ú Фоскарнет 90–120 мг/кг/сут в/в ú Цидофовир 5 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели § Восстановление иммунной системы. Условия отмены поддерживающей терапии: коли- чество лимфоцитов CD4 в течение 3–6 месяцев стабильно выше 100 мкл-1, отсутствуют при- знаки активности ЦМВ-инфекции и пациент находится под наблюдением офтальмолога, который проводит регулярные осмотры. Поддерживающую терапию возобновляют при снижении количества лимфоцитов CD4 до уровня 100 мкл-1 была доказана, и большинство рецидивов возникает при падении количества лимфоцитов CD4 до уровня