Hạn chế của gen trong chẩn đoán bệnh

Chia sẻ: Nguyen Nhi | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:14

Thêm vào BST

Báo xấu

113
lượt xem 30
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong vài năm gần đây, hầu như bất cứ tuần nào qua đi đều cũng có một bản tin báo chí về phát hiện một gen mới hay một khám phá mới trong y học. Kèm theo những bản tin đó là những bình luận của các chuyên gia cao cấp với những danh xưng cao quí như “giáo sư”, “tiến sĩ” tiên đoán về tương lai của y khoa.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hạn chế của gen trong chẩn đoán bệnh

Hạn chế của gen trong chẩn đoán bệnh Trong vài năm gần đây, hầu như bất cứ tuần nào qua đi đều cũng có một bản tin báo chí về phát hiện một gen mới hay một khám phá mới trong y học. Kèm theo những bản tin đó là những bình luận của các chuyên gia cao cấp với những danh xưng cao quí như “giáo sư”, “tiến sĩ” tiên đoán về tương lai của y khoa. Một đặc điểm chung của các bình luận này là tính lạc quan, cho rằng di truyền học sẽ làm một cuộc cách mạng trong y khoa nay mai, rằng các nhà khoa học sẽ có phương tiện phân tích gen để chẩn đoán chính xác ai sẽ mắc (hay không mắc) bệnh trong tương lai. Người viết bài này cho rằng những tiên đoán như thế là thiếu thực tế, không phù hợp với bằng chứng mà chúng ta đang có. Ngoại trừ vài bệnh do di truyền gây ra mà gen đóng một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, phần lớn các bệnh mãn tính như đái đường, ung thư, bệnh tim, tai biến, loãng xương, v.v… thì gen không đóng một vai trò quan trọng như nhiều người tưởng. Việc chẩn đoán bằng gen cho các bệnh này do đó chưa thể đem lại lợi ích cho người bệnh. Phần lớn các đặc tính của con người, kể cả thế chất và tâm thần, đều do các yếu tố di truyền tạo nên. Cụm từ “các yếu tố di truyền” ở đây có thể hiểu rằng các đặc tính đó được truyền đi trong gia tộc từ thế hệ này sang thế hệ khác, và cái đơn vị cở bản của di truyền chính là gen (mà tôi đã giải thích trong một bài trước). Mỗi chúng ta nhận 50% gen từ
cha và 50% gen từ mẹ; cha chúng ta cũng thừa hưởng 50% gen từ ông nội và 50% từ bà nội; mẹ chúng ta cũng thế: nhận 50% gen được thừa hưởng từ ông ngoại và 50% gen từ bà ngoại. Thành ra, tính theo xác suất, mỗi chúng ta thừa hưởng 25% gen từ ông nội, 25% từ bà nội, 25% từ ông ngoại, và 25% từ bà ngoại. Chả thế mà ông bà ta ngày xưa từng nói: “Con nhà tông, không giống lông cũng giống cánh”. Di truyền và “mò kim đáy biển” Có thể suy luận từ câu nói trên rằng bệnh tật mà chúng ta mắc phải ngày nay một phần là do các yếu tố di truyền gây ra, và có xu hướng tập trung vào một nhóm dân nào đó. Chẳng hạn như người Bắc Âu có nguy cơ mắc bệnh xơ nang (cystic fibrosis) cao hơn bất cứ sắc dân nào khác. Bệnh Tay-Sachs, một bệnh cực nguy hiểm có liên quan đến hệ thống thần kinh, rất hiếm trên thế giới, nhưng lại đặc biệt phổ biến ở người gốc Do Thái thuộc bộ tộc Ashkenazi. Người da đen ở Mĩ có nguy cơ bị bệnh cao huyết áp cao hơn người da trắng, bởi vì tính trung bình độ dung nạp muối (và ảnh hưởng đến áp suất máu) trong người da đen cao hơn một cách đáng kể so với người da trắng. Cụm từ “yếu tố di truyền” trên đây phải được hiểu là gen. Mà gen thì được duy trì trong gia đình và truyền từ đời này sang đời khác (dù mỗi thế hệ có khác nhau). Do đó, một trong những lĩnh vực nghiên cứu “nóng” hiện nay trên thế giới là truy tìm các gen có liên quan đến, hay nguyên nhân gây nên, bệnh tật trong con người. Hiện nay, hàng ngàn nhóm nghiên cứu trên thế giới đang theo đuổi những dự án nghiên cứu lớn với ngân sách hàng triệu đô-la để truy tìm gen liên quan đển các bệnh mãn tính như ung thư, cao huyết áp, đái đường, loãng xương, v.v... Các công ti dược cũng nhìn thấy một cơ hội thương mại trong việc nghiên cứu di truyền, nên họ cũng đầu tư hàng tỉ Mĩ kim vào các nghiên cứu truy tìm gen. Công cuộc truy tìm gen có 3 mục đích chính: tiên đoán bệnh, tìm hiểu cơ chế của bệnh, và phát triển thuốc để điều trị. Khi một gen có liên quan đến một bệnh được phát hiện,
các nhà khoa học có thể tiên đoán khả năng mà một cá nhân sẽ mắc bệnh ngay từ lúc mới lọt lòng mẹ (vì gen không thay đổi theo thời gian!), và do đó, y tế có thể tìm biện pháp phòng ngừa hay điều trị trước khi cá nhân mắc bệnh. Mục đích thứ hai của gen là qua nghiên cứu cơ chế hoạt động của gen, các nhà khoa học có thể biết cơ chế và quá trình phát triển của bệnh như thế nào. Lợi ích sau cùng là khi đã biết được cơ chế và quá trình phát triển, các nhà khoa học có thể bào chế thuốc hay phát triển một thuật điều trị để ngăn ngừa bệnh cho một cộng đồng. Trên lí thuyết, đó là những mục đích có thể hoàn tất được. Với phát triển phi thường đó, có người lạc quan tiên đoán rằng trong tương lai gần, giới khoa học có thể sử dụng gen để tiên đoán ai sẽ mắc (hay không mắc) bệnh. Một số người khác còn lạc quan hơn tiên đoán rằng khoa học sẽ sử dụng thông tin từ gen để xác định thuật điều trị (kể cả thuốc men) cho mỗi cá nhân. Y học sẽ phát triển từ quần thể hóa đến cá nhân hóa. Theo tiên đoán này, trong tương lai, mỗi chúng ta sẽ có một căn cước di truyền (như một thẻ tín dụng hay bằng lái xe) mà trong đó chứa tất cả thông tin gen mà chúng ta mang trong người. Khi đến phòng mạch bác sĩ hay bệnh viện, giới y tế chỉ việc cho các thẻ căn cước sinh học vào một máy tính, và máy sẽ báo cho chúng ta biết nguy cơ từng bệnh một, và khả năng dị ứng với từng loại thuốc, cũng như khả năng thích ứng cho từng môi trường, v.v… Nhưng trong thực tế, việc truy tìm gen vẫn còn nhiều khó khăn. Xin nhắc lại rằng mỗi chúng ta mang trong người khoảng 25.000 gen và hàng trăm triệu biến thể gen. Do đó, việc truy tìm một (hay nhiều) gen liên quan đến một bệnh có thể ví như chuyện “mò kim đáy biển”, và đòi hỏi đóng góp của nhiều bộ môn khoa học như di truyền học, sinh hóa học, thống kê học và máy tính. Cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa biết rõ gen nào có liên quan đến bệnh nào. Trong một phân tích tổng hợp được công bố gần đây, các nhà nghiên cứu Mĩ rà soát hơn 600 báo cáo về “phát hiện” gen trong vòng 14 năm từ 1986 đến 2000, và họ cho biết chỉ có 6 gen có thể được xem là đáng tin cậy: đó là các gen Factor V / Leyden (bệnh deep vein thrombosis), gen CTLA4 (bệnh Graves), gen insulin (đái đường loại I), gen CCR5
(nhiễm HIV / AIDS), gen APOE4 (bệnh Alzheimer), và gen Prion protein (bệnh Creutzfeldt – Jacob). Các bệnh này tương đối hiếm thấy, và rất ít người có những gen này. Xét nghiệm gen để tiên đoán bệnh tật Việc ứng dụng gen vào tiên đoán và chẩn đoán bệnh đã đạt được một số thành công nhất định, nhất là đối với những bệnh chỉ do một gen gây ra. Xét nghiệm gen có thể tiên đoán chính xác những bệnh như bệnh thần kinh có tên là Huntington, bệnh xơ nang (cystic fibrosis), bệnh thiếu máu (sickle-cell disease), ung thư nội tiết loại 2 (multiple endocrine neoplasia type II), v.v… Tiên đoán những bệnh này còn đem lợi ích kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân. Chẳng hạn như đối với bệnh ung thư nội tiết loại 2, khi được phẫu thuật lúc còn nhỏ tuổi có thể cứu sống hay kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân. Tuy nhiên, phần lớn các bệnh mãn tính và phổ biến như đái đường, ung thư, bệnh tim, tai biến, loãng xương, v.v… thì do nhiều gen gây nên. Cho đến nay, giới khoa học vẫn chưa biết có bao nhiêu gen gây nên các bệnh này! Vì bệnh do tương tác của nhiều gen, cho nên phát hiện một gen cũng chưa thể đem lại lợi ích cho bệnh nhân, và thông tin gen vẫn chưa thể ứng dụng cho thức hành lâm sàng. Đối với những bệnh mãn tính này, truy tìm gen đã khó, ứng dụng gen vào việc tiên đoán (hay chẩn đoán) bệnh tật càng khó hơn và đặt ra nhiều vấn đề nan giải. Ung thư đường ruột là một bệnh khá phổ biến ở người Á châu. Đại đa số, có thể lên đến 95%, trường hợp ung thư ruột là do các yếu tố môi trường, nhưng có khoảng 5% đến 10% trường hợp ung thư ruột là do di truyền từ một số gen. Đối với những cá nhân mà trong gia đình có ít nhất là 3 người thân (như anh, chị, em, cha, mẹ) bị ung thư ruột, thì việc xét nghiệm gen có thể dẫn đến điều trị sớm và kéo dài tuổi thọ cho cá nhân. Tuy nghiên, đối với đại đa số các trường hợp bình thường thì xét nghiệm gen chẳng đem lại lợi ích gì cho cá nhân.
Ung thư vú và ung thư buồng trứng có lẽ một nỗi ám ảnh lớn của nhiều phụ nữ. Cũng như trường hợp ung thư đường ruột, phần lớn các trường hợp ung thư vú là do các yếu tố môi trường gây nên, chỉ có khoảng 5% đến 10% trường hợp ung thư vú có nguyên nhân từ các yếu tố di truyền. Gần đây, các nhà khoa học khám phá hai gen có liên quan đến ung thư vú, đó là gen BRCA1 và BRCA2. Nếu một phụ nữ da trắng mang trong người hai gen này, xác suất mà phụ nữ này bị ung thư vú là 36% đến 85%, và khả năng mắc ung thư buồng trứng là 10% đến 44%. Tuy nhiên, trong quần thể người da trắng, số phụ nữ mang hai gen này rất hiếm (chỉ khoảng 1%). Ngay cả ở phụ nữ da trắng, việc xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 để tiên đoán ung thư vú và ung thư buồng trứng cũng chưa rộng rãi vì mức độ bất định còn quá cao, chưa thể ứng dụng trong thực hành lâm sàng. Chưa có nghiên cứu lớn ở người Á châu, nên chúng ta vẫn chưa biết khả năng ứng dụng của hai gen cho tiên đoán ung thư ở phụ nữ Việt Nam. Bệnh Alzheimer (sa sút trí tuệ) khá phổ biến ở người da trắng và đang là một đề tài nghiên cứu qui mô của y học Tây phương. Khoảng 20% đến 30% trường hợp bệnh này là do đột biến gen gây nên. Một gen có liên quan đến bệnh là gen APOE4 (apolipoprotein E4). Người mang biến thể E4 của gen này trong người có nguy cơ mắc bệnh cao hơn gấp 10 lần so với người không mang biến thể E4. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 2% (trong người da trắng) mang biến thể E4, cho nên khả năng ứng dụng của gen này cũng còn rất hạn chế. Đối với các bệnh mãn tính khác như ung thư tuyến tiền liệt (đàn ông), cao huyết áp, đái đường, loãng xương, bệnh tim, v.v… thì cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa biết rõ gen nào (hay có bao nhiêu gen) liên quan đến bệnh. Do đó, vẫn chưa thể xét nghiệm gen để tiên đoán các bệnh này. Điều trị dựa vào gen Ngoài việc tiên đoán bệnh tật, xét nghiệm gen còn có thể ứng dụng vào việc chọn thuật điều trị cho một cá nhân. Ngày nay qua nhiều nghiên cứu, giới y tế biết rằng hiệu ứng của
thuốc cũng có khuynh hướng khác biệt giữa các sắc dân. Các thuốc trong nhóm beta- blockers (dùng để điều trị cao huyết áp) có hiệu quả rất thấp ở người da đen hay người gốc Phi châu, nhưng lại có hiệu quả cao ở người da trắng hay người gốc Âu châu. Đối với việc điều trị bệnh hen, người da đen cần một liều lượng thuốc cao hơn người da trắng để đạt đến một hiệu suất lâm sàng tương đương. Thuốc Prozac (dùng để điều trị chứng trầm cảm) khi dùng ở người da đen phải giảm liều lượng so với người da trắng, bởi vì độ chuyển hóa thuốc đó ở người da đen chậm hơn ở người da trắng. Liên quan đến điều trị bệnh suy tim, một số nghiên cứu mới đây mới đây cho thấy thuốc BiDiL (hóa hợp hai loại thuốc isosorbide và dinitrate) khi dùng trong một quần thể chung không có hiệu quả gì đáng kể, nhưng khi dùng ở người da đen nó có hiệu quả rất cao. Trong một nghiên cứu ở người da đen (vừa công bố trên tập san y học danh tiếng New England Journal of Medicine) các nhà nghiên cứu ghi nhận rằng sau 18 tháng tỉ lệ tử vong vì chứng suy tim sung huyết trong nhóm điều trị bằng BiDiL giảm đến 43% so với nhóm giả dược! Đó là một hiệu quả có thể nói là rất ấn tượng. Dựa vào kết quả nghiên cứu trên, thuốc BiDiL này được Cơ quan quản lí thực phẩm và dược phẩm liên bang Mĩ (FDA) phê chuẩn để điều trị chứng suy tim ở người da đen. Đây là lần đầu tiên trong lịch sử y học hiện đại một loại thuốc được sử dụng dựa vào màu da hay chủng tộc của bệnh nhân. Quyết định này, và nhiều nghiên cứu trước đó, đã gây ra gây ra nhiều tranh cãi sôi nổi trong giới khoa học cũng như công chúng. Cũng như nhiều vấn đề khác, trong cuộc tranh luận này có hai trường phái rõ rệt: một bên thì quả quyết rằng điều trị bệnh tật cần phải dựa vào màu da hay chủng tộc, còn một bên thì dứt khoát bác bỏ khái niệm “chủng tộc” cũng như việc xem xét đến màu da để điều trị bệnh tật. Quan điểm chính thống của y học hiện đại là người thầy thuốc không cần phải xem xét đến yếu tố màu da của bệnh nhân để quyết định một loại thuốc hay thuật điều trị. Nhưng với nhiều bằng chứng nghiên cứu mới, một số khoa học gia và bác sĩ không đồng ý với quan điểm “chính thống” trên, họ lí giải và đưa ra nhiều kinh nghiệm thực tế để chứng minh rằng có thể nâng cao hiệu quả của thuốc bằng cách quan tâm đến yếu tố chủng tộc của bệnh nhân. Lí do đằng sau của quan điểm này là hệ thống nội tiết và sự chuyển hóa
trong người da trắng khác với người da đen. Thế nhưng chủng tộc không nhất thiết phải là kim chỉ nam để chọn thuốc điều trị. Đã từ lâu người ta nghĩ rằng bệnh thiếu hồng huyết cầu (sickle cell anemia) là bệnh của người da đen, nhưng gần đây bằng chứng nghiên cứu cho thấy nhận xét này không đúng. Bệnh thiếu hồng huyết cầu là bệnh xuất phát từ những vùng có nhiều bệnh sốt rét. Một số bệnh nhân là người da đen, một số là người Á châu da vàng và người Âu châu da trắng. Gen hồng huyết cầu thường tìm thấy trong những người Phi châu sống gần xích đạo, một số vùng thuộc miền Nam Âu châu, miền Nam Thổ Nhĩ Kì, một vài vùng ở Trung Đông, và miền Trung Ấn Độ. Tuy nhiên, người ta chỉ biết bệnh này thường hay gặp ở người Mĩ da đen (gốc Phi châu). Và, với nhận thức thông thường về chủng tộc, họ mặc nhiên cho rằng cái gì ứng dụng vào người Mĩ da đen cũng có thể ứng dụng vào người da đen. Nhưng có lẽ chính xác hơn, đó là một sự tưởng tượng, chứ không phải là một thực tế sinh học. Vì phần lớn những biến thể di truyền xảy ra ở cấp cá nhân, giới nghiên cứu khoa học có tham vọng phát họa toàn bộ cơ cấu di truyền để có thể đoán trước những bệnh tật và hiệu ứng của các loại thuốc cho một bệnh nhân. Một bộ môn khoa học mới ra đời có tên là pharmacogenetics (tạm dịch là dược liệu di truyền học), với mục tiêu nghiên cứu hiệu ứng của thuốc cho từng cá nhân. Bộ môn này còn non trẻ, nhưng cũng đã có những bước tiến ngoạn mục. Trong ngành loãng xương, chúng tôi đã nghiên cứu mối liên hệ giữa gien và hiệu ứng của các thuốc chống loãng xương, và phát hiện rằng thuốc raloxifene và thay thế hormone có hiệu quả cao trong những người có biến thể BB của gien VDR, nhưng thuốc alendronate thì có hiệu quả cao trong những người có biến thể bb. Từ xưa đến nay, con người thường có xu hướng kết hôn với người láng giềng hay người đồng chủng tộc, cùng màu da, cùng tiếng nói, hơn là kết hôn với những người ngoại quốc ở những vùng đất xa xôi. Thành ra, khi hai sắc dân cách biệt nhau trên mặt địa lí, mức độ khác biệt di truyền giữa hai sắc dân cũng càng lớn. Trên phương diện di truyền, người Việt Nam khác với người Trung Quốc, nhưng hai sắc dân này càng khác xa so với người Hi Lạp. Nói là khác biệt, nhưng mức độ khác biệt không lớn, và dù không lớn, mức độ khác biệt vẫn có ý nghĩa y khoa. Biết được cội nguồn của chúng ta có thể cung cấp cho
chúng ta một vài dấu vết bề những gen mà chúng ta mang trong người. Do đó, phân biệt bệnh nhân qua màu da, chủng tộc cũng có thể là một công cụ của người nghèo trong việc nâng cao hiệu quả của thuốc. Nhưng “công cụ của người nghèo” đó chỉ có độ đáng tin cậy như một bản báo cáo tình báo mà thôi. Trước hết, như đã nói trên và xin nhấn mạnh một lần nữa, lằn ranh phân chia chủng tộc không phải bao giờ cũng rõ ràng. Bất cứ chủng tộc nào, sắc tộc nào cũng có nhiều biến thể gen giống nhau và một số biến thể gen khác nhau. Bệnh xơ nang có thể phổ biến trong người Bắc Âu châu, nhưng họ không phải là sắc dân duy nhất bị bệnh này. Hạn chế của ứng dụng gen vào thực hành lâm sàng Qua phân tích trên, chúng ta có thể thấy trong 50 năm qua khoa học di truyền đã phát triển rất nhanh. Nghiên cứu di truyền dần dần cho ra đời một công nghệ mới: công nghệ sinh học – biotechnology. Có người cho rằng thế kỉ 20 là thế kỉ của công nghệ thông tin, còn thế kỉ 21 sẽ là thế kỉ của công nghệ sinh học. Nếu chỉ hai mươi năm trước, các nhà khoa học phải tiêu ra hàng ngày chỉ để phân tích một gen, thì ngày nay hàng chục ngàn gen có thể phân tích trong vòng hai tiếng đồng hồ! Chính vì sự phát triển phi thường này, có người lạc quan tiên đoán rằng trong tương lai gần, giới khoa học có thể sử dụng gen để tiên đoán ai sẽ mắc (hay không mắc) bệnh. Một số người khác còn lạc quan hơn tiên đoán rằng khoa học sẽ sử dụng thông tin từ gen để xác định thuật điều trị (kể cả thuốc men) cho mỗi cá nhân. Nói cách khác y học sẽ phát triển từ quần thể hóa đến cá nhân hóa. Theo tiên đoán này, trong tương lai, mỗi chúng ta sẽ có một căn cước di truyền (như một thẻ tín dụng hay bằng lái xe) mà trong đó chứa tất cả thông tin gen mà chúng ta mang trong người. Khi đến phòng mạch bác sĩ hay bệnh viện, giới y tế chỉ việc cho các thẻ căn cước sinh học vào một máy tính, và máy sẽ báo cho chúng ta biết nguy cơ từng bệnh một, và khả năng dị ứng với từng loại thuốc, cũng như khả năng thích ứng cho từng môi trường, v.v…
Đó là một viễn cảnh rất đẹp và lí tưởng. Không ai có thể đoán trước một tương lai như thế có thành thực tế hay không, nhưng trong thực tế cho đến nay, xét nghiệm gen cho chẩn đoán bệnh tật chỉ có thể áp dụng cho một vài bệnh hiếm, bẩm sinh do một gen duy nhất gây ra mà thôi. Đối với các bệnh mãn tính và phổ biến mà chúng ta hay thấy ngày nay, xét nghiệm gen vẫn chưa đóng một vai trò tích cực trong việc chẩn đoán và điều trị. Tiên đoán bệnh bằng gen còn gặp một khó khăn khác là sự tương tác giữa gen và môi trường, và cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa biết chính xác sự tương tác này ra sao. Những câu hỏi căn bản nhất như tại sao ông A cùng tuổi và sống cùng môi trường với ông B, nhưng ông A mắc bệnh mà ông B không mắc bệnh vẫn còn là câu hỏi chưa có câu trả lời. Đành rằng có thể là ông A mang “gen nguy hiểm” hơn ông B, nhưng gen đó là gen nào thì vẫn là một câu hỏi khác chưa có câu trả lời dứt khoát. Nhưng những vấn đề đặt ra trên đây là một cơ hội lí tưởng, một thử thách của khoa học. Khoa học có thể chưa giải thích tất cả những phức tạp của con người, nhưng điều đó không đồng nghĩa với “ý đồ của Thượng đế” như nhiều người suy nghĩ. Xã hội có được những khám phá khoa học quan trọng, kể cả những phát triển trong y học, xuất phát từ lòng khao khát tri thức mới của con người, và sự sẵn sàng ứng dụng những tri thức này vào thực tế, dù lợi hại không thể đoán trước được. Phương pháp phân tích gen thể hiện sự mạo hiểm mới của con người trong hành trình chinh phục bệnh tật và đem lại hạnh phúc cho con người. Trong quá khứ chúng ta đã can đảm chấp nhận những công nghệ mới, và trong nhiều trường hợp những mạo hiểm này đem lại nhiều lợi ích hơn là thiệt hại cho con người. Ngày nay, chúng ta vẫn cần can đảm và lí trí để tiếp nhận công nghệ mới: công nghệ sinh học. Một ví dụ về truy tìm gen Ráy tai (tiếng Anh gọi là cerumen hay earwax) là chất sáp được hình thành từ tuyến apocrine. Ráy tai có một nhiệm vụ tương đối khiêm tốn nhưng rất cần thiết, đó là bảo vệ làn da mỏng manh nằm bên trong ống tai ngoài. Có nhiều bằng chứng cho thấy sự cấu tạo
của ráy tai là do các yếu tố di truyền kiểm soát, tuy nhiên cho đến tháng 1/2006, chưa ai biết cụ thể gen nào có liên quan đến ráy tai. Có hai dạng ráy tai: ẩm ướt và khô. Ráy tai ướt thường có màu nâu và nhầy. Ráy tôi khô thường là những mảng khô màu vàng đen. Ráy tai khô thường tìm thấy trong người gốc Đông Á (như Trung Quốc, Hàn Quốc) và Nhật, nhưng rất hiếm trong người gốc Âu châu và Phi châu. Theo số liệu nghiên cứu dịch tễ học, khoảng 80% đến 95% dân số Đông Á có ráy tai khô, nhưng tần số này dưới 3% trong các sắc dân Âu châu và Phi châu. Trong các sắc dân gốc Nam Á, Trung Á, và các đảo Thái Bình Dương, tỉ lệ người có ráy tai khô thường 30% đến 50%. Những khác biệt về tần số ráy tai khô (hay ẩm ướt) giữa các sắc dân như trên là một điều kiện khá lí tưởng để phát hiện gen ráy tai. (Tôi sẽ dùng cụm từ “gen ráy tai” để chỉ gen hay các gen có liên quan đến việc hình thành hai dạng ráy tai). Tìm gen có liên quan đến một bệnh hay một đặc tính của cơ thể có thể ví như một cuộc mò kim đáy biển. Cơ thể con người có khoảng 25.000 gen được “sắp xếp” trong 23 nhiễm sắc thể (chromosome). Có thể tưởng tượng như sau: trên một con đường rất dài có nhiều tỉnh (tức là nhiễm sắc thể); mỗi tỉnh có nhiều huyện (tức là gen); và trong mỗi huyện có nhiều nhà (marker). Trên con đường đó có một (hay vài) gen có liên quan đến bệnh tật mà chúng ta quan tâm. Vấn đề đặt ra là nhiễm sắc thể hay gen đó nằm ở đâu. Mà ngay cả khi biết nhiễm sắc thể nào đó có chứa gen chúng ta quan tâm, chúng ta vẫn phải tìm marker cụ thể nào thật sự dính dáng đến bệnh. Việc truy tìm gen là một công việc gian nan và đầy thách thức cho khoa học hiện đại ngày nay. Các chuyên gia về di truyền học, thống kê học, khoa học máy tính, và nhân chủng học đang ráo riết lao vào nỗ lực này. Năm 2002, một nhóm khoa học gia Nhật tiến hành một nghiên cứu sơ bộ và phát hiện gen ráy tai nằm trong nhiễm sắc thể số 16. Nhưng họ không biết gen nào trong nhiễm sắc thể đó kiểm soát ráy tai. Để xác định chính xác hơn vị trí của gen ráy tai, ba năm sau các nhà khoa học Nhật lại tiến hành một loạt nghiên cứu qui mô hơn và hệ thống hơn, mà cách họ làm tôi xem là
một bài học tiêu biểu cho phương pháp truy tìm gen. Để cung cấp thông tin cho những ai quan tâm, tôi xin tóm tắt qui trình nghiên cứu của họ như sau: 1. Trước hết, họ chọn một cách ngẫu nhiên 64 người Nhật có ráy tai khô và 54 người có ráy tai ướt, rồi phân tích 134 markers. Sau khi phân tích thống kê mối liên hệ giữa 134 markers này và dạng ráy tai, họ phát hiện chỉ có 12 markers có ý nghĩa thống kê (tức là có khả năng liên quan đến ráy tai). Trong số này, chỉ có 6 markers nằm trong nhiễm sắc thể 16. Điều không “may mắn” là khoảng cách giữa 12 markers vẫn còn khá xa, nên rất khó mà truy tìm chính xác được. 2. Họ lại phân tích thêm 36 markers gần hay chung quanh 6 markers trong nhiễm sắc thể 16. Trong số 36 markers này, họ chỉ thấy có 2 markers (đó là B81540.1 và IMS- JST141676) có thể liên quan đến ráy tai. Họ khảo sát trong thư viện GenBank thì thấy 2 markers này cách nhau khoảng 600 kb và hàm chứa 5 gen: ABCC12, ABCC11, LONPL, SIAH1 và N4BP1. 3. Như vậy, bằng chứng trên cho thấy gen ráy tai có thể nằm trong khoảng 600 kb này. Các nhà nghiên cứu tiếp tục phân tích thêm 37 markers nằm chung quanh 5 gen trên. Qua phân tích thống kê, họ phát hiện 3 markers có thể liên quan đến ráy tai: đó là rs17822931 trong gen ABCC11, rs6500380 và ss49784070 trong gen LONPL, với trị số P < 2.0 x 10- 14. Mỗi marker rs17822931, rs6500380, ss49784070 có 3 dạng (genotypes): AA, AG và GG. Khi phân tích thêm, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng trong số 64 người có ráy tai khô thì có đến 63 người mang genotype AA-AA-AA và một người mang genotype GA-GA- GA. Trong số 54 người có ráy tai ướt thì 15 người mang genotype AA-AA-AA, 33 người với GA-GA-GA, và 6 người với GG-GG-GG. 4. Như vậy, 3 markers này có độ tương quan rất cao. Thực ra, hệ số tương quan (coefficient of correlation hay còn gọi là linkage disequilibrium) giữa 3 markers là 0.99 (gần tuyệt đối). Do đó, thay vì dùng ba genotypes riêng lẻ, các nhà nghiên cứu dùng
haplotype để phân tích thêm (haplotype là một cách gộp genotype của nhiều markers thành một hệ genotype). Có hai haplotype chính là AAA và GGG (hay A và G cho gọn), và 3 hệ genotypes: AA, GA và GG. 5. Các nhà nghiên cứu lại tiếp tục phân tích haplotype trong một nhóm gồm 126 người Nhật khác. Một lần nữa, họ phát hiện rằng phần lớn 87 trong số 88 người có ráy tai khô đều mang hệ genotype AA, còn những người có ráy tai ướt đều mang hệ genotype GA hay GG. Rõ ràng đây chính là bằng chứng thuyết phục nhất cho thấy gen ABCC11 trong nhiễm sắc thể 16 (mà cụ thể là marker rs6500380) là “cái máy” điều hành việc sản xuất ráy tai khô hay ướt. 6. Sau khi đã xác định được gen ráy tai cụ thể, họ tiếp tục nghiên cứu trên 3247 đối tượng thuộc 33 sắc dân trên thế giới để tìm hiểu sự phân phối và tần suất của gen này. Chi tiết về kết quả phân tích được trình bày trong bản thống kê phần cuối của bài viết này. Dựa vào tần số của hệ genotype AA (tức gen liên quan đến dạng ráy tai khô), có thể tóm lược như sau: Nhóm thứ nhất gồm các sắc dân như người Hàn Quốc và Bắc Trung Quốc, hơn 90% dân số mang genotype AA; nhóm thứ hai là người Nhật ở lục địa với tần số khoảng 70%; nhóm thứ ba là người Việt Nam và miền bắc Thái Lan với tần số khoảng 50%; nhóm thứ tư gồm người Nam Dương, Mã Lai và những người sống ở các hải đảo có tần số khoảng 20% đến 40%; và nhóm sau cùng là người Âu và Phi châu (Pháp, Nga, Hung, Do Thái) thì tần số genotype AA gần như 0. Qua kết quả trên đây, chúng ta có thể suy đoán rằng khoảng phân nửa người Việt Nam và Thái Lan có ráy tai khô, và phân nửa có ráy tai ướt. Công trình nghiên cứu này cho ta những bài học nào? Về mặt ý tưởng, một công trình nghiên cứu khoa học có khi bắt đầu bằng một quan sát hết sức tầm thường, như cái ráy tai khiêm tốn trong trường hợp trên. Đành rằng, biết được bao nhiêu người có ráy tai khô hay ướt cũng là một thú vị, và biết được gen nào kiểm soát dạng ráy tai càng thú vị hơn, nhưng ý nghĩa nó là gì? Tôi nghĩ bài học qua công trình nghiên cứu phải nói là thú vị này là: một khám phá có thể bắt đầu từ những so sánh về khác biệt. Phải có người có ráy tai
khô và ướt thì mới có đối tượng so sánh. Nói cách khác, nghiên cứu di truyền, cũng như các nghiên cứu lâm sàng dịch tễ học khác, cần một nhóm đối chứng (controls); không có đối chứng thì nghiên cứu sẽ không có ý nghĩa khoa học. Một bài học khác là một khám phá mang tính khẳng định cần phải được lặp lại trong nhiều mẫu khác nhau, chứ một phát hiện từ một mẫu vẫn chưa đủ tính thuyết phục. Trong trường hợp các nhà khoa học Nhật, họ phải nghiên cứu và nhất là phân tích trên 3 nhóm đối tượng khác nhau trước khi triển khai đến một quần thể rộng hơn cho 33 sắc dân. Chính vì tính nhất quán này mà công trình nghiên cứu của họ có thể xem là một bài học quan trọng cho các nỗ lực truy tìm gen. Về mặt phương pháp, công trình nghiên cứu của các nhà khoa học Nhật là một bài học về qui trình tìm gen cho một bệnh. Truy tìm gen liên quan đến bệnh tật là một nỗ lực lớn, là đề tài nghiên cứu khoa học “nóng” tại các nước đã phát triển như Nhật, một số nước bên Âu châu và Mĩ châu. Tìm được gen cũng có nghĩa là có được cái chìa khóa để mở ra cánh cửa cho điều trị và thậm chí giúp cho chúng ta phát hiện bệnh sớm hơn. Nhưng như tôi viết trong phần mở đầu, tìm gen cũng không khác gì câu nói ví von ông bà ta thường nói: mò kim đáy biển. Trong cái biển 35.000 gen (hoặc nhiều hơn) và hơn 2 triệu markers, làm sao tìm cho được marker hay gen liên quan? Qui trình của các nhà khoa học Nhật trong công trình nghiên cứu này là họ làm từng bước. Bước đầu là tìm ra nhiễm sắc thể có triển vọng cao; bước kế tiếp là “khoanh vùng” những markers liên quan; và bước thứ ba là từng đoạn một siết chặt những vùng quan hệ và cuối cùng là “tóm” lấy cái marker liên quan nhất. Nỗ lực khoanh vùng và siết chặt này đòi hỏi chuyên môn cao của hai bộ môn khoa học chủ chốt: công nghệ sinh học phân tử và thống kê học. Để tìm ra những markers cần thiết chúng ta cần đến chuyên gia về công nghệ sinh học và di truyền học. Để xác định marker nào có liên quan đến bệnh, thống kê học đóng vai trò số một. Có thể nói không ngoa rằng, không có công nghệ sinh học và thống kê học, chúng ta sẽ không thể nào tìm gen. Về ý nghĩa khoa học, sự phân phối gen ráy tai trong các sắc dân trên thế giới còn có ý
nghĩa về lịch sử tiến hóa của con người hiện đại. Tại sao tần số gen ráy tai khô (AA) trong người vùng Nam Á như Nam Trung Quốc, Việt Nam và Thái Lan thấp hơn trong người Bắc Á (như Hàn Quốc và miền bắc Trung Quốc)? Các tác giả Nhật lí giải rằng có lẽ người Đông Nam Á thuở đầu mang gen ráy tai ướt, nhưng qua hàng ngàn thế hệ kết hôn giữa người miền Nam và Bắc Á châu, nên dẫn đến tỉ lệ 50-50 như ngày nay. Ngoài ra, tần số gen ráy tai khô thấp trong người thổ dân Mĩ châu cũng phù hợp với giả thuyết rằng tổ tiên họ là người Á châu di dân sang Mĩ châu qua eo biển Bering khoảng 15.000 năm trước đây. Nhưng phát hiện về gen ráy tai có ý nghĩa lâm sàng nào không? Tôi nghĩ câu trả lời thật thà nhất là “không”: phát hiện ra gen có chức năng quyết định dạng ráy tai trong cơ thể hiện nay chưa đem lại lợi ích trực tiếp nào cho bệnh nhân đang bị đau khổ vì các bệnh tai mũi họng. Tuy nhiên, chúng ta cũng không thể loại trừ khả năng trong tương lai gen này có thể được ứng dụng để đem lại lợi ích cho các bệnh khác. Đã từ lâu, giới y khoa biết rằng ráy tai và mùi mồ hôi có liên hệ mật thiết với nhau. Người có ráy tai khô ít khi nào ra mồ hôi, kể cả mùi hôi nách (hay ra mồ hôi ít hơn) người có ráy tai ướt. Chẳng hạn như người Phi châu, Âu châu và Trung Đông thường có mùi, vì ráy tai của họ thường ướt. Mà mồ hôi thì do tuyến apocrine sản xuất và tiết ra. Tuyến apocrine cũng có thể tìm thấy trong nách và vú. Do đó, có lẽ chúng ta không ngạc nhiên khi có nghiên cứu cho thấy những phụ nữ có ráy tai ướt cũng có nguy cơ bị ung thư vú cao hơn phụ nữ với ráy tai khô. Thành ra, phát hiện gen ráy tai cũng có thể giúp ích cho việc truy tìm gen ung thư vú (mà hiện nay vẫn là một nỗ lực của giới khoa học).