Hiệu quả cùa sài hồ sơ can thang trong điều trị viêm gan do rượu

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> HIỆU QUẢ CỦA SÀI HỒ SƠ CAN THANG<br /> TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN DO RƯỢU<br /> Phạm Thị Hiền1, Trần Ngọc Ánh2, Nguyễn Nhược Kim2<br /> 1<br /> <br /> Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an, 2Trường Đại học Y Hà Nội<br /> <br /> Sài hồ sơ can thang là vị thuốc chủ trị các chứng can khí uất kết đã được dùng từ lâu trong y học cổ<br /> truyền. Nghiên cứu nhằm mục tiêu đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của sài hồ sơ can thang ở bệnh nhân<br /> viêm gan rượu mức độ vừa (Maddrey < 32). 60 bệnh nhân viêm gan rượu được sử dụng 300ml sài hồ sơ<br /> can thang/ngày trong 2 tháng. Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, Maddrey được theo dõi sau 4, 8<br /> tuần. Sài hồ sơ can thang có tác dụng cải thiện chức năng gan. AST, ALT, GGT, bilirubin máu trước điều trị:<br /> 199,27 ± 79,79 UI/L, 77,78 ± 39,9 UI/L; 733,38 ± 486,92 UI/L; 41,67 ± 34,0 μmol/L giảm rõ rệt ở tuần thứ 8:<br /> 51,97 ± 16,13; 77,78 ± 39,9; 287 ± 197,79; 25,88 ± 23,17. Sau 2 tháng Maddrey giảm nhanh > 5 điểm ở<br /> 26/60, 1-5 điểm ở 41/60, không thay đổi ở 3/60 bệnh nhân. Sài hồ sơ can thang làm giảm rõ rệt Maddrey ở<br /> tuần thứ 8 với mức giảm 4,03 ± 2,88 điểm. Sài hồ sơ can thang không làm thay đổi chức năng thận ở nhóm<br /> nghiên cứu. Với tác dụng làm cải thiện chức năng gan, giảm rõ rệt Maddrey, Sài hồ sơ can thang cho thấy<br /> có hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan rượu.<br /> Từ khoá. sài hồ sơ can thang, viêm gan rượu, maddrey<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã<br /> được Matthew Bailile phát hiện từ 1973 gồm 3<br /> hình thái chính: Gan nhiễm mỡ (fatty liver),<br /> viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis), xơ gan<br /> do rượu (Alcoholic cirrhosis) [1]. Mặc dù có<br /> nhiều tác hại, việc tiêu thụ rượu ở một số<br /> nước trên thế giới và ở Việt Nam ngày một<br /> tăng. Tại Mỹ, năm 2003 có hơn 2 triệu người<br /> mắc bệnh gan do rượu và gây tử vong 27.035<br /> người, ở Anh là 7,6 trường hợp tử vong/<br /> 100.000 dân [1]. Việt Nam (2011), xếp vào<br /> nhóm 25 quốc gia tiêu thụ bia rượu nhiều<br /> nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á.<br /> Tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai, hơn<br /> 40% số bệnh nhân xơ gan là do rượu và trong<br /> một số nghiên cứu gần đây nguyên nhân do<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Trần Ngọc Ánh, Bộ môn Nội tổng hợp,<br /> Trường Đại học Y Hà Nội<br /> Email: anhtn69@yahoo.com<br /> Ngày nhận: 6/8/2015<br /> Ngày được chấp thuận: 10/9/2015<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> rượu ở bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ cao<br /> nhất. Theo các nghiên cứu, 50% người nghiện<br /> rượu bị gan nhiễm mỡ kèm tăng trigyceride<br /> máu; 1/3 người uống rượu sẽ bị viêm gan,<br /> thậm chí dẫn tới tử vong; 25% bệnh viêm gan<br /> do rượu sẽ tiến triển đến xơ gan [2]. Bệnh lý<br /> gan rượu đã được thế giới nghiên cứu từ lâu<br /> Maddrey và cộng sự (1978) điều trị corticoid<br /> cho 24 bệnh nhân xơ gan thấy có 1 bệnh<br /> nhân tử vong, trong khi đó ở nhóm chứng tỷ lệ<br /> tử vong là 6/31 bệnh nhân [4; 5]. Thang điểm<br /> Maddrey ra đời và ngay lập tức đã chứng<br /> minh được nhiều ưu điểm trong tiên lượng<br /> bệnh nhân xơ gan cũng như xác định thời<br /> điểm điều trị. Từ đó đến nay đã có nhiều tác<br /> giả nước ngoài nghiên cứu về thang điểm<br /> Maddrey, sử dụng các điểm giới hạn khác<br /> nhau, và áp dụng tiên lượng khả năng tử vong<br /> của bệnh nhân xơ gan trong các khoảng thời<br /> gian khác nhau như 1 tuần, 30 ngày, 90 ngày,<br /> trong đó các tác giả hay ứng dụng trong tiên<br /> lượng bệnh nhân tử vong trong 30 ngày đầu<br /> <br /> 107<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> và lấy điểm giới hạn là 32 điểm. Ramond và<br /> <br /> Từ tháng 10/2012 đến tháng 10/2013: 60<br /> <br /> cộng sự (1992) nghiên cứu trên 61 bệnh nhân<br /> chia làm 2 nhóm Placebo và nhóm điều trị<br /> <br /> bệnh nhân chẩn đoán và điều trị viêm gan<br /> rượu, tại bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công<br /> <br /> bằng corticoid 40mg/ngày trong 28 ngày thấy<br /> tỷ lệ tử vong của nhóm chứng là 16/29 bệnh<br /> <br /> An. Chẩn đoán xác định viêm gan do rượu:<br /> Lượng rượu uống ≥ 10 năm: Nam: > 40 g/<br /> <br /> nhân trong đó ở nhóm điều trị bằng corticoid<br /> là 4/32 ngày [5]. Carithers và cộng sự (1989),<br /> <br /> ngày. Nữ: > 20 g/ngày hoặc uống >160 g/<br /> ngày ≥ 5 năm. Điểm số Audit ≥ 8 điểm với<br /> <br /> điều trị corticoid cho 35 bệnh nhân có điểm<br /> <br /> nam, > 4 điểm với nữ; AST, ALT, GGT tăng ≥<br /> <br /> Maddrey > 32 điểm, với liều 32mg/ngày x 28<br /> ngày, rồi 16mg/ngày x 7 ngày, rồi 8 mg/ngày x<br /> <br /> 6 tháng; AST/ALT ≥ 2; HBsAg âm tính, antiHCV âm tính, anti LKM-1 âm tính, kháng thể<br /> <br /> 7 ngày thấy tỷ lệ tử vong chỉ là 2/35 bệnh<br /> nhân, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm không<br /> <br /> kháng cơ trơn âm tính; Chỉ số Maddrey < 32<br /> điểm. Bỏ rượu hoàn toàn trong quá trình điều<br /> <br /> được điều trị bằng corticoid là 11/31 bệnh<br /> nhân [5]. Ngoài corticoid, nhiều thuốc kháng<br /> <br /> trị. Bệnh nhân được chẩn đoán thuộc thể: Can<br /> khí uất kết theo y học cổ truyền: Vọng- Sắc<br /> <br /> viêm khác cũng đã được sử dụng ở bệnh<br /> <br /> mặt vàng hoặc tối sạm, chất lưỡi nhạt hoặc có<br /> <br /> nhân xơ gan rượu có điểm Maddrey > 32<br /> điểm và đã cho thấy những hiệu quả nhất<br /> <br /> điểm ứ huyết, rêu lưỡi trắng mỏng.; Văn- Có<br /> thể có ợ, nấc, Vấn - Ngực sườn trướng đau,<br /> <br /> định. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên<br /> tiến hành trên 101 bệnh nhân đã chỉ ra hiệu<br /> <br /> miệng đắng, ăn kém, người mệt, đại tiện táo<br /> hoặc nát; Thiết- Có thể có khối tích dưới sườn<br /> <br /> quả làm giảm tỷ lệ tử vong của những bệnh<br /> nhân xơ gan có điểm Maddrey > 32 điểm<br /> <br /> phải, mạch huyền.<br /> <br /> được điều trị bằng pentoxifylline [4; 5].<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc các<br /> bệnh lý gan mật và bệnh mạn tính khác.<br /> <br /> Ở Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về<br /> các bệnh lý do rượu như: xơ gan, hội chứng<br /> cai rượu, loạn thần do rượu, các bệnh lý cấp<br /> tính ở người nghiện rượu do trong những năm<br /> gần đây tình trạng uống rượu ở nước ta ngày<br /> một gia tăng làm cho tỷ lệ viêm gan do rượu<br /> cũng ngày một tăng …Tuy nhiên, còn chưa có<br /> nhiều công trình nghiên cứu về điều trị viêm<br /> gan do rượu tại Việt Nam. Nền y học cổ<br /> truyền xưa cũng đã có nhiều kinh nghiệm điều<br /> trị bệnh bằng nguyên liệu có nguồn gốc tự<br /> nhiên [6; 7]. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu<br /> với mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều trị và tác<br /> dụng không mong muốn của bài thuốc “Sài hồ<br /> sơ can thang” trên bệnh nhân viêm gan mạn<br /> tính do rượu.<br /> <br /> II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> 1. Đối tượng<br /> 108<br /> <br /> 2. Chất liệu nghiên cứu<br /> Bài thuốc cổ phương “Sài hồ sơ can<br /> thang” (Sơ can, lý khí, hòa huyết, chỉ thống):<br /> Sài hồ - 12g; Xuyên khung - 10g; Bạch thược<br /> - 16g; Chỉ xác - 12g; Trần bì - 10g; Cam thảo 06g; Hương phụ - 10g. Thuốc được sắc bằng<br /> máy sắc thuốc tự động Hàn Quốc (nhập khẩu<br /> bởi Công ty cổ phần Thương mại - sản xuất<br /> Thiết bị kỹ thuật y tế (Medtech)), đóng túi<br /> 150ml/túi, 01 thang sắc thành 02 túi, uống<br /> ngày 01 thang chia 2 lần sáng, chiều.<br /> 3. Phương pháp nghiên cứu<br /> Nghiên cứu theo phương pháp can thiệp,<br /> thử nghiệm lâm sàng, so sánh trước và sau<br /> điều trị. Bệnh nhân được điều trị trong 02<br /> tháng, đánh giá trước và sau điều trị 1 tháng,<br /> 2 tháng về lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ số<br /> Maddrey = 4,6 x [PT bệnh nhân - PT chứng] +<br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> bilirubin TP huyết thanh (mg/dl)). Đánh giá tác<br /> <br /> 5. Đạo đức nghiên cứu<br /> <br /> dụng không mong muốn của bài thuốc.<br /> <br /> Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều<br /> được giải thích và chấp thuận tham gia nghiên<br /> <br /> 4. Xử lý số liệu: sử dụng phần mềm SPSS<br /> 16.0.<br /> <br /> cứu. Thông tin về bệnh nhân được bảo mật<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> Bảng 1. Thay đổi chỉ số Maddrey sau điều trị Sài hồ sơ can thang<br /> Chỉ số Maddrey<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Giảm 1 - 5 điểm<br /> <br /> 41<br /> <br /> 68,3<br /> <br /> Giảm > 5 điểm<br /> <br /> 16<br /> <br /> 26,7<br /> <br /> Không thay đổi<br /> <br /> 03<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> Trung bình (<br /> <br /> X ± SD)<br /> <br /> 4,03 ± 2,88<br /> <br /> Chỉ số Maddrey giảm trung bình sau điều trị là 4,03 ± 2,88 điểm, giảm nhiều nhất là 13 điểm,<br /> giảm từ < 5 điểm gặp ở 41/60 bệnh nhân, có 03 ca chỉ số Maddrey không thay đổi trước và sau<br /> điều trị (Sử dụng hệ quy đổi bilirubin từ µmol sang mg/dl theo quy ước quốc tế).<br /> Bảng 2. Thay đổi AST trước và sau điều trị 1 tháng, 2 tháng<br /> Trước ĐT<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> Sau 2 tháng<br /> <br /> Men gan (UI/l)<br /> <br /> AST<br /> <br /> 37 - 100<br /> <br /> 03<br /> <br /> 52<br /> <br /> 35<br /> <br /> 57<br /> <br /> 60<br /> <br /> 60<br /> <br /> 101 - 200<br /> <br /> 41<br /> <br /> 05<br /> <br /> 23<br /> <br /> 03<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> > 200<br /> <br /> 16<br /> <br /> 03<br /> <br /> 02<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> AST, ALT<br /> ( X ± SD)<br /> <br /> ALT<br /> <br /> 199,27 ± 79,79<br /> 77,78 ± 39,9<br /> <br /> AST<br /> <br /> ALT<br /> <br /> 99,66 ± 40,21<br /> 52,72 ± 21,24<br /> <br /> AST<br /> <br /> ALT<br /> <br /> p < 0,001<br /> <br /> 51,97 ± 16,23<br /> 36,13 ± 14,73<br /> <br /> AST, ALT trung bình sau điều trị 1 tháng và 2 tháng đều giảm so với trước điều trị, sự khác<br /> biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001.<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> 109<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Bảng 3. Giá trị của GGT huyết thanh trước và sau điều trị<br /> Trước điều trị<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> Sau 2 tháng<br /> <br /> GGT (UI/l)<br /> <br /> n1<br /> <br /> %<br /> <br /> n2<br /> <br /> %<br /> <br /> n3<br /> <br /> %<br /> <br /> 50 - 100<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 01<br /> <br /> 1,7<br /> <br /> 11<br /> <br /> 18,3<br /> <br /> 101 - 200<br /> <br /> 03<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> 03<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> 15<br /> <br /> 25,0<br /> <br /> 201 - 500<br /> <br /> 25<br /> <br /> 41,7<br /> <br /> 31<br /> <br /> 51,7<br /> <br /> 26<br /> <br /> 43,3<br /> <br /> > 500<br /> <br /> 32<br /> <br /> 53,3<br /> <br /> 25<br /> <br /> 41,7<br /> <br /> 08<br /> <br /> 13,3<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> 733,38 ± 486,92<br /> <br /> 519,32 ± 307,13<br /> <br /> p < 0,001<br /> <br /> 287,33 ± 197,79<br /> <br /> GGT trung bình sau điều trị 1 tháng và 2 tháng đều giảm so với trước điều trị, sự khác biệt có<br /> ý nghĩa thống kê, p < 0,001.<br /> Bảng 4. Thay đổi bilirubin huyết thanh trước và sau điều trị<br /> Trước điều trị<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> n1<br /> <br /> %<br /> <br /> n2<br /> <br /> %<br /> <br /> n3<br /> <br /> %<br /> <br /> < 17<br /> <br /> 07<br /> <br /> 11,7<br /> <br /> 07<br /> <br /> 11,7<br /> <br /> 23<br /> <br /> 38,3<br /> <br /> 17 - 34<br /> <br /> 25<br /> <br /> 41,7<br /> <br /> 31<br /> <br /> 51,7<br /> <br /> 29<br /> <br /> 48,3<br /> <br /> > 34<br /> <br /> 28<br /> <br /> 46,7<br /> <br /> 22<br /> <br /> 36,7<br /> <br /> 08<br /> <br /> 13,3<br /> <br /> Bilirubin<br /> (µmol/L)<br /> <br /> TP<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> 41,67 ± 34,0<br /> <br /> Sau 2 tháng<br /> <br /> 38,28 ± 28,66<br /> <br /> p < 0,05<br /> <br /> 25,88 ± 23,17<br /> <br /> Bilirubin huyết thanh sau điều trị 1 tháng giảm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05;<br /> Bilirubin huyết thanh sau điều trị 2 tháng giảm so với trước điều trị, p < 0,05,<br /> Bảng 5. Giá trị albumin huyết thanh trước và sau điều trị<br /> Trước điều trị<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> Sau 2 tháng<br /> <br /> n1<br /> <br /> %<br /> <br /> n2<br /> <br /> %<br /> <br /> n3<br /> <br /> %<br /> <br /> < 35<br /> <br /> 22<br /> <br /> 36,7<br /> <br /> 18<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> 13<br /> <br /> 21,7<br /> <br /> 35 - 50<br /> <br /> 38<br /> <br /> 63,3<br /> <br /> 42<br /> <br /> 70,0<br /> <br /> 47<br /> <br /> 78,3<br /> <br /> > 50<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> Albumin (g/l)<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> 36,52 ± 4,51<br /> <br /> 36,91 ± 3,94<br /> <br /> p < 0,05<br /> <br /> 38,2 ± 3,97<br /> <br /> Albumin huyết thanh sau điều trị 1 tháng thay đổi không đáng kể với p > 0,05. Albumin huyết<br /> thanh sau điều trị 2 tháng tăng so với trước điều trị, có ý nghĩa thống kê, p < 0,05.<br /> 110<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Bảng 6. Tỷ lệ prothrombin trước và sau điều trị 1 tháng, 2 tháng<br /> <br /> Prothrombin<br /> (%)<br /> <br /> Trước điều trị<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> Sau 2 tháng<br /> <br /> n1<br /> <br /> %<br /> <br /> n2<br /> <br /> %<br /> <br /> n3<br /> <br /> %<br /> <br /> < 50<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 50 - 75<br /> <br /> 43<br /> <br /> 71,7<br /> <br /> 38<br /> <br /> 63,3<br /> <br /> 31<br /> <br /> 51,7<br /> <br /> > 75<br /> <br /> 17<br /> <br /> 28,3<br /> <br /> 22<br /> <br /> 36,7<br /> <br /> 29<br /> <br /> 48,3<br /> <br /> Trung bình<br /> <br /> 70,98 ± 9,52<br /> <br /> 72,40 ± 8,00<br /> <br /> p < 0,05<br /> <br /> 75,42 ± 8,69<br /> <br /> Tỷ lệ prothrombin trung bình sau điều trị 1 tháng, 2 tháng đều tăng so với trước điều trị,<br /> p < 0,05. Sự thay đổi giá trị trung bình của hồng cầu, thể tích trung bình hồng cầu, bạch cầu, tiểu<br /> cầu trước và sau điều trị không có ý nghĩa thống kê (4,08 ± 0,66 và 4,46 ± 0,68 T/L; 96,88 ± 7,01<br /> và 97,90 ± 8,42 fl; 8,32 ± 2,14 và 7,42 ± 1,27 G/L; 170,62 ± 75,68 và 191,52 ± 67,70 G/L),<br /> p > 0,05.<br /> Không có bệnh nhân nào dị ứng mẩn ngứa, đau đầu, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa. Có 04 bệnh<br /> nhân (6,7%) phàn nàn đầy bụng, ợ mùi thuốc, chiếm 6,7%. Sự thay đổi ure và creatinin trước 4,7<br /> ± 1,27 mmol/l; 84,7 ± 11,9 µmol/l và sau điều trị 4,5 ± 1,18 mmol/l; 82,1 ± 14,7 µmol/l không có ý<br /> nghĩa thống kê, (p > 0,05).<br /> <br /> IV. BÀN LUẬN<br /> Phạm vi ứng dụng của bài thuốc cổ<br /> <br /> và “Giải tửu hộ can thang” thiên về giải say<br /> <br /> phương “Sài hồ sơ can thang” trên lâm sàng<br /> <br /> rượu, trừ nôn, tỉnh thần. Bài “Nhị tử thanh can<br /> thang” chủ trị thể can đởm thấp nhiệt, bài “Sài<br /> <br /> là rất rộng, nhưng đều trong trường hợp do<br /> can khí uất kết dẫn đến. Chúng tôi nhận thấy,<br /> <br /> hồ sơ can thang” chủ trị thể can khí uất kết có<br /> kiêm huyết ứ, trên lâm sàng đây là một trong<br /> <br /> bài thuốc có hiệu quả rõ rệt trên các triệu<br /> chứng lâm sàng: Trước điều trị: mệt mỏi gặp<br /> <br /> những thể thường gặp nhất trong bệnh viêm<br /> gan do rượu [6; 7].<br /> <br /> ở 100%, chán ăn ở 88,3% đau tức hạ sườn<br /> phải ở 50% bệnh nhân, tương tự trong nghiên<br /> <br /> Nghiên cứu này cho thấy sài hồ sơ can<br /> <br /> cứu của HT Thảng các triệu chứng này có tỷ<br /> <br /> thang có tác dụng, cải thiện chức năng gan.<br /> Chỉ số Maddrey trung bình giảm sau điều trị là<br /> <br /> lệ 95,5% và 81,8%, 81,8% [3]; sau 1 tháng<br /> điều trị tỷ lệ các triệu chứng này lần lượt là<br /> <br /> 4,03 ± 2,88 điểm, giảm nhiều nhất là 13 điểm,<br /> giảm > 5 điểm gặp ở 26,7%; giảm < 5 điểm<br /> <br /> 61,7% và 43,3%; sau 2 tháng điều trị không<br /> còn bệnh nhân nào có mệt mỏi, chỉ còn 5%<br /> <br /> gặp ở 68,3% bệnh nhân. Sheth, Ellis, Adler<br /> nhận thấy có sự khác biệt về thời gian nằm<br /> <br /> bệnh nhân có triệu chứng chán ăn [3]. So<br /> <br /> viện giữa nhóm bệnh nhân có điểm Maddrey<br /> <br /> sánh thành phần của bài thuốc “Sài hồ sơ can<br /> thang” với 4 bài thuốc đều điều trị viêm gan do<br /> <br /> > 32 điểm và < 32 điểm, nhóm Maddrey > 32<br /> điểm cần điều trị Corticosteroids [4; 5; 8].<br /> <br /> rượu nhưng có thành phần, chủ trị các thể rất<br /> khác nhau. Bài thuốc “Cát hoa giải tỉnh thang”<br /> <br /> Catherine và cộng sự (1989), điều trị corticoid<br /> cho 35<br /> bệnh nhân<br /> điểm<br /> Maddrey<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> 111<br /> <br />