Hội chứng Dravet: Đặc điểm lâm sàng và di truyền học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> HỘI CHỨNG DRAVET: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN HỌC<br /> Huỳnh Thị Thúy Kiều*, Lê Thị Khánh Vân**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Hội chứng Dravet là bệnh não sinh động kinh nghiêm trọng và hiếm gặp. Khoảng 70 - 80% bệnh<br /> nhân mắc hội chứng Dravet có đột biến gen SCN1A, gen mã hóa cho tiểu đơn vị alpha-1 của kênh Natri.<br /> Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, điện não đồ, hình ảnh học sọ não, tỷ lệ đột biến gen SCN1A và các loại<br /> đột biến gen SCN1A, tìm mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của hội chứng Dravet.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, 24 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội<br /> chứng Dravet, được khảo sát điện não, hình ảnh học sọ não và làm xét nghiệm máu tìm đột biến gen SCN1A tại<br /> khoa Thần Kinh Bệnh Viện Nhi Đồng II.<br /> Kết quả: 24 bệnh nhân (15 nam, 9 nữ) thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet, 96% khởi phát bệnh<br /> trước 1 tuổi trên trẻ phát triển bình thường, tất cả bệnh nhân đều có sốt co giật tái phát nhiều lần, co giật không<br /> sốt, nhiều kiểu cơn co giật khác nhau, chậm phát triển tâm thần vận động từ năm thứ 2, 88% động kinh kháng<br /> trị, 70,83% mang đột biến gen SCN1A gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến mất đoạn exon, 1 đột biến sai nghĩa<br /> đồng hợp tử, 11 đột biến sai nghĩa, 1 đột biến vùng intron. Mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình trong hội<br /> chứng Dravet chưa rõ ràng.<br /> Kết luận: Hội chứng Dravet có biểu hiện lâm sàng rất phức tạp, do đột biến gen SCN1A, kiểu đột biến vô<br /> nghĩa, mất đoạn lớn exon thường gây ra bệnh cảnh nặng.<br /> Từ khóa: hội chứng Dravet, đột biến gen SCN1A<br /> ABSTRACT<br /> DRAVET SYNDROME: CLINICAL CHARACTERISTICS AND GENETICS<br /> Huynh Thi Thuy Kieu, Le Thi Khanh Van<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 2 - 2017: 129 - 133<br /> Background: Dravet syndrome is a rare and severe epileptic encephalopathy. It is found that up to 70 -<br /> 80% of cases, Dravet syndrome is caused by mutations in SCN1A, the gene encoding alpha-1 subunit of the<br /> sodium channel.<br /> Objective: Description clinical characteristics, electroencephalography, image of brain, proportion of<br /> SCN1A mutations and types of SCN1A mutations. Search correlation between genotype and phenotype of<br /> Dravet syndrome.<br /> Methods: Case series, 24 patients are diagnosed Dravet syndrome, tested electroencephalography, image of<br /> brain and SCN1A mutations in the department of neurology of children’s hospital Nᵒ2.<br /> Results: 24 patients (15 males, 9 females) diagnosed Dravet syndrome, 96% beginning before 1 year with<br /> normal development, all of them have repeative febrile seizures, nonfebrile seizures, multiplex seizures, delay<br /> development after 2 year, 88% resistant epilepsy, 70.83% had SCN1A mutations including nonsense mutations<br /> (3), deletion exon (1), missen homologous (1), missen mutations (11) and mutation intron (1).<br /> Conclusion: Dravet syndrome has complex clinical characteristics, caused by SCN1A mutations, nonsense<br /> and deletion exon mutations were associated with severe feature.<br /> <br /> <br /> * Bệnh viện Nhi Đồng II, ** Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: BS. Huỳnh Thị Thúy Kiều ĐT: 0938292700 Email: thuykieu99a1@gmail.com<br /> Thần kinh 129<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017<br /> <br /> Keywords: dravet syndrome, SCN1A mutation<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ Co giật thường kéo dài trên 15 phút, có thể<br /> thành trạng thái động kinh.<br /> Hội chứng Dravet là một bệnh não sinh<br /> động kinh hiếm gặp, xảy ra ở trẻ nhỏ với tần Động kinh rất kháng thuốc.<br /> xuất 1/20.000 – 1/40.000. Bệnh thường khởi phát Phát triển bình thường trong năm đầu, sau<br /> sớm, có biểu hiện lâm sàng phức tạp, ảnh hưởng đó chựng lại và diễn tiến thoái lui.<br /> nặng nề đến sự phát triển tâm thần vận động EEG lúc đầu bình thường, sau đó gai sóng<br /> của trẻ, thường được chẩn đoán muộn và đây là khu trú đa ổ hay toàn thể.<br /> hội chứng động kinh rất kháng thuốc(1). Khoảng MRI não ban đầu không ghi nhận<br /> 70%-80% HC Dravet gây ra do các đột biến gen bất thường.<br /> SCN1A, mã hóa cho tiểu đơn vị α1 của kênh<br /> Tiêu chuẩn chọn vào khi bệnh nhân ≥ 4<br /> Natri(3,4). Ở Việt Nam, các nghiên cứu động kinh<br /> tiêu chuẩn.<br /> chỉ dừng lại ở mô tả lâm sàng…chưa có nghiên<br /> cứu về gen sinh động kinh và vấn đề chẩn đoán Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm máu<br /> nguyên nhân bằng xét nghiệm gen còn khá mới. tìm đột biến gen SCN1A.<br /> Do đó, nghiên cứu của chúng tôi “hội chứng Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Dravet: đặc điểm lâm sàng và di truyền học”. Bệnh nhân không làm được xét nghiệm<br /> Mục tiêu nghiên cứu gen. Bệnh nhân và gia đình không đồng ý<br /> Mô tả đặc điểm lâm sàng, EEG, hình ảnh học tham gia nghiên cứu.<br /> sọ não hội chứng Dravet tại Bv Nhi Đồng II. Phương pháp nghiên cứu<br /> Mô tả các loại đột biến gen SCN1A và tỷ lệ Mô tả hàng loạt ca.<br /> các loại đột biến này trong hội chứng Dravet. Các bước tiến hành<br /> Mô tả mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu Phỏng vấn bố mẹ theo bộ câu hỏi.<br /> hình của hội chứng Dravet.<br /> Thu thập kết quả EEG, hình ảnh học sọ não,<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU xét nghiệm tìm đột biến gen SCN1A.<br /> Đối tượng nghiên cứu KẾT QUẢ<br /> 24 bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> Dravet, được làm xét nghiệm gen SCN1A đang<br /> Tuổi khởi phát bệnh: Đa số bệnh nhân khởi<br /> điều trị tại khoa Nội Thần Kinh, BV Nhi Đồng II<br /> phát bệnh co giật lần đầu dưới 12 tháng tuổi<br /> từ tháng 12/2015 -06/2016.<br /> chiếm 96%, chỉ có 1 trường hợp khởi phát trễ lúc<br /> Tiêu chuẩn chọn mẫu 18 tháng tuổi.<br /> Các bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán Giới: Tỷ lệ nam/ nữ= 1,66/1, bệnh nhân nam<br /> hội chứng Dravet năm 2001: chiếm tỷ lệ 62% ưu thế hơn so với nữ.<br /> Bệnh khởi phát trong năm đầu đời Tiến căn sốt co giật và động kinh: Về sốt co<br /> Cơn khởi đầu: cơn co giật toàn thể, cơn co giật chiếm 33%, có gia đình có 1-2 bị sốt co giật,<br /> giật nửa người hoặc nửa người luân phiên, cơn đặc biệt có 1 gia đình có đến 10 người bị sốt co<br /> giật cơ, cơn cục bộ xoay mắt xoay đầu, cơn vắng giật,96% không ghi nhận tiền căn động kinh.<br /> ý thức. Cơn co giật có thể kèm sốt hoặc không Đặc điểm co giật khi sốt<br /> Co giật bị kích thích mạnh bởi sốt, nhất là 100% khởi đầu với sốt co giật, cơn co giật<br /> giai đoạn khởi phát. phức tạp với nhiều kiểu cơn khác nhau, 3 kiểu<br /> <br /> <br /> <br /> 130 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> cơn gặp nhiều nhất là cơn co cứng co giật (100%), Tất cả bệnh nhân Dravet đều chậm phát<br /> cơn cục bộ (62,5%) và cơn giật cơ (54,17%). triển từ năm thứ 2, 65% kèm những rối loạn phát<br /> Bảng 1: Phân bố kiểu co giật khi sốt. triển khác.<br /> Kiểu sốt co giật Tần số (n=24) Tỉ lệ (%)<br /> Các rối loạn phát triển chiếm tỷ lệ không nhỏ<br /> Cơn co cứng co giật 24 100<br /> Cơn cục bộ 15 62,5 trong hội chứng Dravet, trong đó tăng động<br /> Cơn giật cơ 13 54,2 chiếm tỷ lệ nhiều nhất 67%, tự kỷ chiếm 13%.<br /> Cơn vắng ý thức 7 29,2 Điện não đồ: Tất cả EEG trong năm đầu<br /> Cơn mất trương lực 5 20,8<br /> không ghi nhận bất thường. Sau thời gian diễn<br /> Cơn co cứng 1 4,2<br /> Cơn co giật 0 0 tiến với co giật tái phát nhiều lần, nhiều loại cơn<br /> động kinh… EEG có những bất thường (54%).<br /> Đặc điểm co giật không sốt<br /> Hình ảnh học sọ não: MRI 21/24, CT 3/24 khi<br /> Bảng 2: Phân bố kiểu co giật không sốt.<br /> Kiểu co giật Tần số (n=24) Tỉ lệ (%) mới khởi phát bệnh, tất cả đều bình thường. Có 2<br /> Cơn co cứng co giật 24 100 trường hợp được khảo sát lại MRI não sau trạng<br /> Cơn cục bộ 9 37,5<br /> Cơn giật cơ 8 33,3 thái động kinh kháng trị kéo dài, ghi nhận: 1 teo<br /> Cơn mất trương lực 7 29,7<br /> Cơn co giật 6 25<br /> não lan tỏa, 1 xơ hồi hải mã.<br /> Cơn vắng ý thức 6 25 Điều trị động kinh: đa trị liệu chiếm 88%.<br /> Cơn co cứng 2 8,3<br /> Bảng 5: Phân bố thuốc chống động kinh.<br /> 100% bệnh nhân có những cơn co giật không<br /> Thuốc điều trị Tần số (n=24) Tỉ lệ (%)<br /> sốt, kiểu co giật phức tạp, thường gặp nhất là 3 VPA 24 100<br /> kiểu cơn: cơn co cứng co giật (100%), cơn cục bộ TPA 13 54,2<br /> LVT 8 33,3<br /> (37,5%) và cơn giật cơ (33,3%).<br /> OBZ 6 25,0<br /> Trạng thái động kinh: kèm sốt 14/24 PHB 5 20,8<br /> (58,33%), không kèm sốt 9/24 (37,5 %). LMT 3 12,5<br /> CBZ 2 8,3<br /> Đặc điểm phát triển tâm thần vận động CLB 1 4,2<br /> trước khởi phát bệnh (trước 1 tuổi): 100% trẻ STP 1 4,2<br /> <br /> phát triển bình thường được đánh giá dựa trên VPA được sử dụng nhiều nhất, hầu như là<br /> các mốc phát triển bình thường theo tuổi. thuốc được sử dụng đầu tiên trong tất cả các<br /> Đặc điểm phát triển tâm thần vận động sau trường hợp, kế tiếp là TPA(54,2%), LVT (33,3%),<br /> 1 tuổi có 2 trường hợp sử dụng STP, có những trường<br /> Bảng 3: Phân bố mức độ chậm phát triển sau 1 tuổi. hợp lựa chọn thuốc chưa phù hợp như CBZ,<br /> Mức độ chậm phát triển OXB, LMT vì những thuốc này làm nặng thêm<br /> Tần suất Tỉ lệ %<br /> tâm thần vận động<br /> Nhẹ 6 25 cơn động kinh và làm tăng tỷ lệ kháng thuốc ở<br /> Trung bình 10 42 bệnh nhân hội chứng Dravet.<br /> Nặng 8 33<br /> Bảng 4: Các rối loạn khác. Xét nghiệm gen SCN1A<br /> Các rối loạn khác Tần suất Tỉ lệ % Qua kết quả phân tích gen SCN1A, chúng tôi<br /> Tự kỷ 2 13<br /> ghi nhận có 17/24 trường hợp mang đột biến gen<br /> Tăng động 10 67<br /> Kém chú ý 2 13 SCN1A trong dân số nghiên cứu, chiếm tỷ lệ<br /> Khác 1 7 khoảng 70,83%.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thần kinh 131<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017<br /> <br /> Bảng 6: Phân bố các loại đột biến gen. Trạng thái động kinh<br /> Loại đột biến Tần suất Tỷ lệ% Chúng tôi ghi nhận 14/ 24 bệnh nhân bị<br /> Đột biến vô nghĩa 3 18<br /> trạng thái động kinh kèm theo sốt, 9/ 24 bệnh<br /> Đột biến mất đoạn exon 1 6<br /> nhân bị trạng thái động kinh không kèm sốt,<br /> Đột biến sai nghĩa 12 70<br /> trong đó có 3 trường hợp xảy ra trạng thái động<br /> Đột biến vùng intron 1 6<br /> kinh kéo dài 55 phút, 2,5 giờ và 2,5 giờ, kháng<br /> Kết quả phân tích gen SCN1A có 17 đột<br /> với các thuốc điều trị, phải hỗ trợ hô hấp bằng<br /> biến, gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến gây<br /> thở máy. Kết quả này thấp hơn báo cáo của tác<br /> mất đoạn lớn exon 7, 12 đột biến sai nghĩa và 1<br /> giả Kwong AK(6), Chipaux M(2), Okumura A(7). Tỷ<br /> đột biến tại vùng intron.<br /> lệ ghi nhận thấp hơn có thể do điều kiện chẩn<br /> Mối liên quan giữa có đột biến gen và đoán chưa chính xác, gia đình không ghi nhận<br /> chậm phát triển, động kinh thời gian co giật của trẻ, gia đình chủ quan,<br /> Không có mối liên quan giữa có đột biến gen không chú ý với những kiểu co giật dạng giật cơ<br /> hay không, giữa loại đột biến gen với mức độ cục bộ, mức độ nhẹ nhưng kéo dài hay những<br /> chậm phát triển và mức độ động kinh (kiểm cơn co giật ngắn, lặp lại nhiều lần…<br /> định Fisher với P ≤ 0,05). Phát triển tâm thần vận động sau 1 tuổi<br /> BÀN LUẬN Tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện chậm phát<br /> triển và kèm theo các rối loạn phát triển khác<br /> Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> như tăng động 67%, kém chú ý 13%, tự kỷ<br /> Tuổi và giới 13%.Kết quả này có sự khác biệt so với báo cáo<br /> Hội chứng Dravet xuất hiện ở cả hai giới, tuy của tác giả Kwong AK(6), Catarino CB(5).<br /> giới nam có vẻ ưu thế hơn. Bệnh khởi phát sớm<br /> Điều trị động kinh<br /> trước 1 tuổi, chiếm tỷ lệ 96%, tuổi trung bình 6,9<br /> Tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân hội chứng<br /> tháng, trong đó nhỏ nhất là 2 tháng tuổi, lớn<br /> Dravet khá cao 87,5 %, trong đó đa số bệnh nhân<br /> nhất là 18 tháng. Kết quả này tương tự báo cáo<br /> sử dụng trên 3 loại thuốc chống động kinh,<br /> của Kwong AK(6), Claudia CB(5), Okumura A(7).,<br /> tương tự tác giả Okumura A(7), Catarino CB(5)…<br /> Wu YW(9). Như vậy tuổi khởi phát bệnh trong<br /> nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với những Xét nghiệm gen SCN1A<br /> nghiên cứu khác. Kết quả chúng tôi phát hiện 17/24 trường<br /> Tiến căn sốt co giật và động kinh hợp đột biến, chiếm 70,83 %. Kết quả này trùng<br /> hợp với y văn và báo cáo của nhiều tác giả trước<br /> Kết quả có 33,33 % có tiền căn sốt co giật và<br /> đây như OkumuraA(7), Kwong AK(6). Trong<br /> 4,17% có tiền căn gia đình bệnh động kinh. Đặc<br /> nghiên cứu này, tác giả tìm các đột biến gen<br /> điểm này cũng được đề cặp đến trong một vài<br /> bằng phương pháp giải trình tự DNA.<br /> báo cáo trường hợp lâm sàng như Tang S(8).<br /> Mối liên quan giữa có đột biến gen và chậm<br /> Đặc điểm co giật<br /> phát triển, động kinh<br /> Tất cả bệnh nhân đều có cơn co giật do sốt. 3<br /> Chúng tôi nhận thấy mối liên quan giữa có đột<br /> kiểu cơn thường gặp nhất ở bệnh nhân hội<br /> biến gen và chậm phát triển, động kinh chưa rõ<br /> chứng Dravet là cơn co cứng co giật, cơn cục bộ<br /> ràng, tương tự báo cáo Okumura A(7), Wu YW,<br /> và cơn giật cơ. Kết quả này cũng tương tự như<br /> Chipaux M và Tang S(2,8,9).Tuy nhiên vì đây là<br /> báo cáo hàng loạt ca của tác giả Kwong AK, Wu<br /> nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, cỡ mẫu nhỏ nên rất<br /> YW và Catarino CB(5,6,9). Điều này cho thấy đặc<br /> khó đánh giá được mối liên quan này. Hiện tại vẫn<br /> tính nhạy sốt và kiểu sốt co giật phức tạp của hội<br /> chưa có một nghiên cứu nào về mối liên quan này.<br /> chứng Dravet.<br /> <br /> <br /> 132 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> KẾT LUẬN đoạn exon 7, 1 đột biến sai nghĩa đồng hợp tử, 11<br /> đột biến sai nghĩa và 1 đột biến intron.<br /> Qua nghiên cứu 24 bệnh nhân hội chứng<br /> Dravet, chúng tôi nhận thấy có những đặc điểm Về mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu<br /> nổi bật sau: hình động kinh<br /> Về lâm sàng Chưa rõ ràng.<br /> Bệnh khởi phát sớm, 96% trước 1 tuổi, trung TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> bình 6,9 tháng tuổi. 1. Akiyama M, Kobayashi K, et al. (2012). Dravet syndrome: a<br /> gentic epileptic disorder. Acta Med Okayama, 66 (5), pp. 369-376.<br /> Khởi phát bệnh ở trẻ phát triển bình thường 2. Chipauxa M, Villeneuve N, et al. (2010). Unusual consequences<br /> Tiền sử gia đình về sốt co giật (33%), động of status epilepticus in Dravet syndrome.Seizure, 19, pp. 190–<br /> 194<br /> kinh (4%). 3. Claes L, Del-Favero J, et al. (2001). De novo mutations in the<br /> 100% bệnh nhân đều có cơn co giật kèm sốt, sodium-channel gen SCN1A cause severe myoclonic epilepsy<br /> in infancy.Am J Hum Gent, 68 (6), pp. 1327–1332.<br /> tái phát nhiều lần, 100% cơn co giật không sốt. 4. Claes LR, Deprez L, et al. (2009). The SCN1A variant database:<br /> Kiểu cơn động kinh rất đa dạng, 3 kiểu cơn a novel research and diagnostic tool. Hum Mutat, 30 (10), pp.<br /> 904-920.<br /> thường gặp nhất là cơn co cứng co giật, cơn cục 5. Claudia CB, Liu JY, et al. (2011). Dravet syndrome as epileptic<br /> bộ và cơn giật cơ. encephalopathy: evidence from long-term course and<br /> neuropathology. Brain, 134, pp. 2982–3010.<br /> Trạng thái động kinh là một biến chứng 6. Kwong AK, Fung CW, et al. (2012). Identification of SCN1A<br /> thường gặp, có thể dẫn đến bệnh não cấp, để lại and PCDH19 Mutations in Chinese Children with Dravet<br /> Syndrome. PLoS ONE, 7 (7), pp. e41802.<br /> di chứng thần kinh nặng nề.<br /> 7. Okumura A, Uematsu M, et al. (2012). Acute encephalopathy<br /> 100% bệnh nhân đều chậm phát triển tâm in children with Dravet syndrome. Epilepsia, 53 (1), pp. 79–86.<br /> 8. Takayanagi M, Haginoya K, et al. (2010). Acute Tang S, Lin JP,<br /> thần, vận động sau 1 năm bệnh diễn tiến, kèm et al. (2011). Encephalopathy and SCN1A mutations. Epilepsia,<br /> các rối loạn khác, trong đó tăng động (67%), tự 52 (4), pp. 26–30.<br /> kỷ (13%). 9. Wu YW, Sullivan J, et al. (2015). Incidence of Dravet Syndrome<br /> in a US Population. Pediatrics, 136 (5), pp. 1310-1315.<br /> MRI não, EEG đa số bình thường.<br /> Động kinh kháng trị (88%), 43% sử dụng đa Ngày nhận bài báo: 18/11/2016<br /> trị liệu trên 3 loại thuốc chống động kinh. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 17/12/2016<br /> Về xét nghiệm gen Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017<br /> 70,83% bệnh nhân mang đột biến gen<br /> SCN1A, gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến mất<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thần kinh 133<br />