TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br />
<br />
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TENOFOVIR<br />
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN TÍNH TẠI<br />
BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỐNG ĐA (06 - 2013 ĐẾN 06 - 2015)<br />
Trịnh Thị Xuân Hoà*; Hoàng Tiến Tuyên*; Nguyễn Thái Minh**<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: đánh giá kết quả điều trị của tenofovir ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB)<br />
mạn tính tại Bệnh viện Đa khoa Đống Đa sau 12 tháng. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu<br />
hồi cứu kết hợp tiến cứu trên 50 BN VGVB mạn tính điều trị tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện<br />
Đa khoa Đống Đa từ 06 - 2013 đến 06 - 2015. Kết quả: tuổi trung bình trong nghiên cứu<br />
46,2 ± 15,6. Nam chiếm 70%. 20% BN có HBeAg (+). Triệu chứng lâm sàng giảm dần, không c n<br />
BN nào có ALT > 80 UI/l và BN có đáp ứng virut hoàn toàn đạt tỷ lệ 50% sau 12 tháng điều trị.<br />
Kết luận: tenofovir có hiệu quả cao trong cải thiện về lâm sàng, sinh hoá và virut học sau 12 tháng<br />
điều trị.<br />
* Từ khóa: Viêm gan virut B mạn tính; Tenofovir.<br />
<br />
Results of Treatment by Tenofovir in Patients with Chronic<br />
Hepatitis B Virus in Dongda Hospital<br />
Summary<br />
Objectives: To assess efficacy of tenofovir after 12 months’ treatment. Subjects and methods:<br />
The prospective combined with retrospective study was conducted on 50 patients with chronic<br />
hepatitis B in Department of Infectious Disease, Dongda Hospital from June, 2013 to June, 2015.<br />
Results: Mean age: 46.2 ± 15.6; male: 70%. 20% of the patients infected with HBeAg (+). The clinical<br />
symptoms decreased, no patients with ALT > 80 UI/l were found and 50% of the patients with<br />
HBV-DNA had complete viral response after 12 months’ treatment. Conclusions: Tenofovir obtained<br />
high efficacy in clinical, biochemical and viral response after 12 months’ treatment.<br />
* Key words: Chronic hepatitis B virus; Tenofovir.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới,<br />
3/4 dân số trên thế giới sống ở trong vùng<br />
có tỷ lệ nhiễm virut viêm gan B (HBV)<br />
trên 2%, ước tính hơn 2 tỷ người nhiễm<br />
<br />
HBV và khoảng 350 triệu người đang<br />
nhiễm HBV mạn tính, trong đó, riêng vùng<br />
châu Á - Thái Bình Dương chiếm 75% số<br />
trường hợp. Nhiễm HBV mạn tính có thể<br />
dẫn tới viêm gan mạn tính tiến triển, xơ gan<br />
và ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC).<br />
<br />
* Bệnh viện Quân y 103<br />
** Bệnh viện Đa khoa Đống Đa<br />
Người phản hồi (Corresponding): Trịnh Thị Xuân Hòa (xuanhoa1955@gmail.com)<br />
Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 21/12/2015<br />
Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015<br />
<br />
21<br />
<br />
t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br />
<br />
Hàng năm, ước tính có hàng triệu người<br />
tử vong do các bệnh gan liên quan với<br />
HBV. Tenofovir disoproxil fumarate là một<br />
chất tương tự nucleosid lần đầu được FDA<br />
cho phép điều trị HIV từ năm 2001 và<br />
điều trị VGVB mạn tính từ tháng 11 - 2008.<br />
Hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Gan<br />
châu Âu (EASL), Hiệp hội Gan mật châu<br />
Á (APASL) năm 2012 và Hiệp hội Nghiên<br />
cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2009<br />
đã chọn tenofovir là một trong những thuốc<br />
đơn trị liệu hàng đầu trong điều trị VGVB<br />
mạn tính [7]. Từ năm 2009, tenofovir được<br />
đưa vào Việt Nam điều trị VGVB mạn tính<br />
và qua kết quả nghiên cứu của một số tác<br />
giả trong và ngoài nước cho thấy thuốc<br />
dung nạp tốt và hầu như không có tác<br />
dụng không mong muốn, cũng như chưa<br />
phát hiện được tình trạng HBV kháng<br />
với loại thuốc này [1, 4, 5, 6]. Bệnh viện<br />
Đa khoa Đống Đa hiện đã quản lý điều trị<br />
cho gần 500 BN VGVB mạn tính. Hiện nay<br />
chưa có nghiên cứu nào tại bệnh viện<br />
đánh giá hiệu quả điều trị ở nhóm BN<br />
trên. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên<br />
cứu đề tài này nhằm: Đánh giá kết quả<br />
điều trị của tenofovir ở BN VGVB mạn<br />
tính tại Bệnh viện Đa khoa Đống Đa từ<br />
06 - 2013 đến 06 - 2015.<br />
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br />
50 BN được chẩn đoán xác định VGVB<br />
mạn tính và có chỉ định điều trị thuốc<br />
kháng virut. Địa điểm: Khoa Truyền nhiễm,<br />
Bệnh viện Đa khoa Đống Đa. Thời gian<br />
nghiên cứu: từ tháng 06 - 2013 đến tháng<br />
6 - 2015.<br />
22<br />
<br />
* Tiêu chuẩn chọn BN: BN được chẩn<br />
đoán VGVB mạn tính, có chỉ định điều trị<br />
theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Gan mật Mỹ<br />
(2009):<br />
- HBsAg (+) > 6 tháng.<br />
- HBV-ADN trong huyết thanh ≥ 10 5<br />
copies/ml nếu HBeAg (+) và ≥ 104 copies/ml<br />
nếu HBeAg (-).<br />
- ALT > 2 lần bình thường (> 80 UI/l)<br />
từng đợt hay kéo dài.<br />
- Lứa tuổi > 18, chưa từng được dùng<br />
thuốc kháng virut viêm gan B nào.<br />
- Được tư vấn và đồng ý tham gia<br />
nghiên cứu.<br />
* Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai<br />
hoặc đang cho con bú, đồng nhiễm với<br />
virut viêm gan C, đồng nhiễm HIV; BN bị<br />
các bệnh kèm theo (sỏi thận, tổn thương<br />
gan do các nguyên nhân khác, xơ gan mất<br />
bù, suy thận trước điều trị….). BN không<br />
tuân thủ hoặc không hợp tác trong quá<br />
trình điều trị hoặc đã điều trị bằng thuốc<br />
kháng virut trước đó.<br />
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
* Thiết kế nghiên cứu: hồi cứu trên hồ<br />
sơ bệnh án và tiến cứu trên BN được<br />
điều trị bằng tenofovir tại Khoa Truyền<br />
nhiễm, Bệnh viện Đa khoa Đống Đa.<br />
Cách chọn mẫu: thuận tiện, tất cả BN đạt<br />
tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào<br />
nghiên cứu này.<br />
Quy trình theo dõi đánh giá: BN VGVB<br />
mạn tính đến khám được hỏi tiền sử<br />
bệnh, thăm khám lâm sàng, làm các xét<br />
nghiệm theo quy định, nếu đủ tiêu chuẩn<br />
sẽ được tư vấn điều trị và chọn vào<br />
nghiên cứu. BN đủ tiêu chuẩn được điều<br />
trị thuốc tenofovir 300 mg đường uống,<br />
<br />
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br />
<br />
1 viên/ngày, uống liên tục hàng ngày, trong<br />
v ng 12 tháng. BN được theo dõi về lâm<br />
sàng và xét nghiệm enzym gan; HBeAg<br />
và siêu âm ổ bụng trước điều trị và sau<br />
3 tháng/lần; tải lượng virut HBV-AND trước<br />
điều trị và sau 6 tháng/lần.<br />
<br />
Thu thập và xử lý số liệu: thu thập số<br />
liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu.<br />
Dữ liệu sau khi thu thập được xử lý bằng<br />
các thuật toán thống kê và theo chương<br />
trình phần mềm: Exel 2008, Epi.info và<br />
Epicalc.<br />
<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br />
Tuổi trung bình trong nghiên cứu 46,2 ± 15,6. Cao nhất 83 tuổi; thấp nhất 19 tuổi.<br />
Lứa tuổi 41 - 50 chiếm tỷ lệ cao nhất (24,0%). Tỷ lệ mắc bệnh của nam (70,0%) cao<br />
hơn nữ (30,0%). Trong nghiên cứu, nhóm BN VGVB mạn có HBeAg (+) chiếm 20%,<br />
thấp hơn so với nhóm BN HBeAg (-) (80%).<br />
Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng trước và sau điều trị.<br />
T0<br />
<br />
T3<br />
<br />
T6<br />
<br />
T12<br />
<br />
Triệu chứng<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
Mệt mỏi<br />
<br />
41<br />
<br />
82,0<br />
<br />
18<br />
<br />
36,0<br />
<br />
2<br />
<br />
4,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Sốt<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Rối loạn tiêu hóa<br />
<br />
3<br />
<br />
6,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
1<br />
<br />
2,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Vàng da, vàng mắt<br />
<br />
22<br />
<br />
44,0<br />
<br />
10<br />
<br />
20,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Nước tiểu vàng<br />
<br />
25<br />
<br />
50,0<br />
<br />
10<br />
<br />
20,0<br />
<br />
2<br />
<br />
4,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Đau tức vùng gan<br />
<br />
3<br />
<br />
6,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Gan to<br />
<br />
3<br />
<br />
6,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Phù<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Xuất huyết tự nhiên<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 56% BN không có biểu hiện lâm sàng khi phát hiện<br />
bệnh. Các triệu chứng lâm sàng chủ yếu trước điều trị là mệt mỏi (82%), vàng da vàng<br />
mắt (44%), nước tiểu vàng (50%). Các triệu chứng này giảm nhanh sau 3 tháng<br />
điều trị, gần như hết ở thời điểm sau 6 tháng và hết sau 12 tháng. Không có BN<br />
nào xuất hiện biến chứng của bệnh. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của<br />
Đình Văn Huy [2], Nguyễn Văn Mùi khi sử dụng topflovir (tenofovir) điều trị cho 42 BN<br />
VGVB mạn tính thấy thuốc có tác dụng làm giảm nhanh và hết một số triệu chứng lâm<br />
sàng như: mệt mỏi, đau tức vùng gan, rối loạn tiêu hoá và vàng da, vàng mắt [4].<br />
Nguyễn Thị Bạch Liễu cũng có kết quả tương tự [5].<br />
23<br />
<br />
t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br />
<br />
Bảng 2: Diễn biến ALT của BN trước và sau điều trị.<br />
T0<br />
<br />
Hoạt độ ALT (UI/l)<br />
<br />
T3<br />
<br />
T6<br />
<br />
T12<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
≤ 40<br />
<br />
8<br />
<br />
16,0<br />
<br />
33<br />
<br />
66,0<br />
<br />
37<br />
<br />
74,0<br />
<br />
46<br />
<br />
92,0<br />
<br />
> 40 - 80<br />
<br />
11<br />
<br />
22,0<br />
<br />
15<br />
<br />
30,0<br />
<br />
10<br />
<br />
20,0<br />
<br />
4<br />
<br />
8,0<br />
<br />
> 80 - 200<br />
<br />
26<br />
<br />
52,0<br />
<br />
2<br />
<br />
4,0<br />
<br />
3<br />
<br />
6,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
> 200<br />
<br />
5<br />
<br />
10,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
Tổng<br />
<br />
50<br />
<br />
100,0<br />
<br />
50<br />
<br />
100,0<br />
<br />
50<br />
<br />
100,0<br />
<br />
50<br />
<br />
100,0<br />
<br />
p3-0 < 0,001<br />
p<br />
<br />
p6-0 < 0,001<br />
<br />
(so sánh đáp ứng sinh hóa<br />
hoàn toàn ALT ≤ 40 UI/l)<br />
<br />
p12-0 < 0,001<br />
p12 - 6 < 0,05<br />
<br />
Trong đáp ứng sinh hoá, enzym ALT biến đổi theo chiều hướng giảm dần và trở về<br />
giới hạn bình thường (≤ 40 UI/l) là chỉ tiêu quan trọng.<br />
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đáp ứng sinh hoá (ALT trở về bình thường<br />
≤ 40 UI/l) tăng lên rõ rệt sau thời điểm 3, 6 và 12 tháng điều trị, lần lượt 66%, 74% và<br />
92%. Sau 12 tháng điều trị, không c n BN nào có ALT > 80 UI/l, chỉ 4 BN (8%) c n ALT ở<br />
trên mức độ bình thường, tuy nhiên không tăng gấp quá 2 lần giá trị bình thường.<br />
So với thời điểm bắt đầu điều trị, hàm lượng ALT ≤ 40 UI/l ở các thời điểm sau 3, 6,<br />
12 tháng điều trị đều cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Đặc biệt, mức độ bình<br />
thường hoá enzym ALT ở thời điểm sau 12 tháng cao hơn thời điểm sau 6 tháng có<br />
ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của<br />
Trịnh Thị Ngọc về hiệu quả điều trị của TDF trên 99 BN VGVB mạn sau 12 tháng là<br />
95,6% [4], của Nguyễn Văn Mùi là 95,2% [3] và của Đình Văn Huy là 94% [2].<br />
Bảng 3: Diễn biến tải lượng HBV-ADN của BN sau điều trị.<br />
T0<br />
<br />
Tải ƣợng HBV-ADN<br />
<br />
T6<br />
<br />
T12<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
Dưới ngưỡng phát hiện<br />
< 20 copies/ml<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
2<br />
<br />
4,0<br />
<br />
25<br />
<br />
50,0<br />
<br />
Trên ngưỡng phát hiện<br />
≥ 20 copies/ml<br />
<br />
50<br />
<br />
100,0<br />
<br />
48<br />
<br />
96,0<br />
<br />
25<br />
<br />
50,0<br />
<br />
p (tỷ lệ BN có tải lượng < 20 copies/ml)<br />
<br />
p12 - 6 < 0,001<br />
<br />
Để đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virut ở BN VGVB mạn tính, đáp ứng<br />
virut hoàn toàn (tải lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện ≤ 20 copies/ml) là tiêu<br />
chuẩn quan trọng nhất.<br />
24<br />
<br />
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br />
<br />
Trong nghiên cứu này, 50 BN VGVB<br />
mạn tính, tải lượng HBV-ADN trước điều<br />
trị thấp nhất là 104 copies/ml và cao nhất<br />
là 109 copies/ml. Sau điều trị, số BN có tải<br />
lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện<br />
tăng dần theo thời gian điều trị, ở thời<br />
điểm 6 tháng, chỉ có 2 BN (4%) có tải<br />
lượng HBV-ADN giảm đến dưới ngưỡng<br />
phát hiện, nhưng đến thời điểm sau 12 tháng,<br />
có tới 25 BN (50%), khác biệt có ý nghĩa<br />
thống kê (p < 0,001).<br />
So với kết quả của Nguyễn Văn Mùi<br />
về hiệu quả của topflovir (tenofovir) sau<br />
12 tháng điều trị, 6/42 BN (14,3%) có tải<br />
lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện [3],<br />
nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc là 85,1% [4]<br />
và của Nguyễn Đức Mạnh là 80,4% [6].<br />
Bảng 4: Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh<br />
ở BN có HBeAg (+).<br />
Sau 6<br />
tháng<br />
<br />
Thời gian<br />
Chuyển đảo huyết<br />
thanh ở BN có<br />
HBeAg (+)<br />
<br />
Sau 12<br />
tháng<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
n<br />
<br />
%<br />
<br />
0<br />
<br />
0,0<br />
<br />
3<br />
<br />
30,0<br />
<br />
Chuyển đảo huyết thanh HBeAg là một<br />
chỉ tiêu quan trọng để đánh giá hiệu quả<br />
điều trị của thuốc kháng virut. Hiện nay,<br />
các hướng dẫn điều trị VGVB mạn tính<br />
của AASLD, EASL và APASL đều thống<br />
nhất quan điểm điều trị cho nhóm BN có<br />
HBeAg (+) có chuyển đảo huyết thanh ít<br />
nhất 1 năm mới nên dừng điều trị để đảm<br />
bảo đáp ứng virut lâu dài, hạn chế sự bùng<br />
phát virut.<br />
<br />
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở thời<br />
điểm sau 12 tháng điều trị, 3/10 BN (30%)<br />
có chuyển đảo huyết thanh từ HBeAg (+)<br />
sang HBeAg (-). Kết quả này phù hợp với<br />
nghiên cứu của Đình Văn Huy là 30,8%<br />
[2], của Trịnh Thị Ngọc là 29% [3].<br />
Sau 12 tháng điều trị, chúng tôi không<br />
gặp BN nào có chuyển đảo huyết thanh<br />
với HBsAg, đây là chỉ tiêu quan trọng<br />
nhất đánh giá mức độ khỏi bệnh. Theo<br />
báo cáo của EASL, TDF làm mất HBsAg<br />
với tỷ lệ 3%, của AASLD tỷ lệ mất HBsAg<br />
trên BN có HBeAg (+) là 3%, ngược lại,<br />
không có BN nào mất HBsAg trong số BN<br />
VGVB mạn tính có HBeAg (-) [7].<br />
KẾT LUẬN<br />
Tenofovir có hiệu quả cao trong cải thiện<br />
về lâm sàng, sinh hoá và virut học sau<br />
12 tháng điều trị:<br />
- Làm giảm và hết các triệu chứng lâm<br />
sàng theo thời gian điều trị<br />
- Đáp ứng sinh hoá hoàn toàn sau<br />
12 tháng: 92%. Tỷ lệ enzym ALT ≤ 40 UI/l<br />
sau 3, 6 và 12 tháng (66,0%, 74,0% và<br />
92%) so với thời điểm bắt đầu điều trị có<br />
ý nghĩa thống kê (p < 0,001).<br />
- Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg<br />
sau 12 tháng là 30%.<br />
- Đáp ứng về virut:<br />
+ Tỷ lệ đáp ứng virut hoàn toàn (tải<br />
lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện)<br />
sau 12 tháng điều trị 50%.<br />
+ Không có BN nào có đáp ứng toàn<br />
diện (100% BN không mất HBsAg sau<br />
12 tháng điều trị).<br />
25<br />
<br />