Kết quả điều trị của Tenofovir ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn tính tại Bệnh viện Đa khoa Đống Đa (06-2013 đến 06-2015)

TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TENOFOVIR<br /> Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN TÍNH TẠI<br /> BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỐNG ĐA (06 - 2013 ĐẾN 06 - 2015)<br /> Trịnh Thị Xuân Hoà*; Hoàng Tiến Tuyên*; Nguyễn Thái Minh**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá kết quả điều trị của tenofovir ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB)<br /> mạn tính tại Bệnh viện Đa khoa Đống Đa sau 12 tháng. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu<br /> hồi cứu kết hợp tiến cứu trên 50 BN VGVB mạn tính điều trị tại Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện<br /> Đa khoa Đống Đa từ 06 - 2013 đến 06 - 2015. Kết quả: tuổi trung bình trong nghiên cứu<br /> 46,2 ± 15,6. Nam chiếm 70%. 20% BN có HBeAg (+). Triệu chứng lâm sàng giảm dần, không c n<br /> BN nào có ALT > 80 UI/l và BN có đáp ứng virut hoàn toàn đạt tỷ lệ 50% sau 12 tháng điều trị.<br /> Kết luận: tenofovir có hiệu quả cao trong cải thiện về lâm sàng, sinh hoá và virut học sau 12 tháng<br /> điều trị.<br /> * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn tính; Tenofovir.<br /> <br /> Results of Treatment by Tenofovir in Patients with Chronic<br /> Hepatitis B Virus in Dongda Hospital<br /> Summary<br /> Objectives: To assess efficacy of tenofovir after 12 months’ treatment. Subjects and methods:<br /> The prospective combined with retrospective study was conducted on 50 patients with chronic<br /> hepatitis B in Department of Infectious Disease, Dongda Hospital from June, 2013 to June, 2015.<br /> Results: Mean age: 46.2 ± 15.6; male: 70%. 20% of the patients infected with HBeAg (+). The clinical<br /> symptoms decreased, no patients with ALT > 80 UI/l were found and 50% of the patients with<br /> HBV-DNA had complete viral response after 12 months’ treatment. Conclusions: Tenofovir obtained<br /> high efficacy in clinical, biochemical and viral response after 12 months’ treatment.<br /> * Key words: Chronic hepatitis B virus; Tenofovir.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới,<br /> 3/4 dân số trên thế giới sống ở trong vùng<br /> có tỷ lệ nhiễm virut viêm gan B (HBV)<br /> trên 2%, ước tính hơn 2 tỷ người nhiễm<br /> <br /> HBV và khoảng 350 triệu người đang<br /> nhiễm HBV mạn tính, trong đó, riêng vùng<br /> châu Á - Thái Bình Dương chiếm 75% số<br /> trường hợp. Nhiễm HBV mạn tính có thể<br /> dẫn tới viêm gan mạn tính tiến triển, xơ gan<br /> và ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC).<br /> <br /> * Bệnh viện Quân y 103<br /> ** Bệnh viện Đa khoa Đống Đa<br /> Người phản hồi (Corresponding): Trịnh Thị Xuân Hòa (xuanhoa1955@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 21/12/2015<br /> Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015<br /> <br /> 21<br /> <br /> t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br /> <br /> Hàng năm, ước tính có hàng triệu người<br /> tử vong do các bệnh gan liên quan với<br /> HBV. Tenofovir disoproxil fumarate là một<br /> chất tương tự nucleosid lần đầu được FDA<br /> cho phép điều trị HIV từ năm 2001 và<br /> điều trị VGVB mạn tính từ tháng 11 - 2008.<br /> Hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Gan<br /> châu Âu (EASL), Hiệp hội Gan mật châu<br /> Á (APASL) năm 2012 và Hiệp hội Nghiên<br /> cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2009<br /> đã chọn tenofovir là một trong những thuốc<br /> đơn trị liệu hàng đầu trong điều trị VGVB<br /> mạn tính [7]. Từ năm 2009, tenofovir được<br /> đưa vào Việt Nam điều trị VGVB mạn tính<br /> và qua kết quả nghiên cứu của một số tác<br /> giả trong và ngoài nước cho thấy thuốc<br /> dung nạp tốt và hầu như không có tác<br /> dụng không mong muốn, cũng như chưa<br /> phát hiện được tình trạng HBV kháng<br /> với loại thuốc này [1, 4, 5, 6]. Bệnh viện<br /> Đa khoa Đống Đa hiện đã quản lý điều trị<br /> cho gần 500 BN VGVB mạn tính. Hiện nay<br /> chưa có nghiên cứu nào tại bệnh viện<br /> đánh giá hiệu quả điều trị ở nhóm BN<br /> trên. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên<br /> cứu đề tài này nhằm: Đánh giá kết quả<br /> điều trị của tenofovir ở BN VGVB mạn<br /> tính tại Bệnh viện Đa khoa Đống Đa từ<br /> 06 - 2013 đến 06 - 2015.<br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tƣợng nghiên cứu.<br /> 50 BN được chẩn đoán xác định VGVB<br /> mạn tính và có chỉ định điều trị thuốc<br /> kháng virut. Địa điểm: Khoa Truyền nhiễm,<br /> Bệnh viện Đa khoa Đống Đa. Thời gian<br /> nghiên cứu: từ tháng 06 - 2013 đến tháng<br /> 6 - 2015.<br /> 22<br /> <br /> * Tiêu chuẩn chọn BN: BN được chẩn<br /> đoán VGVB mạn tính, có chỉ định điều trị<br /> theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Gan mật Mỹ<br /> (2009):<br /> - HBsAg (+) > 6 tháng.<br /> - HBV-ADN trong huyết thanh ≥ 10 5<br /> copies/ml nếu HBeAg (+) và ≥ 104 copies/ml<br /> nếu HBeAg (-).<br /> - ALT > 2 lần bình thường (> 80 UI/l)<br /> từng đợt hay kéo dài.<br /> - Lứa tuổi > 18, chưa từng được dùng<br /> thuốc kháng virut viêm gan B nào.<br /> - Được tư vấn và đồng ý tham gia<br /> nghiên cứu.<br /> * Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai<br /> hoặc đang cho con bú, đồng nhiễm với<br /> virut viêm gan C, đồng nhiễm HIV; BN bị<br /> các bệnh kèm theo (sỏi thận, tổn thương<br /> gan do các nguyên nhân khác, xơ gan mất<br /> bù, suy thận trước điều trị….). BN không<br /> tuân thủ hoặc không hợp tác trong quá<br /> trình điều trị hoặc đã điều trị bằng thuốc<br /> kháng virut trước đó.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> * Thiết kế nghiên cứu: hồi cứu trên hồ<br /> sơ bệnh án và tiến cứu trên BN được<br /> điều trị bằng tenofovir tại Khoa Truyền<br /> nhiễm, Bệnh viện Đa khoa Đống Đa.<br /> Cách chọn mẫu: thuận tiện, tất cả BN đạt<br /> tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào<br /> nghiên cứu này.<br /> Quy trình theo dõi đánh giá: BN VGVB<br /> mạn tính đến khám được hỏi tiền sử<br /> bệnh, thăm khám lâm sàng, làm các xét<br /> nghiệm theo quy định, nếu đủ tiêu chuẩn<br /> sẽ được tư vấn điều trị và chọn vào<br /> nghiên cứu. BN đủ tiêu chuẩn được điều<br /> trị thuốc tenofovir 300 mg đường uống,<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> 1 viên/ngày, uống liên tục hàng ngày, trong<br /> v ng 12 tháng. BN được theo dõi về lâm<br /> sàng và xét nghiệm enzym gan; HBeAg<br /> và siêu âm ổ bụng trước điều trị và sau<br /> 3 tháng/lần; tải lượng virut HBV-AND trước<br /> điều trị và sau 6 tháng/lần.<br /> <br /> Thu thập và xử lý số liệu: thu thập số<br /> liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu.<br /> Dữ liệu sau khi thu thập được xử lý bằng<br /> các thuật toán thống kê và theo chương<br /> trình phần mềm: Exel 2008, Epi.info và<br /> Epicalc.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> Tuổi trung bình trong nghiên cứu 46,2 ± 15,6. Cao nhất 83 tuổi; thấp nhất 19 tuổi.<br /> Lứa tuổi 41 - 50 chiếm tỷ lệ cao nhất (24,0%). Tỷ lệ mắc bệnh của nam (70,0%) cao<br /> hơn nữ (30,0%). Trong nghiên cứu, nhóm BN VGVB mạn có HBeAg (+) chiếm 20%,<br /> thấp hơn so với nhóm BN HBeAg (-) (80%).<br /> Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng trước và sau điều trị.<br /> T0<br /> <br /> T3<br /> <br /> T6<br /> <br /> T12<br /> <br /> Triệu chứng<br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Mệt mỏi<br /> <br /> 41<br /> <br /> 82,0<br /> <br /> 18<br /> <br /> 36,0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Sốt<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Rối loạn tiêu hóa<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 2,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Vàng da, vàng mắt<br /> <br /> 22<br /> <br /> 44,0<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Nước tiểu vàng<br /> <br /> 25<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Đau tức vùng gan<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Gan to<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Phù<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Xuất huyết tự nhiên<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, 56% BN không có biểu hiện lâm sàng khi phát hiện<br /> bệnh. Các triệu chứng lâm sàng chủ yếu trước điều trị là mệt mỏi (82%), vàng da vàng<br /> mắt (44%), nước tiểu vàng (50%). Các triệu chứng này giảm nhanh sau 3 tháng<br /> điều trị, gần như hết ở thời điểm sau 6 tháng và hết sau 12 tháng. Không có BN<br /> nào xuất hiện biến chứng của bệnh. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của<br /> Đình Văn Huy [2], Nguyễn Văn Mùi khi sử dụng topflovir (tenofovir) điều trị cho 42 BN<br /> VGVB mạn tính thấy thuốc có tác dụng làm giảm nhanh và hết một số triệu chứng lâm<br /> sàng như: mệt mỏi, đau tức vùng gan, rối loạn tiêu hoá và vàng da, vàng mắt [4].<br /> Nguyễn Thị Bạch Liễu cũng có kết quả tương tự [5].<br /> 23<br /> <br /> t¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2016<br /> <br /> Bảng 2: Diễn biến ALT của BN trước và sau điều trị.<br /> T0<br /> <br /> Hoạt độ ALT (UI/l)<br /> <br /> T3<br /> <br /> T6<br /> <br /> T12<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> ≤ 40<br /> <br /> 8<br /> <br /> 16,0<br /> <br /> 33<br /> <br /> 66,0<br /> <br /> 37<br /> <br /> 74,0<br /> <br /> 46<br /> <br /> 92,0<br /> <br /> > 40 - 80<br /> <br /> 11<br /> <br /> 22,0<br /> <br /> 15<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> 4<br /> <br /> 8,0<br /> <br /> > 80 - 200<br /> <br /> 26<br /> <br /> 52,0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4,0<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> > 200<br /> <br /> 5<br /> <br /> 10,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> p3-0 < 0,001<br /> p<br /> <br /> p6-0 < 0,001<br /> <br /> (so sánh đáp ứng sinh hóa<br /> hoàn toàn ALT ≤ 40 UI/l)<br /> <br /> p12-0 < 0,001<br /> p12 - 6 < 0,05<br /> <br /> Trong đáp ứng sinh hoá, enzym ALT biến đổi theo chiều hướng giảm dần và trở về<br /> giới hạn bình thường (≤ 40 UI/l) là chỉ tiêu quan trọng.<br /> Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đáp ứng sinh hoá (ALT trở về bình thường<br /> ≤ 40 UI/l) tăng lên rõ rệt sau thời điểm 3, 6 và 12 tháng điều trị, lần lượt 66%, 74% và<br /> 92%. Sau 12 tháng điều trị, không c n BN nào có ALT > 80 UI/l, chỉ 4 BN (8%) c n ALT ở<br /> trên mức độ bình thường, tuy nhiên không tăng gấp quá 2 lần giá trị bình thường.<br /> So với thời điểm bắt đầu điều trị, hàm lượng ALT ≤ 40 UI/l ở các thời điểm sau 3, 6,<br /> 12 tháng điều trị đều cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Đặc biệt, mức độ bình<br /> thường hoá enzym ALT ở thời điểm sau 12 tháng cao hơn thời điểm sau 6 tháng có<br /> ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của<br /> Trịnh Thị Ngọc về hiệu quả điều trị của TDF trên 99 BN VGVB mạn sau 12 tháng là<br /> 95,6% [4], của Nguyễn Văn Mùi là 95,2% [3] và của Đình Văn Huy là 94% [2].<br /> Bảng 3: Diễn biến tải lượng HBV-ADN của BN sau điều trị.<br /> T0<br /> <br /> Tải ƣợng HBV-ADN<br /> <br /> T6<br /> <br /> T12<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Dưới ngưỡng phát hiện<br /> < 20 copies/ml<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 2<br /> <br /> 4,0<br /> <br /> 25<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> Trên ngưỡng phát hiện<br /> ≥ 20 copies/ml<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> 48<br /> <br /> 96,0<br /> <br /> 25<br /> <br /> 50,0<br /> <br /> p (tỷ lệ BN có tải lượng < 20 copies/ml)<br /> <br /> p12 - 6 < 0,001<br /> <br /> Để đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virut ở BN VGVB mạn tính, đáp ứng<br /> virut hoàn toàn (tải lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện ≤ 20 copies/ml) là tiêu<br /> chuẩn quan trọng nhất.<br /> 24<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016<br /> <br /> Trong nghiên cứu này, 50 BN VGVB<br /> mạn tính, tải lượng HBV-ADN trước điều<br /> trị thấp nhất là 104 copies/ml và cao nhất<br /> là 109 copies/ml. Sau điều trị, số BN có tải<br /> lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện<br /> tăng dần theo thời gian điều trị, ở thời<br /> điểm 6 tháng, chỉ có 2 BN (4%) có tải<br /> lượng HBV-ADN giảm đến dưới ngưỡng<br /> phát hiện, nhưng đến thời điểm sau 12 tháng,<br /> có tới 25 BN (50%), khác biệt có ý nghĩa<br /> thống kê (p < 0,001).<br /> So với kết quả của Nguyễn Văn Mùi<br /> về hiệu quả của topflovir (tenofovir) sau<br /> 12 tháng điều trị, 6/42 BN (14,3%) có tải<br /> lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện [3],<br /> nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc là 85,1% [4]<br /> và của Nguyễn Đức Mạnh là 80,4% [6].<br /> Bảng 4: Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh<br /> ở BN có HBeAg (+).<br /> Sau 6<br /> tháng<br /> <br /> Thời gian<br /> Chuyển đảo huyết<br /> thanh ở BN có<br /> HBeAg (+)<br /> <br /> Sau 12<br /> tháng<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0,0<br /> <br /> 3<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> Chuyển đảo huyết thanh HBeAg là một<br /> chỉ tiêu quan trọng để đánh giá hiệu quả<br /> điều trị của thuốc kháng virut. Hiện nay,<br /> các hướng dẫn điều trị VGVB mạn tính<br /> của AASLD, EASL và APASL đều thống<br /> nhất quan điểm điều trị cho nhóm BN có<br /> HBeAg (+) có chuyển đảo huyết thanh ít<br /> nhất 1 năm mới nên dừng điều trị để đảm<br /> bảo đáp ứng virut lâu dài, hạn chế sự bùng<br /> phát virut.<br /> <br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở thời<br /> điểm sau 12 tháng điều trị, 3/10 BN (30%)<br /> có chuyển đảo huyết thanh từ HBeAg (+)<br /> sang HBeAg (-). Kết quả này phù hợp với<br /> nghiên cứu của Đình Văn Huy là 30,8%<br /> [2], của Trịnh Thị Ngọc là 29% [3].<br /> Sau 12 tháng điều trị, chúng tôi không<br /> gặp BN nào có chuyển đảo huyết thanh<br /> với HBsAg, đây là chỉ tiêu quan trọng<br /> nhất đánh giá mức độ khỏi bệnh. Theo<br /> báo cáo của EASL, TDF làm mất HBsAg<br /> với tỷ lệ 3%, của AASLD tỷ lệ mất HBsAg<br /> trên BN có HBeAg (+) là 3%, ngược lại,<br /> không có BN nào mất HBsAg trong số BN<br /> VGVB mạn tính có HBeAg (-) [7].<br /> KẾT LUẬN<br /> Tenofovir có hiệu quả cao trong cải thiện<br /> về lâm sàng, sinh hoá và virut học sau<br /> 12 tháng điều trị:<br /> - Làm giảm và hết các triệu chứng lâm<br /> sàng theo thời gian điều trị<br /> - Đáp ứng sinh hoá hoàn toàn sau<br /> 12 tháng: 92%. Tỷ lệ enzym ALT ≤ 40 UI/l<br /> sau 3, 6 và 12 tháng (66,0%, 74,0% và<br /> 92%) so với thời điểm bắt đầu điều trị có<br /> ý nghĩa thống kê (p < 0,001).<br /> - Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg<br /> sau 12 tháng là 30%.<br /> - Đáp ứng về virut:<br /> + Tỷ lệ đáp ứng virut hoàn toàn (tải<br /> lượng HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện)<br /> sau 12 tháng điều trị 50%.<br /> + Không có BN nào có đáp ứng toàn<br /> diện (100% BN không mất HBsAg sau<br /> 12 tháng điều trị).<br /> 25<br /> <br />