Khám phá chất ức chế tiềm năng cho protein nsP3 của virus Chikungunya bằng phương pháp in silico

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> KHÁM PHÁ CHẤT ỨC CHẾ TIỀM NĂNG CHO PROTEIN nsP3<br /> CỦA VIRUS CHIKUNGUNYA BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO<br /> Nguyễn Thụy Việt Phương*, Haibo Yu**, Paul A. Keller**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Trong những năm gần đây, virus Chikungunya (CHIKV) xuất hiện ở nhiều nước trên thế giới, trở<br /> thành mối đe dọa cho sức khỏe của con người và là gánh nặng cho những nước bị nhiễm. Triệu chứng bệnh tương<br /> tự như bệnh sốt xuất huyết, đặc biệt là chứng đau khớp có thể kéo dài hàng tuần đến hàng tháng, ảnh hưởng đến<br /> sức khỏe của người lao động. Đến nay vẫn chưa có vaccin hay thuốc cho điều trị CHIKV.<br /> Mục tiêu: Tìm kiếm thuốc ức chế CHIKV dựa vào protein nsP3 của virus.<br /> Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các phương pháp như gắn kết phân tử, sàng lọc ảo và mô phỏng<br /> động học phân tử được sử dụng. Sàng lọc thuốc được thực hiện với dữ liệu là các chất trong NCI Diversity Set II.<br /> Mô phỏng phân tử được tiến hành để khảo sát tính bền và độ chính xác của liên kết giữa chất ức chế và protein.<br /> Năng lượng liên kết cho chất ức chế được tính theo phương pháp năng lượng gắn kết LIE, và được so sánh với giá<br /> trị từ docking.<br /> Kết quả: NCI_61610 được nhận dạng là chất ức chế tiềm năng cho CHIKV. Hợp chất NCI_61610–nsP3 ổn<br /> định trong quá trình đông học phân tử. Năng lượng gắn giữa NCI_61610 và nsP3 được tính từ dữ liệu mô<br /> phỏng là tương tự với kết quả đạt từ phương pháp docking.<br /> Kết luận: Nghiên cứu cho thấy sự kết hợp thành công của các tiếp cận tính toán trong khám phá thuốc cho<br /> CHIKV.<br /> Từ khóa: chikungunya virus, gắn kết phân tử, sàng lọc ảo, mô phỏng động học phân tử, nsP3 macro domain.<br /> ABSTRACT<br /> DRUG DISCOVERY OF CHIKUNGUNYA VIRUS (CHIKV) TARGETING ITS nsP3 MACRO DOMAIN<br /> USING COMPUTATIONAL APPROACHES<br /> Nguyen Thuy Viet Phuong, Haibo Yu, Paul A. Keller<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 177 - 182<br /> <br /> Background and Objectives: CHIKV has emerged in numerous countries in the last few years. It has<br /> become a worldwide threat to human health, leading to an economic burden for affected countries. The symptoms<br /> are similar to Dengue Fever, including high fever, headache, rash, and vomiting. In particular, myalgia or pain in<br /> joints exists from weeks to months, which affects health of patients. However, there is currently no vaccine or<br /> effective drug available to combat the virus. This study discovers potential inhibitors for the CHIKV targeting its<br /> nsP3 macro domain.<br /> Method: A combination of computational approaches such as molecular docking, virtual screening and<br /> molecular dynamics simulation was applied. Virtual screening based on docking was carried out using the library<br /> database of compounds from NCI Diversity Set II. Molecular dynamics simulation was subsequently used to<br /> investigate the dynamic behavior of the nsP3 and its complex, and provide the precise of protein-ligand binding.<br /> The absolute binding free energy was estimated by the linear interaction energy method and compared with the<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> **Khoa Hóa, Đại học Wollongong, Wollongong 2522, New South Wales, Úc<br /> Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Thụy Việt Phương ĐT: 0919 520 708 Email: ntvphuong@ump.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 177<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> binding affinity obtained from docking.<br /> Results: NCI_61610 was selected as a potential drug for CHIKV targeting the nsP3 of the virus. Analysis of<br /> the simulation results confirmed that the docked ligand NCI_61610 in the complex with nsP3 was stable during<br /> the 50 ns simulation. Through analyzing the hydrogen bonding and hydrophobic interactions between the ligand<br /> and nsP3, key residues were identified. The absolute binding free energy of NCI_61610 calculated from<br /> simulations results is similar to binding affinity predicted with docking.<br /> Conclusion: The study shows a good combination of computational approaches in discovering in silico lead<br /> compound which target the CHIKV nsP3 enzyme.<br /> Key words: chikungunya virus, molecular docking, virtual screening, molecular dynamics simulation, nsP3<br /> macro domain.<br /> MỞ ĐẦU virus. Trong số đó, nsP3 chuỗi lớn ( nsP3 macro<br /> domain) là protein với cấu trúc tinh thể đã được<br /> Hiện nay virus Chikungunya (CHIKV), đang xác định là một trong những protein quan trọng<br /> trở thành một mối đe dọa cho sức khỏe của mọi mặc dù chức năng, vai trò và tác dụng của nó<br /> người trên thế giới(3,9,12). Bệnh nhân bị nhiễm vẫn chưa được biết rõ(9,12). Đặc biệt, protein nsP3<br /> CHIKV sẽ có những triệu chứng tương tự như bị<br /> chuỗi lớn có khả năng gắn với phân tử (ligand)<br /> nhiễm virus sốt xuất huyết, chẳng hạn như là sốt<br /> ADP-ribose của tế bào, và khu vực gắn kết của<br /> cao, nhức đầu, ngứa, ói, đặc biệt chứng đau nsP3 được xem là vị trí gắn với phân tử ADP-<br /> khớp cấp tính có thể kéo dài hàng tháng đến ribose(5,9,11).<br /> hàng năm, ảnh hưởng đến sức lao động của<br /> Khám phá thuốc bằng phương pháp in silico<br /> bệnh nhân(9,12). Theo thống kê, đến nay đã có<br /> là một phương pháp mới được áp dụng rộng rãi<br /> khoảng 55 nước bị nhiễm virus này, gồm các<br /> trong những năm gần đây để tiết kiệm thời gian<br /> nước từ châu Phi, châu Á, châu Âu, Úc và các<br /> và chi phí cho nghiên cứu. Cho đến nay, đã có<br /> nước châu Mỹ(9). CHIKV được phát hiện vào<br /> rất ít những nghiên cứu về nsP3 chuỗi lớn và<br /> năm 1952(10), và đến năm 2008, virus này được<br /> chất ức chế của CHIKV hướng đến việc ức chế<br /> Viện quốc gia về bệnh nhiễm và dị ứng của Hoa<br /> protein nsP3. Những nghiên cứu này cho biết<br /> Kỳ xếp vào danh sách bệnh ưu tiên nhóm C do<br /> việc thiếu hụt trầm trọng thuốc điều trị cho<br /> tính nguy hiểm và chết người của nó(9,12). Tuy<br /> CHIKV(9), mặc dù cũng đã có những nỗ lực để<br /> nhiên, cho đến nay vẫn chưa có vaccine hay<br /> xác định mô hình và cấu trúc tinh thể của các<br /> thuốc hiệu quả để điều trị cho CHIKV.<br /> protein của virus cần thiết cho việc khám phá<br /> CHIKV là một alphavirus thuộc nhóm<br /> thuốc(6,11). Trước tình hình đó, nghiên cứu hiện<br /> Togaviridae. Cấu trúc gen của virus CHIKV là tại sử dụng các tiếp cận tính toán như gắn kết<br /> một chuỗi đơn RNA gồm các protein màng phân tử, sàng lọc ảo và mô phỏng động học<br /> (envelope glycoproteins) và các protein không phân tử để khám phá chất ức chế tiềm năng cho<br /> cấu trúc (non-structure proteins) nsP1, nsP2, CHIKV dựa vào protein nsP3 của virus.<br /> nsP3 và nsP4(9,12). Những protein này có vai trò<br /> quan trọng trong quá trình sao chép phiên mã và ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> dịch mã của virus. Do đó, chúng là những mục Quá trình nghiên cứu được thực hiện theo<br /> tiêu tiềm năng cho khám phá thuốc ức chế cho Hình 1.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 178 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> Cấu trúc tinh thể:<br /> nsP3 chuỗi lớn (pdb id: 3GPG), Tái tạo dữ liệu Sàng lọc ảo Chất ức chế<br /> và nsP3-ADP-ribose thực nghiệm (virtual tiềm năng<br /> (pdb id: 3GPO) screening) (Hit compound)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Năng lượng gắn kết Kích thích động học<br /> (Binding free energy) phân tử (molecular<br /> dynamics simulation)<br /> <br /> Hình 1: Sơ đồ quá trình thực hiện trong nghiên cứu<br /> Sàng lọc ảo (virtual screening) dựa trên 298,15 oK và áp suất 1 atm. Nhiệt độ và áp suất<br /> phương pháp gắn kết phân tử (molecular được duy trì sử dụng thuật toán duy truyền<br /> Langevin. Thuật toán Ewald được dùng để tính<br /> docking)<br /> toán tương tác tĩnh điện. Khoảng cách giới hạn<br /> Phương pháp gắn kết protein và ligand được<br /> (cutoff) cho tương tác van der Waals và khoảng<br /> thực hiện bằng chương trình AutoDock Vina<br /> cách từng cặp (pairlist distance) là 12 and 13.5 Å.<br /> (version 1.5.4)(13). Protein được giữ cố định và<br /> Hệ thống được tối thiểu hóa và đạt trạng thái<br /> ligand có thể di chuyển để gắn kết. Cấu trúc 3D<br /> cân bằng, sau đó quá trình kích thích<br /> của protein nsP3 macro domain (pdb id: 3GPG)<br /> (production runs) được tiến hành. Thời gian<br /> và hợp chất nsP3-ADP-ribose (pdb id: 3GPO)<br /> tổng cộng của quá trình là 50 ns. Dữ liệu mô<br /> được lấy từ cơ sở dữ liệu Protein Data Bank.<br /> phỏng được dùng để tính toán năng lượng gắn<br /> Sàng lọc ảo (virtual screening) dựa trên quá trình<br /> kết của chất ức chế theo phương pháp Linear<br /> docking với cơ sở dữ liệu là các hợp chất từ<br /> Interaction Energy, LIE(7), và được so sánh với<br /> nhiều nguồn khác nhau được thu thập từ thư<br /> giá trị từ phương pháp docking.<br /> viện hóa chất National Cancer Institute (NCI)<br /> Diversity Set II. Đánh giá khả năng gắn kết KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> thông qua giá trị của ái lực gắn kết (kcal/mol). Nhận dạng chất ức chế virus tiềm năng dựa<br /> Chất có ái lực gắn kết càng cao được chọn là chất vào phương pháp sàng lọc thuốc ảo<br /> ức chế có tiềm năng hơn so với chất khác.<br /> Dựa trên những nghiên cứu trước đó và dựa<br /> Mô phỏng động học phân tử (molecular vào cấu trúc tinh thể của hợp chất nsP3-ADP-<br /> dynamics simulation) ribose (pdb id: 3GPO), quá trình đánh giá và xác<br /> Để đánh giá độ ổn định của hợp chất chất ức định lại vị trí gắn ADP-ribose trên cấu trúc của<br /> chế tiềm năng (docked compound) và protein và protein nsP3 được thực hiện (re-docking). Vị trí<br /> để đạt độ chính xác của liên kết, mô phỏng động gắn này bao gồm những acid amin của protein<br /> học phân tử được tiến hành bằng chương trình nsP3 là Asp10, Ile1, Asn24, Asp31, Val33, Ser110,<br /> NAMD 2.11(8) sử dụng CHARMM22 force field(4). Thr11, Gly112, Val113, Tyr114 và Arg144. Cấu<br /> Thông số cho ligands sử dụng AmberTools hình gắn kết tốt nhất của ADP-ribose vào<br /> 13.0(2). Protein nsP3 ở trạng thái không gắn kết protein nsP3 với ái lực gắn khoảng -10 kcal mol-1<br /> (apo state) với pdb id: 3GPG được sử dụng để được xác định là tuơng đồng với cấu trúc ADP-<br /> làm chất đối chiếu. Hệ thống protein-chất ức chế ribose trong tinh thế (chỉ số heavy-atom root<br /> được đặt trong môi trường nước, kích thước 58 × mean square deviation, RMSD là 0.6 Å, nhỏ hơn<br /> 58 × 58 Å và được xử lý trung tính hóa để đạt 2.0 Å theo quy định trong dự đoán cấu trúc<br /> nồng độ ion sinh lý NaCl 0,15 M. Nhiệt độ là chính xác). Điều này chứng tỏ quá trình gắn kết<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 179<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> sử dụng chương trình Autodock Vina là một tiếp Phân tích tương tác giữa những chất này với<br /> cận khả thi và thành công trong việc tái tạo lại protein nsP3 cũng được thực hiện dựa vào liên<br /> dữ liệu thực nghiệm(5,6,11). kết hydro và tiếp xúc phân tử. Kết quả hợp chất<br /> Dựa vào vị trí gắn ADP-ribose, dữ liệu gồm NCI_61610 được chọn là chất ức chế tiềm năng<br /> 1541 hợp chất có nguồn gốc khác nhau từ cơ sở cho virus do khả năng gắn kết cao (-11,1<br /> dữ liệu NCI Diversity Set II được chọn cho quá kcal/mol) và có tương tác tốt với protein (kết quả<br /> trình sàng lọc thuốc in silico. Mỗi chất sẽ được kết được trình bày trong Bảng 1). Những acid amin<br /> gắn (dock) vào protein nsP3. Những chất có ái (residue) quan trọng cho việc hình thành liên kết<br /> lực gắn kết cao với protein nsP3 sẽ được chọn giữa NCI_61610 và nsP3 được xác định là<br /> như những chất ức chế tiềm năng cho virus. Thr111, Gly112 and Tyr114.<br /> Bảng 1: Kết quả docking của hợp chất ức chế tiềm năng NCI_61610 cho CHIKV<br /> Ái lực gắn<br /> Tên hợp chất Cấu trúc Tưong tác với protein nsP3<br /> (kcal/mol)<br /> <br /> <br /> <br /> H N N<br /> Liên kết hydro với Gly112, Val113,<br /> NCI_61610 H Tyr114.<br /> N O -11,1<br /> O N<br /> H H Tương tác vòng thơm π-π with Trp148.<br /> N<br /> N<br /> <br /> <br /> <br /> Khảo sát tính bền của hợp chất chất gắn những vị trí gắn kết tốt nhất cho ligand. Ligand<br /> kết–protein nsP3 bằng phương pháp mô NCI_61610 được chọn là chất ức chế tiềm năng<br /> cao nhất vì khả năng hình thành liên kết với<br /> phỏng động học phân tử<br /> protein có độ ổn định là cao nhất. Điều này được<br /> Để khảo sát sự chuyển động của protein của<br /> thể hiện qua liên kết hydro với tần số liên kết<br /> virus nhằm xác định độ bền của việc gắn kết của<br /> được trình bày trong Bảng 2. Vị trí của những<br /> chất ức chế và protein, phương pháp mô phỏng<br /> liên kết này được minh họa ở Hình 2. Những<br /> động hoc phân tử của protein dưới ảnh hưởng<br /> acid amin chính yếu chịu trách nhiệm trong việc<br /> của môi trường được thực hiện. Sau thời gian<br /> hình thành liên kết hydro là Tyr114, Gly112, và<br /> kích thích 50 ns, hợp chất nsP3-NCI_61610 ổn<br /> Thr111 tương tự với kết quả đạt được trong quá<br /> định với giá trị backbone RMSD của protein là<br /> trình docking.<br /> không khác nhau giữa protein nsP3 và hợp chất<br /> Bảng 2: Kết quả phân tích tương tác giữa chất ức chế<br /> nsP3-NCI_61610. Khi ligand NCI_61610 gắn kết<br /> vào protein nsP3, giá trị độ lệch của quá trình di tiềm năng và protein nsP3 dựa trên dữ liệu mô phỏng<br /> động (root mean square fluctuation, RMSF) đánh động học phân tử<br /> Tần số liên kết<br /> giá sự chuyển động của hợp chất nsP3- Số liên kết Liên kết hydro<br /> (%)<br /> NCI_61610 là nhỏ hơn so với giá trị RMSF của NCI_6161 5 Asn24 (HD22)-O 98<br /> apoprotein nsP3. Điều này chứng tỏ quá trình 0 Tyr114 (HN)-O 92<br /> gắn ligand vào protein sẽ giữ cho cấu trúc Gly112 (HN)-O 88<br /> protein được ổn định. Thr111 (OG1)-H 13<br /> Cys34 (HG1)-O 10<br /> Kết quả cũng cho thấy rằng ligand và protein<br /> khi bị kích thích sẽ chuyển động theo hướng tạo<br /> <br /> <br /> 180 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Minh họa tương tác của hợp chất NCI_61610 và protein nsP3 trong quá trình mô phỏng với cấu trúc<br /> của ligand NCI_61610 và những acid amin quan trọng cho việc tạo thành liên kết<br /> Ngoài ra, việc kết hợp những thuận lợi của Năng lượng gắn kết<br /> quá trình động học và docking được thực hiện(1). Dữ liệu động học của protein và ligand được<br /> Trong suốt quá trình động học, cấu trúc của sử dụng để tính toán năng lượng gắn kết của<br /> protein and ligand có thể thay đổi dưới ảnh NCI_61610 theo phương pháp LIE với chi tiết liệt<br /> hưởng của môi trường, do đó để tìm ra cấu dạng kê trong Bảng 3. Giá trị van der Waals (vdW) và<br /> phổ biến nhất trong suốt quá trình mô phỏng tĩnh điện được tính cho trạng thái gắn kết<br /> động học, phân tích cụm được thực hiện. Những (bound state, Vbound) và trạng thái không gắn kết<br /> cấu hình của protein nsP3 đạt được trong quá (unbound state, Vunbound) được trình bày. Vị trí<br /> trình động học (cấu trúc động) tại các thời điểm gắn gồm các acid amin có tính phân cực và<br /> khác nhau (10 ns, 20 ns, 30 ns, 40 ns và 50 ns ) là không phân cực, do đó khi áp dụng phương<br /> khác nhau không ý nghĩa (giá trị RMSD là 1,2 Å pháp LIE, giá trị α, β và γ được điều chỉnh phụ<br /> (tại 10 ns); 1,1 Å (tại 20 ns); 1,8 Å (tại 30 ns); 2,2 Å thuộc vào giá trị thực nghiệm. Tuy nhiên, trong<br /> (tại 40 ns); và 2,0 Å (tại 50 ns). Những cấu dạng trường hợp này, liên kết van der Waals và lực tĩnh<br /> này cũng được sử dụng để thăm dò gắn kết trở điện được cân bằng bởi liên kết hydro và tương<br /> lại (multiple docking simulations). So sánh với tác phân tử, cả ligand và protein đều ành hưởng<br /> kết quả đạt được trong quá trình docking, khả lên năng năng lượng liên kết. Do đó, các giá trị<br /> năng gắn kết là khác nhau không ý nghĩa, thông được điều chỉnh với α = 1,043; β = 0,43 và γ = 0,0<br /> qua giá trị của ái lực gắn kết và sự tạo thành liên để đạt được sự phù hợp giữa giá trị của năng<br /> kết của NCI_61610 với những cấu trúc khác lượng liên kết tình từ quá trình động học (-15.2<br /> nhau của protein nsP3. kcal/mol) và giá trị từ docking (-11,1 kcal/mol).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 181<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> Bảng 3: Năng lượng gắn kết của giữa chất ức chế tiềm năng và protein nsP3 dựa trên dữ liệu mô phỏng động học<br /> phân tử (với ΔvdW, ΔElec lần lượt là giá trị khác biệt về năng lượng van der Waals và lực tương tác tĩnh điện<br /> của ligand ở trạng thái gắn và không gắn; ΔG1 là năng lượng gắn kết đạt được từ dữ liệu mô phỏng và ΔG là<br /> năng lương liên kết đạt được từ phương pháp docking).<br /> 1<br /> Compound ΔvdW ΔElec ΔG ΔG<br /> <br /> NCI_61610 -75,5 -54,3 -76,9 -93,1 -21,2 16,2 -15,2 -11,1<br /> 3. Cavrini F; Gaibani P; Pierro AM; RossiniG; Landini MP;<br /> KẾT LUẬN Sambri V (2009). Chikungunya: an emerging and spreading<br /> arthropod-borne viral disease. J. Infect. Dev. Ctries., 3, 744-<br /> Cho đến nay, đã có rất ít thông tin về CHIKV 752.<br /> nsP3 chuỗi lớn và chất ức chế được biết đến. Do 4. MacKerell AD; et al. (1998). All-Atom empirical potential for<br /> đó, nghiên cứu này đã tận dụng những dữ liệu molecular modeling and dynamics studies of proteins. J.<br /> Phys. Chem. B.,102, 3586-3616.<br /> trước đó để nhận dạng chất ức chế tiềm năng 5. Malet H; et al. (2009). The crystal structures of chikungunya<br /> cho CHIKV dựa trên nsP3 của virus. Đây là lần and venezuelan equine encephalitis virus nsP3 macro<br /> domains define a conserved adenosine binding pocket. J.<br /> đầu tiên sự kết hợp của quá trình mô hình mô tả<br /> Virol., 83, 6534-6545.<br /> phân tử docking, sàng lọc thuốc ảo và mô phỏng 6. Nguyen TVP, Yu H, Keller PA (2014). Discovery of in silico<br /> động học phân tử được áp dụng vào quá trình hits targeting the nsP3 macro domain of chikungunya virus,<br /> J. Mol. Model., 20, 1–12.<br /> khám phá thuốc cho CHIKV. Nghiên cứu đã 7. Nicolotti O; Convertino M; Leonetti F; Catto M; Cellamare<br /> nhận dạng được cấu trúc NCI_61610 là chất ức SAC (2012), Estimation of the binding free energy by linear<br /> chế tiềm năng do khả năng liên kết cao và tương interaction energy models. Mini Rev. Med. Chem. 2012, 12,<br /> 551-561.<br /> tác với protein được duy trì ổn định. Năng lượng 8. Phillips JC; et al. (2005). Scalable molecular dynamics with<br /> gắn kết của NCI_61610 được tính toán từ dữ liệu NAMD. J. Comput. Chem., 26, 1781-1802.<br /> 9. Rashad AA; Mahalingam, S.; Keller, P. A. (2014).<br /> động học là khác nhau không ý nghĩa khi so<br /> Chikungunya Virus: Emerging targets and new<br /> sánh với giá trị đạt được từ quá trình docking. opportunities for medicinal chemistry. J. Med. Chem., 57,<br /> Nghiên cứu cung cấp thông tin hữu ích và là nền 1147-1166.<br /> 10. Robinson MC (1995). An epidemic of virus disease in<br /> tảng cho việc thiết kế thuốc và tạo thư viện dữ Southern Province, Tanganyika Territory, in 1952-53. I.<br /> liệu của những chất ức chế cho CHIKV. Clinical features. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 49, 28-32.<br /> 11. Rungrotmongkol T; Nunthaboot N; Malaisree M; Kaiyawet<br /> Lời cám ơn N; Yotmanee P; Meeprasert A; Hannongbua S (2010).<br /> Molecular insight into the specific binding of ADP-ribose to<br /> Nghiên cứu này được thực hiện dưới sự hỗ the nsP3 macro domains of chikungunya and venezuelan<br /> trợ của Đại học Wollongong và Bộ Giáo Dục và equine encephalitis viruses: Molecular dynamics simulations<br /> and free energy calculations. J. Mol. Graph. Model., 29, 347-<br /> Đào Tạo Việt Nam (VIED-MOET). Các phương<br /> 353.5.<br /> pháp tính toán được sự trợ giúp của University 12. Schwartz O; Albert ML (2010). Biology and pathogenesis of<br /> of Wollongong High Performance Computing chikungunya virus. Nat. Rev. Microbiol., 8, 491-500.<br /> 13. Trott O, Olson AJ (2010). AutoDock Vina: improving the<br /> Cluster. speed and accuracy of dock-ing with a new scoring function,<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO efficient optimization, and multithreading, J.Comput.<br /> Chem., 31, 455–461.<br /> 1. Alonso H; Bliznyuk AA; Gready JE (2006). Combining<br /> docking and molecular dynamic simulations in drug design.<br /> Ngày nhận bài báo: 30/10/2015<br /> Med. Res. Rev., 26, 531-568.<br /> 2. Case DA.; et al. (2005). The Amber biomolecular simulation Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2015<br /> programs. J. Comput. Chem., 26, 1668-1688. Ngày bài báo được đăng: 20/02/2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 182 Chuyên Đề Dược<br />