Kháng thể đặc hiệu kép – liệu pháp miễn dịch nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:18

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày vấn đề những năm gần đây liệu pháp miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng điều trị ung thư đã có những tiến bộ đáng kể và truyền cảm hứng cho những nghiên cứu về kháng thể trị liệu mới. Kháng thể đơn dòng đầu tiên là Muromonab-CD3 (OKT3) được phê duyệt ra thị trường năm 1986. Kể từ đó đến nay những thuốc bản chất là kháng thể đã phát triển nhanh chóng và trở thành một trong những loại thuốc quan trọng nhất trong điều trị ung thư.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Kháng thể đặc hiệu kép – liệu pháp miễn dịch nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư

T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 MIỄN DỊCH – DI TRUYỀN – SINH HỌC PHÂN TỬ KHÁNG THỂ ĐẶC HIỆU KÉP – LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH NHIỀU HỨA HẸN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Trần Thị Hồng Hà1 I. ĐẶT VẤN ĐỀ 40 nguyên khác nhau. Ngoài ra, BsAb còn có ưu Những năm gần đây liệu pháp miễn dịch điểm độc đáo là điều hướng các tế bào hiệu sử dụng kháng thể đơn dòng điều trị ung thư ứng gây độc (Cytotoxic effetor cell) [2],[3]. đã có những tiến bộ đáng kể và truyền cảm Trong thập kỷ vừa qua, các BsAb đã hứng cho những nghiên cứu về kháng thể trị được phát triển nhanh chóng và cho thấy liệu mới. Kháng thể đơn dòng đầu tiên là hiệu quả của chúng. Kể từ khi kháng thể đặc Muromonab-CD3 (OKT3) được phê duyệt ra hiệu kép đầu tiên là Catumaxomab được ra thị trường năm 1986 [1]. Kể từ đó đến nay đời năm 2009 (rút khỏi thị trường năm những thuốc bản chất là kháng thể đã phát 2017), cho tới nay đã có trên 200 loại đang triển nhanh chóng và trở thành một trong được nghiên cứu lâm sàng [4]. những loại thuốc quan trọng nhất trong điều Tính đến nay (tháng 7/2024), có 12 sản trị ung thư. phẩm BsAb được Cục Quản lý Thực phẩm Kháng thể đặc hiệu kép (Bispecific và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt trên antibody: BsAb) đã được phát triển để giải thị trường. Trong số này, 10 loại đã được phê quyết tình trạng kháng thuốc và nâng cao duyệt cho chỉ định điều trị ung thư và 9 trong hiệu quả điều trị. Các liệu pháp kết hợp số đó là chất gắn kết tế bào T (T-cell kháng thể đơn dòng nhắm vào các thụ thể engager: TCE) [5],[48]. Có thể kỳ vọng rằng hoặc epitop khác nhau có thể nâng cao hiệu một số lượng lớn kháng thể đặc hiệu kép sẽ quả điều trị và giúp khắc phục tình trạng được tung ra thị trường trong 3-5 năm tới, kháng thuốc. Tuy nhiên, những liệu pháp này đưa sự phát triển của kháng thể đặc hiệu kép cũng có thể gây độc tính cao hơn. Kháng thể bước vào thời kỳ phát triển tốc độ cao. đặc hiệu kép có thể cải thiện hiệu quả và độ Vậy kháng thể đặc hiệu kép là gì ? Cơ an toàn bằng cách đồng thời nhận biết và liên chế hoạt động của chúng ra sao và ứng dụng kết hai kháng nguyên hoặc epitop kháng trong lâm sàng thế nào? Chúng ta sẽ cùng tìm hiểu thông qua các tài liệu đã được công 1 Hệ thống y tế Medlatec bố trong những năm gần đây. Chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Hồng Hà II. ĐỊNH DẠNG CỦA BSAB SĐT: 0989084447 Email: tranhongha05@yahoo.com.vn Việc lựa chọn định dạng và đích nhắm, Ngày nhận bài: 30/7/2024 đặc tính dược động học và tính ổn định của Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 BsAb quan trọng để xác định hiệu quả điều Ngày duyệt bài: 30/9/2024 trị. Sự phong phú của các dạng cấu trúc cung 331
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU cấp nhiều giải pháp hơn cho các vấn đề kỹ Fc hoạt động với FcR (thụ thể Fc) và vấn đề thuật trong nghiên cứu BsAb. liên quan đến chuỗi [7]. Tuỳ theo sự có mặt của vùng Fc (mảnh Các định dạng mới đang được phát triển có thể kết tinh), các kháng thể đặc hiệu kép để giải quyết những vấn đề này. Ví dụ, có thể được chia thành hai loại: bsAb dựa mosunetuzumab (kháng thể đặc hiệu kép trên IgG và bsAb dựa trên Fragment [6]. kháng CD3/CD20) mới ra mắt gần đây đã áp 2.1. BsAb dựa trên IgG (IgG - based dụng định dạng “núm-vào-lỗ” (Knobs-into- BsAb) holes) cổ điển để đảm bảo lắp ráp chuỗi nặng Các kháng thể đặc hiệu kép dựa trên IgG đúng cách. Công nghệ này có một axit amin có cấu trúc tương tự như kháng thể tự nhiên lớn trên một chuỗi để tạo ra một “núm” và và tất cả đều có vùng Fc. Vùng Fc liên quan một axit amin nhỏ hơn trên chuỗi còn lại để đến nhiều hoạt động của các kháng thể đặc tạo ra một “lỗ” tương ứng, giúp ích cho việc hiệu kép, chẳng hạn như gây độc tế bào qua lắp ráp chính xác hai chuỗi nặng kháng thể trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể khác loại, từ đó giải quyết được “vấn đề liên (ADCC), gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể quan đến chuỗi”. Sự không phù hợp giữa (CDC) và thực bào tế bào phụ thuộc kháng chuỗi nặng và chuỗi nhẹ không tương đồng thể (ADCP). Hơn nữa, vùng Fc của BsAbs là một vấn đề thường gặp khác. Một cách có thể góp phần làm tăng thời gian bán hủy. tiếp cận mới là định dạng CrossMab, được Ngoài ra, vùng Fc tạo điều kiện thuận lợi cho tạo ra dựa trên định dạng “Knobs-into-holes” quá trình tinh chế BsAbs và cũng thúc đẩy và giải quyết thêm vấn đề ghép nối sai chuỗi tính ổn định và độ hòa tan của chúng. nhẹ. Faricimab (anti-ang-2/VEGF) được thiết Tuy nhiên, BsAb dựa trên IgG cũng có kế ở dạng này và hiện đã được phê duyệt để nhiều nhược điểm khác nhau, chẳng hạn như điều trị phù hoàng điểm do tiểu đường và tác dụng phụ do liên kết ngoài đích của miền thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác thể ướt mạch máu mới (nAMD) [8] Hình 1. Kháng thể đặc hiệu kép dựa trên IgG (IgG - based bsAb) Kháng thể đặc hiệu kép dựa trên phân đoạn này được gắn với nhau bằng các liên đoạn (Fragment – based BsAb): kết (ví dụ: liên kết disulfide hoặc tương tác Các BsAb dựa trên phân đoạn bao gồm không cộng hóa trị) và các đặc tính dược các miền nặng và nhẹ có thể thay đổi từ hai động học khác với BsAbs dựa trên IgG. kháng thể hoặc đơn vị Fab và thiếu vùng Fc, BsAbs dựa trên phân đoạn cho thấy một số khác với các BsAb dựa trên IgG. Các phân ưu điểm như năng suất cao, chi phí thấp, khả 332
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 năng thâm nhập khối u tốt và khả năng khắc một định dạng mới được xây dựng dựa trên phục các vấn đề liên quan đến chuỗi. định dạng BiTE cổ điển bằng cách kết hợp Do trọng lượng phân tử thấp, kháng thể với miền Fc, làm tăng đáng kể thời gian bán BiTE (bispecificT-cell engager) dễ được hủy trong huyết thanh. Các nghiên cứu đã chỉ chuyển hóa in vivo hơn, với thời gian bán ra rằng CD19 HLE BiTE" là phương pháp hủy điển hình chỉ 2-4 giờ. Để tăng thời gian điều trị hiệu quả đối với các bệnh lý ác tính bán hủy của BsAb dựa trên phân đoạn, các dương tính với CD19, với thời gian bán hủy kháng thể đã được thiết kế để hợp nhất với là 210 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch một lần, có vùng Fc hoặc các phân tử liên kết với thể phù hợp với liều dùng mỗi tuần một lần albumin. BiTE Half-Life Extended (HLE) là [9]. BiTE, bispecific T-cell engager; TandAb, tandem diabody; DART, dual affinity retargeting Hình 2. Kháng thể đặc hiệu kép dựa trên phân đoạn (Fragment-based BsAb) III. ÁI LỰC VÀ HOÁ TRỊ [10]. Như vậy ái lực thích hợp là điều cần 3.1. Ái lực thiết cho sự phân phối và hiệu quả của thuốc. Ái lực của kháng thể đặc hiệu kép là yếu Ngoài ra, kháng thể đặc hiệu kép có thể tố chính ảnh hưởng đến khả năng dung nạp đạt được độ chọn lọc cao chống lại tế bào tổng thể và giải phóng cytokine. Đối với các khối u bằng cách giảm ái lực của nhánh với tác nhân gắn kết tế bào T nhắm đích CD3, ái kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA). Kháng lực của nhánh CD3 là yếu tố chính tạo nên sự thể đặc hiệu kép phụ thuộc tế bào T HER2 thành công của kháng thể đặc hiệu kép tế bào (TDB) là một BsAb có hai nhánh HER2 có ái T (T-bsAbs). Nhánh CD3 có ái lực quá cao lực thấp được báo cáo là có độ đặc hiệu cao sẽ dẫn đến giải phóng quá nhiều cytokine và đối với khối u. Nó có khả năng gắn mạnh với ảnh hưởng đến sự phân bố BsAbs vào mô, các tế bào có biểu hiện HER2 cao, trong khi hạn chế khả năng tiếp cận của chúng đến vị tỷ lệ gắn với các tế bào biểu hiện HER2 thấp trí đích. là thấp. Dữ liệu lâm sàng đã chỉ ra rằng Nghiên cứu cho thấy, kháng thể đặc hiệu BsAb này có khả năng dung nạp tốt hơn so kép PSMA/CD3 có ái lực CD3 thấp hơn với các liệu pháp tế bào CAR-T (thụ thể được báo cáo là có hiệu quả hơn trong việc kháng nguyên T) nhắm vào HER2 [11]. tiêu diệt tế bào khối u và giảm tỷ lệ mắc cũng 3.2. Hoá trị như mức độ nghiêm trọng của hội chứng giải Hoá trị có nghĩa là số lượng vị trí gắn phóng cytokine (CRS) ở bệnh nhân ung thư trong kháng thể có thể được sử dụng để gắn tuyến tiền liệt so với BsAb có ái lực CD3 cao với các kháng nguyên. Đây là một yếu tố quan trọng khác trong việc thiết kế kháng thể 333
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU đặc hiệu kép vì nó có thể ảnh hưởng đến hiệu Việc gắn các T-BsAb với CD3 cho thấy quả của kháng thể. Các thiết kế đơn trị và đa một phương pháp điều trị ung thư đầy hứa trị có thể được sử dụng để đạt được mức độ hẹn nhờ khả năng kích hoạt các tế bào T mà hiệu quả khác nhau. Glofitamab là một ví dụ không có sự hạn chế của phức hợp hoà hợp về BsAb có hóa trị 2:1 chống lại CD20 của tế mô chủ yếu (MHC), trực tiếp tạo ra các bào B và CD3 của tế bào T. Nó đã được kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA) và chứng minh là có hoạt tính chống khối u in các tế bào miễn dịch để hình thành các synap vitro cao gấp 40 lần so với BsAbs hóa trị thần kinh miễn dịch (IS). Hơn nữa chúng có 1:1. Điều này chứng tỏ tầm quan trọng của thể gây hoại tử tế bào khối u hoặc chết theo việc xem xét tất cả các đặc điểm cấu trúc khi chương trình thông qua việc sản xuất thiết kế kháng thể đặc hiệu kép, cũng như sự perforin và granzyme A/B cũng như kích cần thiết của một quy trình sàng lọc toàn diện thích các phối tử gây chết như con đường để thu được sản phẩm tối ưu [12]. Fas-FasL. Tuy nhiên chúng cũng có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. IV. PHÂN LOẠI KHÁNG THỂ ĐẶC HIỆU KÉP Catumaxomab, kháng thể đặc hiệu kép có DỰA VÀO SỰ LỰA CHỌN ĐÍCH bán trên thị trường đầu tiên năm 2009 để Các kháng thể đặc hiệu kép có thể được điều trị cổ trướng ác tính, đã bị rút khỏi thị phân thành ba loại dựa trên cơ chế hoạt động trường vào năm 2017 do có khả năng gây ra của chúng: bắc cầu tế bào, bắc cầu thụ thể và các tác dụng phụ như hội chứng giải phóng bắc cầu cytokine. cytokine (CRS) và nhiễm độc gan qua trung 4.1. Bắc cầu tế bào: BsAb có thể chuyển gian tế bào. Vì vậy, điều quan trọng là phải hướng các tế bào có hiệu lực gây độc đến các xem xét các yếu tố khác nhau khi thiết kế tế bào khối u. Từ góc độ cơ học, loại kháng một kháng thể đặc hiệu kép để đảm bảo tính thể đặc hiệu kép này có thể huy động các tế an toàn và hiệu quả [15]. bào miễn dịch (như tế bào T và tế bào NK) b. Gắn kết tế bào T nhắm đích TCR : vào vùng khối u để phát huy tác dụng gây CD3 được phân bố rộng rãi trên bề mặt tế độc tế bào. Một vị trí gắn kháng nguyên của bào lympho T, và BsAb kháng CD3 có thể BsAb gắn với các kháng nguyên đặc hiệu kích hoạt phần lớn tế bào T, bao gồm một số biểu hiện trên tế bào khối u, trong khi vị trí tế bào ức chế miễn dịch như tế bào T điều còn lại bắc cầu và kích hoạt các tế bào hiệu hòa (Treg). Nhắm đích các dưới nhóm tế bào lực như đại thực bào và tế bào lympho T gây T cụ thể bằng kháng thể đặc hiệu kép là một độc tế bào (CTL). CD3 là protein đích phổ cách tiếp cận đầy hứa hẹn để cải thiện hiệu biến nhất được biểu hiện trên các tế bào hiệu quả và tính chọn lọc của T-BsAbs. Bằng lực, có thể kích hoạt hoạt động chống khối u cách kích hoạt có chọn lọc các tế bào miễn của tế bào T. Một số protein đích mới nổi dịch, có thể tránh được việc kích hoạt Treg cũng được phân loại vào loại này, chẳng hạn ức chế miễn dịch và giảm nguy cơ xảy ra các như TCR và CD16A [13],[14]. tác dụng phụ. Ví dụ, nhắm đích vào các 4.1.1. Nhắm đích các tế bào có hiệu lực Vg9Vd2 của tế bào T, một quần thể tế bào gây độc : nhỏ (1% -10%) của tế bào T máu ngoại vi, đã a. Gắn kết tế bào T nhắm đích CD3: cho thấy hoạt động trị liệu đầy hứa hẹn nhờ thụ thể tế bào T được bảo tồn (TCR) có thể 334
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 nhận ra các tế bào ác tính mà không cần dựa kháng thể đặc hiệu kép sẽ làm giảm nguy cơ vào MHC. 7D12-5 GS-6H4 là kháng thể đặc này thông qua khả năng lựa chọn và độ đặc hiệu kép mới chống lại Vg9Vd2 tế bào T và hiệu của nó. Bằng cách điều chỉnh ái lực và EGFR (epidermal growth factor receptor) đã hoá trị của các kháng thể, các BsAb có thể được chứng minh là có tác dụng kích hoạt được thiết kế để nhắm đích vào các TAA Vg9Vd2 tế bào T và thúc đẩy quá trình chết trên bề mặt tế bào u trong khi giảm phá huỷ theo chương trình của tế bào ung thư đại trực các tế bào bình thường. Điều này cho phép tràng trong mô hình xenograft chuột. Liệu nhắm vào nhiều đích hơn và tăng hiệu quả pháp mới này tránh được việc kích hoạt các điều trị ung thư mà ít tác dụng phụ [19]. Treg ức chế miễn dịch và có hiệu quả trong b. Nhắm đích vào các kháng nguyên đặc việc tiêu diệt các khối u [16]. hiệu u: c. Gắn kết tế bào NK nhắm đích CD16A: Khác với các kháng nguyên liên quan tới AFM13 là một kháng thể đặc hiệu kép u (TAA), các kháng nguyên đặc hiệu u hóa trị bốn được phát triển bởi Affimed (Tumor – specific antigens: TSAs) chỉ biểu nhằm vào CD16A và CD30 [17]. CD16A hiện trên tế bào u. Về mặt lý thuyết nhắm kích hoạt tế bào NK, tăng giải phóng các đích vào kháng nguyên đặc hiệu u tránh độc cytokine và chemokine gây viêm, đồng thời cho các tế bào bình thường và có độ an toàn tăng cường khả năng chống khối u của tế bào cao. Các protein đột biến được sản xuất bởi NK. Độc tính tế bào của tế bào NK do các gen tiền ung thư và gen ức chế khối u bị AFM13 gây ra phụ thuộc hoàn toàn vào sự đột biến (như RAS và p53) có thể là các TSA hiện diện của CD30. Trong thử nghiệm lâm tiềm năng. Các protein đột biến này thường sàng giai đoạn I để điều trị bệnh u lympho là protein nội bào nên khó bị nhắm đích trực Hodgkin, AFM13 đã kích hoạt đáng kể việc tiếp bởi các kháng thể. Tuy nhiên các protein hoạt hoá các tế bào NK trong máu ngoại vi, đột biến bị thuỷ phân có thể gắn với kháng cho thấy hoạt động chống khối u mạnh mẽ và nguyên bạch cầu người (HLA) dưới dạng các khả năng dung nạp tốt. Điều này chứng tỏ peptid ngắn để hình thành phức hợp peptid- tiềm năng của các kháng thể đặc hiệu kép HLA (pHLA) biểu hiện trên bề mặt tế bào. trong việc kích hoạt có chọn lọc các tế bào Những peptid này cũng được biết như là các NK và mang lại hoạt động chống khối u tân kháng nguyên liên quan đột biến mạnh mẽ và bền vững hơn [18]. (mutation- associated neoantigen: MANAs), 4.1.2. Nhắm đích các tế bào u: được sử dụng như các đích để thiết kế kháng a. Nhắm đích các kháng nguyên liên thể đặc hiệu kép [20]. quan tới u: Các đích MANA này cho phép thiết kế Các kháng thể đơn dòng nhắm đích vào BsAb với khả năng chọn lọc cao để định các kháng nguyên liên quan tới u (Targeting hướng tế bào T tới các kháng nguyên đặc tumor-associated antigens : TAAs) như hiệu u biểu hiện trên các tế bào u. Tuy nhiên CD19, CD20 hoặc HER2 (Human epidemal các MANA thường biểu hiện mức độ thấp growth factor receptor 2) điều trị ung thư có trên bề mặt tế bào khiến việc xác định nó trở hiệu quả. Tuy nhiên do trên các tế bào bình nên khó khăn hơn. Bởi vậy khi phát triển các thường cũng biểu hiện các dấu ấn này nên kháng thể MANA cần có yêu cầu cao để tối cũng bị tiêu diệt trong quá trình điều trị. Các ưu cấu trúc và hoá trị [21]. 335
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 4.2. Bắc cầu thụ thể Trastuzumab và Pertuzumab là những Các kháng thể đặc hiệu kép nhắm đích kháng thể đơn dòng nhắm đích vào protein hai thụ thể u được nghiên cứu nhằm tăng HER2 nhưng ở những phía khác nhau. Kết hiệu quả điều trị và giảm độc cho tế bào bình hợp hai loại thuốc này có hiệu quả hơn trong thường. Như phần trên đã đề cập, các kháng điều trị ung thư vú có HER2 dương tính nguyên liên quan với u (TAAs) cũng biểu thông qua việc có thể nhắm đích vào hai phía hiện trên các tế bào bình thường dẫn đến bị gắn kháng nguyên trên cùng một thụ thể và tiêu diệt. Nhắm đích vào hai TAA hoặc các đã được FDA thông qua. epitope khác nhau của cùng kháng nguyên có Zanidatamab (ZW25) là một kháng thể thể làm tăng khả năng lựa chọn và giảm tính đặc hiệu dòng nhắm đích vào hai epitope của độc. Ngoài ra sự rối loạn chức năng thường HER2, kết hợp phía gắn của Trastuzumab gặp ở các u ác tính. Việc thiết kế các kháng (HER2 ECD4) và Pertuzumab (HER2 thể đặc hiệu kép để ức chế con đường bù trừ ECD2) đã mang lại kết quả điều trị đầy hứa có lợi cho việc cải thiện hiệu quả và khắc hẹn đối với ung thư vú có HER2 dương tính phục tình trạng kháng thuốc. và ung thư biểu mô tuyến dạ dày thực quản 4.2.1. Cầu nối hai thụ thể riêng biệt: [24]. Đồng thời ức chế hai protein liên quan 4.2.3. Các thụ thể trên tế bào miễn dịch: tới u không những có thể mang lại hiệu quả Các tế bào miễn dịch có nhiều các cao trong điều trị vì có thể nhắm đích tới protein điều hoà trên bề mặt bao gồm hàng nhiều con đường liên quan tới tiến trình phát loạt các protein checkpoint miễn dịch điều triển u mà còn giảm nguy cơ kháng thuốc đối hoà các hoạt động hoạt hoá, tăng sinh và với hai loại thuốc cùng một lúc. Rõ ràng là chống u của tế bào miễn dịch. Kích thích ức chế EGFR mang lại các kết quả đầy hứa hoặc ức chế các con đường liên quan một hẹn trong điều trị một loạt ung thư bao gồm cách hợp lý có thể tạo ra tác dụng giải phóng carcinoma phổi không tế bào nhỏ và ung thư miễn dịch mạnh hơn. CTLA-4 và PD-1/PD- trực tràng. Tuy nhiên các đột biến EGFR và L1 là những protein checkpoint miễn dịch hoạt hoá con đường bù trừ có thể dẫn đến quan trọng. Việc hoạt hoá hai con đường này kháng thuốc [22]. Để khắc phục điều này, kết có thể ức chế đáng kể sự hoạt hoá các tế bào hợp hai loại thuốc đồng thời ngăn cản con miễn dịch như tế bào T, tạo ra việc “trốn đường bù trừ như kết hợp ức chế EGFR và thoát miễn dịch” của các tế bào u. Ức chế cMET bằng cách phát triển kháng thể đặc CTLA-4 và PD-1/PD-L1 sẽ thúc đẩy việc hiệu kép EGFR/cMET. Amivantamab là một hoạt hoá các tế bào miễn dịch trong vi môi ví dụ và đã được FDA thông qua vào tháng trường u dẫn đến quá trình chết theo chương 21/5/2021 để điều trị bệnh nhân người lớn bị trình của tế bào u [25]. carcinoma phổi tế bào không nhỏ không hoặc Cadonilimab là một kháng thể đặc hiệu đã di căn [23]. kép được thiết kế để nhắm đích cả PD-1 và 4.2.2. Bắc cầu các epitope khác nhau CTLA-4 dựa vào định dạng tứ giác, đã tăng của cùng thụ thể: hiệu quả điều trị và tính độc thấp[26]. 336
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 4.2.4. Các thụ thể trên tế bào u và tế bào DLL4 là một thụ thể biểu hiện trong miễn dịch: mạch máu và thuộc họ phối tử Notch, có tác Các kháng thể đặc hiệu kép có thể nhắm dụng ảnh hưởng đến sự hình thành các mạch đích vào cả tế bào u và tế bào miễn dịch, máu mới. DLL4 biểu hiện mạnh hơn trong hoạt hoá hoạt động chống u của tế bào miễn các khối u ác tính khác nhau như ung thư vú dịch và tác động trực tiếp vào tế bào u để và bàng quang. Tuy nhiên, kháng thể đơn kích hoạt quá trình chết theo chương trình. dòng DLL4 có những tác dụng phụ nghiêm Các tế bào miễn dịch đã hoạt hoá thường là trọng trong các thử nghiệm lâm sàng. Để các tế bào T xâm nhập đã có trong vi môi tránh độc tính, navicixizumab được thiết kế trường u, phản ứng miễn dịch chậm và bền dưới dạng kháng thể đặc hiệu kép nhắm vào vững do BsAbs tạo ra làm tăng tính đặc hiệu DLL4 và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch và độ an toàn của thuốc [27]. máu (VEGF). Điều này cho phép kháng thể PRS-344 là kháng thể hóa trị bốn nhắm nhắm mục tiêu vi môi trường u tốt hơn và vào PD-L1 và 4-1BB nằm trên bề mặt tế bào cho thấy hiệu quả lâm sàng đầy hứa hẹn cũng u và tế bào miễn dịch. PRS-344 được thiết kế như độc tính có thể kiểm soát được trong các để gắn với PD-L1 trước tiên, sau đó cho thử nghiệm lâm sàng đối với nhiều loại khối phép miền gắn 4-1BB điều khiển sự kết tụ u rắn. BsAb này đã được FDA cấp chỉ định của các phân tử 4-1BB trên bề mặt tế bào T. nhanh để điều trị ung thư buồng trứng nặng So với kháng thể đơn dòng 4-1BB, PRS-344 đã điều trị [30]. giảm đáng kể độc tính trên gan trên lâm sàng 4.4. Bắc cầu hai cytokin và theo dữ liệu tiền lâm sàng, tác dụng chống Kháng thể đặc hiệu kép nhắm vào hai u tốt hơn so với sử dụng kết hợp hai kháng cytokin ít được nghiện cứu trong điều trị u và thể đơn dòng [28]. vẫn còn đang được tiếp tục khám phá. 4.3. Bắc cầu các cytokin và thụ thể Vanucizumab là một phương pháp điều trị Sự điều hòa bất thường của các cytokine mới đầy hứa hẹn cho các u rắn tiến triển vì có mối tương quan chặt chẽ với sự phát triển đã được chứng minh là có hiệu quả trong và tiến triển của khối u. Các phương pháp việc nhắm mục tiêu vào cả VEGF và Ang-2, điều trị nhắm vào các cytokine đã được báo hai loại protein có liên quan đến sự phát triển cáo, tuy nhiên, sự phát triển của chúng bị hạn u và hình thành mạch. Độ an toàn và khả chế bởi các yếu tố như thời gian bán hủy năng dung nạp của thuốc tương đương với ngắn và tính sinh miễn dịch cao. Để khắc các chất ức chế kháng VEGF hoặc kháng phục những hạn chế này, nhiều liệu pháp dựa Ang-2 khác, khiến BsAb này trở thành một trên cytokine phối hợp đã được áp dụng lựa chọn khả thi để điều trị các bệnh ác tính nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm độc như ung thư vú và ung thư biểu mô dạ tính, đây cũng là cơ sở lý thuyết để thiết kế dày[31]. các kháng thể đặc hiệu kép [29]. 337
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU A. Kháng thể đặc hiệu kép bắc cầu các tế bào miễn dịch hiệu lực với các tế bào u, bao gồm các tế bào T pan, Tgd và tế bào NK B. Kháng thể đặc hiệu kép bắc cầu các D. Kháng thể đặc hiệu kép bắc cầu các thụ thể trên cùng hoặc các tế bào khác nhau cytokin C. Kháng thể đặc hiệu kép bắc cầu các Hình ảnh trích dẫn từ Yanze Sun et al. cytokin và thụ thể 2023 [32] 338
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 V. CÁCH ĐƯA KHÁNG THỂ ĐẶC HIỆU KÉP Đưa thuốc tại chỗ có thể cải thiện hiệu TỚI U lực và giảm bớt sự tiếp xúc tổng thể đối với Hiện tại, có hai cách để đưa BsAbs đến yếu tố khác. Trong một số bệnh ác tính nhất các vị trí u. Thứ nhất là ngay sau khi chúng định, việc tiêm BiTE trong khối u hoặc trong được sản xuất in vitro, quá trình này thường phúc mạc có thể hạn chế tác dụng đối với các tốn kém, mất thời gian và không hiệu quả. khối u ác tính. Một cách tiếp cận hiệu quả và Thứ hai là cho phép tổng hợp BsAbs in vivo, khả thi là sử dụng các mô cấy rắn, dạng hạt có thể chống lại quá trình đào thải nhanh hoặc chất bảo quản được tiêm làm từ các chóng các dạng không có Fc trong thận, tạo polyme có khả năng phân hủy sinh học và ra mức kháng thể mạnh kéo dài và khắc phục tương thích sinh học để quấn lấy BsAbs và các vấn đề về lắp ráp kháng thể tái tổ hợp và giải phóng chúng khi polyme bị phân hủy. bảo quản lâu dài. Copolyme PEG-PLA, một loại polyme có thể 5.1. Dùng BsAb sản xuất in vitro tiêm tại chỗ, được sử dụng để vận chuyển Phần lớn các phương pháp điều trị dựa BiJ591 (một BsAb nhắm đích tế bào T CD3+ trên kháng thể được thực hiện sau quá trình và kháng nguyên màng đặc hiệu tuyến tiền tổng hợp trong ống nghiệm. Thông thường liệt (PSMA) trên tế bào ung thư tuyến tiền bằng cách: tiêm tĩnh mạch (IV), tiêm trong liệt) chống lại khối u tuyến tiền liệt. Phương da (IC), tiêm dưới da (SC) hoặc tiêm bắp pháp vận chuyển BiJ591 vẫn giữ được độ (IM)) và tại chỗ. Quá trình này được điều bền và hoạt động của nó, đồng thời hiệu quả hòa bởi sự tương tác phức tạp của nhiều yếu điều trị cao hơn phương pháp truyền tĩnh tố: vị trí truyền (ví dụ: IV, IC hoặc trong khối mạch [33]. u), truyền qua huyết tương và bạch huyết, Kỹ thuật vận chuyển sử dụng hạt nano thẩm thấu qua nội mô và lớp nền vào mô kẽ, cũng cho thấy hiệu quả ấn tượng. Ngược lại sức căng thủy động trong máu so với các mô với sử dụng protein XA-1riêng lẻ , XA-1 ung thư biểu mô và loại bỏ các chất sinh học được biểu hiện bằng mRNA được bọc hạt khỏi hệ thống (ví dụ, bằng cách lọc qua thận, nano lipid cho thấy hiệu quả chống ung thư loại bỏ qua gan) [33]. tiềm năng cao hơn. Sử dụng các chất khác Mặc dù phương pháp IV cung cấp 100% như liposome và peptide thâm nhập tế bào tính khả dụng sinh học nhưng các trở ngại cũng đã được chứng minh là hiệu quả hơn sinh lý và sự phân tán tuần hoàn làm giảm việc sử dụng một loại thuốc đơn độc [34]. đáng kể mức BsAb thực tại các vị trí đích. 5.2. Dùng BsAb sản xuất in vivo Ngoài ra, việc truyền IV rất bất tiện và mất Phương pháp điều trị bằng gen in vivo đã thời gian, vì BsAb tinh khiết đòi hỏi nồng độ được tạo ra nhằm nỗ lực đạt được sự cân cao hơn khi qua IV để phòng các phản ứng bằng giữa hiệu quả và độ an toàn. Hai tiêm . Thể tích đưa vào tối đa bị hạn chế do phương pháp chính là cấy ghép in vitro các đó độ hòa tan BsAb thấp trong một thể tích tế bào biến đổi gen và vận chuyển gen thẳng nhỏ là rào cản điển hình nhất đối với tiêm thông qua các vec tơ, mRNA và DNA dưới da hoặc tiêm bắp. BsAb đạt yêu cầu plasmid [35]. lâm sàng rất tốn kém và gặp khó khăn trong Cả vectơ virut và không virut đều có thể sản xuất như độ ổn định thấp khi bảo quản được sử dụng để truyền vật liệu di truyền lâu dài. được mã hóa cho BsAb in vivo, trong khi sử 339
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU dụng mRNA hoặc DNA plasmid, việc sử và các vấn đề về độc tế bào đối với đích dụng trực tiếp in vivo các BsAbs mã hóa axit hoặc ngoài u nói chung có thể được giải nucleic tổng hợp gợi ý các phương pháp mới. quyết bằng cách các tế bào được tiêm neo Nền tảng DNA CaPO-nanoneedle/minicircle giữ khối u và sau đó giải phóng vào trong đã tạo ra BsAb (nhắm đích EpCAM/CD3) khối u. Các phương pháp mới tập trung vào dẫn đến làm chậm đáng kể sự phát triển của các tế bào biến đổi tiết ra BiTE (tế bào STab) khối u và kéo dài tuổi thọ của động vật với hiện đang được phát triển. Nghiên cứu trình độc tính tối thiểu trong mô hình xenograft bày chi tiết về việc tạo ra các tế bào T ở trong phúc mạc với dòng tế bào ung thư biểu người giải phóng dAb kháng CEA và CD3 mô buồng trứng ở người SKOV3[36]. cho thấy việc đưa các tế bào STAb-T đã Có thể truyền thông tin di truyền in vitro được truyền lentiviral vào trong khối u đã vào các tế bào thu được từ bệnh nhân, sau đó làm giảm đáng kể sự tiến triển ung thư in các tế bào giải phóng BsAb được truyền trở vivo trong các mảnh ghép xenograft ác tính lại bệnh nhân. So với các phương pháp đại tràng HCT-116 ở người [37]. chuyển gen thẳng, sự xâm nhập của khối u Các cách đưa kháng thể đặc hiệu tới u Hình ảnh trích dẫn từ Guo X et al (2023)[38] VI. THỬ THÁCH VÀ TRIỂN VỌNG TRONG Đối với các u rắn ác tính, bước đầu tiên ĐIỀU TRỊ U RẮN để đạt được liệu pháp miễn dịch hiệu quả là Việc ứng dụng BsAbs trong điều trị ung xác định đúng đích, có thể là các kháng thư còn gặp phải nhiều trở ngại, đặc biệt là ở nguyên đặc hiệu u được biểu hiện một cách các u rắn, nguyên nhân chủ yếu là do môi giống nhau trên các tế bào ung thư và rất trường vi mô phức tạp hơn so với các bệnh lý quan trọng trong sự phát triển của khối u. ác tính khác. Các BsAb này chủ yếu tăng gấp đôi sự 6.1. Xác định đích nhắm trong u rắn truyền tín hiệu để tăng cường các tác động ức 340
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 chế hoặc kích hoạt trong các tế bào lympho tế bào, làm giảm đáng kể số lượng tế bào hoặc tế bào u. BiTE và tế bào T liên quan [41]. Các BsAbs chuyển hướng tế bào miễn Một phương pháp điều trị hấp dẫn là dịch, nhắm đích CD3/nhắm đích các kháng chỉnh sửa gen của một loại oncolytic virus để nguyên liên quan u (TAA) đã sử dụng các tạo ra BsAb sau khi nó xâm nhập vào tế bào TAA như EGFR, HER2 và c-Met, trong khi khối u. Sau khi lây nhiễm có chọn lọc vào các kháng nguyên đặc hiệu u (TSA) như các tế bào u, virus sẽ giải phóng chồi ra môi EGFRvIII (254), p95HER2 (255) và RAS trường xung quanh. Ở vùng lân cận u, vi rút G12V là những đích tốt hơn để ngăn chặn giải phóng BiTE kích hoạt hoạt động tế bào các tác động tiêu cực đối với các tế bào khoẻ T trong chu kỳ vi rút. Một nghiên cứu cho không bị bệnh. Trên thực tế, các kháng thấy hiệu quả của việc sử dụng BiTE nhắm nguyên biệt hóa tạo máu như BCMA, CD123 đích thụ thể tế bào ung thư gan A2 sản xuất và CD20 đáp ứng các yêu cầu này, trong khi erythropoietin ở người (EpHA2) kết hợp với có rất ít TSA có thể tiếp cận được đối với các oncolytic adenovirus và adenovirus đã chỉnh u rắn và nếu có thì tính không đồng nhất của sửa gen; thiết kế này có thể đẩy mạnh phản kháng nguyên sẽ là một vấn đề [39]. ứng độc tế bào đặc hiệu cho u, mang lại khả 6.2. Sự xâm nhập của các tế bào miễn năng điều trị lâu dài các u thần kinh đệm giai dịch đoạn muộn ở trẻ em [42]. Theo nghiên cứu tiền lâm sàng, chỉ có 6.3. Tình trạng kháng thuốc với liệu một tỷ lệ khiêm tốn (dưới 1%) tế bào T di cư pháp kháng thể đặc hiệu kép có thể xâm nhập vào các mô u rắn. Vì vậy, Một mối quan tâm khác là sự xuất hiện để tối đa hóa hiệu quả của liệu pháp miễn của tình trạng kháng thuốc với điều trị bằng dịch trong bệnh ung thư, phải cải thiện sự BsAb. Một chiến thuật kháng thuốc điển thâm nhập của tế bào T[40]. hình là điều hòa giảm hoặc loại bỏ kháng Các đại phân tử như BiTE thoát ra ngoài nguyên liên quan u đặc hiệu với BsAb trên tế qua các lỗ xuyên mạch có đường kính từ 200 bào ung thư biểu mô, dẫn đến sự trốn tránh nm đến 1,2 mm bên trong mạch máu của u miễn dịch ung thư. Kháng các chất ức chế rắn và thấm vào u. Các lympho thâm nhập điểm kiểm soát miễn dịch có liên quan đến (Tumor- Infiltrating Lymphocytes:TILs) vào sự thiếu hụt nội tại của ung thư trong việc vi môi trường u hiện diện trong nhiều loại u trình diện kháng nguyên, chẳng hạn như rắn ác tính và số lượng của chúng có mối thiếu 2 microglobulin cần thiết để sản xuất tương quan chặt chẽ với phản ứng ung thư protein MHCI trên màng tế bào. Sự biểu hiện đối với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn quá mức của điểm kiểm soát miễn dịch, một dịch (Immune checkpoint inhibitors :ICIs) và thành phần chính của vi môi trường u gây ức tiên lượng. Trong các khối u ác tính thiếu chế miễn dịch, có thể dẫn tới kháng BsAb. TIL, số lượng TIL phụ thuộc vào khả năng Mặc dù việc sử dụng các chất ức chế điểm lấy tế bào T từ máu của BiTE. Trong các u kiểm soát miễn dịch đã làm thay đổi liệu rắn, vi môi trường u gây nhiều khó khăn cho pháp điều trị ung thư biểu mô phổi và hiện là thuốc BiTE, cũng như đối với các phương tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân u rắn tiến triển, pháp điều trị bằng đại phân tử khác, nó như nhưng phản ứng chung vẫn kém, điều này một rào cản vật lý ngăn chặn việc xâm nhập 341
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU cho thấy nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng 6.5. Sản xuất kháng thể đặc hiệu kép đáng kể[43]. với qui mô lớn BsAb dựa trên IgG1 là MEDI5752 đã Vì một số yếu tố, việc sản xuất BsAbs rất được phát triển để ức chế đặc hiệu PD-1 và khó khăn. Ví dụ, những thách thức về sản CTLA-4 trên các tế bào T được kích thích xuất protein, độ ổn định hoặc việc áp dụng PD-1+. Đáng chú ý, trái ngược với các kháng các kỹ thuật sản xuất không đạt chuẩn có thể thể đơn dòng nhắm đích PD-1 hoặc CTLA-4 dẫn đến năng suất thấp hoặc thiết kế cơ sở riêng lẻ, MEDI5752 được phát hiện có tác không phù hợp. dụng thúc đẩy quá trình nội hóa và phân hủy Do các phương pháp thiết yếu để trao đổi nhanh chóng PD-1, đồng thời tập trung có Fab-arm được điều chỉnh phù hợp với các chọn lọc vào các khối u ác tính, tạo ra hiệu quy trình chuẩn tổng hợp IgG1 thương mại quả chống ung thư mạnh hơn[44]. 6.4. Tác dụng phụ gây độc của kháng thông thường ở người nên công nghệ này thể đặc hiệu kép dường như rất phù hợp cho sản xuất quy mô Hai vấn đề chính liên quan đến độc tính lớn. tế bào của BsAbs là hội chứng giải phóng Các tế bào CHO được sử dụng để tạo ra cytokin và độc thần kinh. Kiệt sức, nhức đầu hai kháng thể ban đầu, mỗi kháng thể có một và sốt là những dấu hiệu phổ biến của hội điểm thay đổi phù hợp duy nhất trong vùng chứng giải phóng cytokin, ngoài ra còn có CH3. Sau đó, các kháng thể này được tạo ra các triệu chứng nghiêm trọng hơn như hạ với thể tích 1000 L bằng cách sử dụng quy huyết áp, nhịp tim nhanh, hội chứng suy hô trình tinh chế và nạp theo mẻ của hệ thống hấp cấp tính và suy tuần hoàn. Liều lượng sản xuất kháng thể thông thường. Bằng cách thăm dò, dự phòng dexamethasone và dùng kết hợp hai phân tử mẹ được giám sát cẩn liều tiêm dưới da có thể làm giảm tần suất và thận, BsAb đã được tạo ra có sự trao đổi cường độ của hội chứng giải phóng Fab-arm hiệu quả >95% ở quy mô kilogam. cytokin[45]. Bằng cách sử dụng phương pháp lọc tuần Các triệu chứng của nhiễm độc thần kinh hoàn để loại bỏ chất khử, disulphide giữa các bao gồm đau đầu, run có chủ ý (intention tremor), khó nói, có vấn đề về nhận thức và chuỗi được tái oxy hóa một cách tự nhiên. co giật . Liều lượng thăm dò và dự phòng Ngoài tính đặc hiệu kép của phân tử, đánh corticosteroid là một trong những phương giá chuyên sâu cho thấy sự gắn kết cấu trúc pháp kiểm soát nhiễm độc thần kinh. Ngoài IgG1 được bảo tồn, liên quan đến chức năng ra cũng có những ý tưởng sử dụng thuốc và độ bền của BsAb [47]. chống dính nhằm tránh nhiễm độc thần kinh. Theo Klinger và cộng sự, sự kết dính của tế VII. TRIỂN VỌNG TƯƠNG LAI CỦA KHÁNG bào T với nội mô là điều kiện cần thiết THỂ ĐẶC HIỆU KÉP nhưng chưa đủ để xuất hiện các tác động tiêu Những tiến bộ gần đây trong liệu pháp cực về thần kinh liên quan đến miễn dịch ung thư đã làm nổi bật tiềm năng blinatumomab và ức chế sự kết dính là một to lớn của BsAbs như một công cụ trị liệu chiến lược giảm thiểu tác dụng phụ tiềm nhắm đích đầy tính sáng tạo. Trong thập kỷ năng của BsAb [46]. vừa qua, sự phát triển của BsAbs đã tăng tốc 342
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 đáng kể, được hưởng lợi từ những đổi mới khi một số BsAb đã được chấp thuận tiếp thị, mang tính đột phá trong việc định dạng sự xuất hiện nhanh chóng của kháng thể ba kháng thể. Trong đó phải kể đến các chiến đặc hiệu và đa đặc hiệu cho thấy tiềm năng lược như sửa đổi vùng Fc đã được chứng phát triển mạnh mẽ của loại trị liệu này. Một minh là có hiệu quả trong việc giảm thiểu tác minh chứng mạnh mẽ cho điều đó thông qua dụng phụ , trong khi các kỹ thuật kháng thể các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn giai đoạn đôi và nhị trùng hóa đã nâng cao tính ổn định II-III trên các loại ung thư cũng như chế độ của BsAbs mà không liên quan đến vùng Fc. điều trị cá thể hóa sẽ là chìa khóa để khai Tuy nhiên, nghịch lý giữa độ ổn định và tác thác triệt để các lợi thế của BsAbs. Tuy dụng phụ liên quan đến sự hiện diện hay nhiên, trong lĩnh vực điều trị u rắn, BsAbs vắng mặt của mảnh Fc vẫn là một vấn đề vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức bao phức tạp đòi hỏi phải tìm hiểu thêm thông gồm nhưng không giới hạn ở tác dụng ngoài qua các chiến lược thiết kế một cách thận đích, thâm nhập tế bào miễn dịch, độc tính, trọng. Các liệu pháp gen mới nổi như tế bào cơ chế kháng thuốc, độ phức tạp trong sản biến đổi gen hoặc thuốc axit nucleic hứa hẹn xuất và chi phí [51]. sẽ cải thiện nghịch lý về hiệu quả và độ an BsAbs đại diện cho một hướng đi đầy toàn [48]. hứa hẹn trong việc thiết kế và phát triển các Bức tranh về liệu pháp BsAb tiếp tục mở loại thuốc chống ung thư mới, đồng thời hoạt rộng với một số nghiên cứu lâm sàng và tiền động R&D liên tục sẽ là một phần không thể lâm sàng cho thấy đại thực bào và bạch cầu thiếu trong liệu pháp ung thư sinh học. trung tính là mục tiêu điều trị tiềm năng. Những yếu tố quan trọng trong việc thúc đẩy Những tế bào miễn dịch tự nhiên này sở hữu giá trị cũng như nhận biết hết tiềm năng các đặc tính gây độc tế bào độc đáo có thể chống u của BsAb là : tối ưu hóa dược động được tận dụng để loại bỏ các tế bào ung thư học, khả năng sản xuất BsAb, hiểu biết sâu [49]. sắc về các yếu tố ảnh hưởng đến sự xâm Đáng chú ý là bạch cầu trung tính liên nhập và hoạt động của BsAb trong vi môi quan đến u, đặc biệt là các đại thực bào liên trường u, phát triển và kết hợp một cách hợp quan đến u, đã hiện diện rất nhiều trong vi lý các liệu pháp nhằm cải thiện tỷ lệ đáp ứng môi trường u, loại trừ nhu cầu huy động từ cũng như đánh giá sự gắn kết của BsAb với bên ngoài. Bằng cách kích thích các tác nhân các tế bào miễn dịch khác như tế bào NK và miễn dịch tại chỗ này, các liệu pháp BsAb tế bào CAR-T và nắm rõ các cơ chế kháng mang lại tiềm năng loại bỏ tế bào u hiệu quả thuốc… cao[50]. Ngoài việc điều trị ung thư, liệu pháp Chiến lược kết hợp BsAbs với các kháng thể đặc hiệu kép còn là một liệu pháp phương pháp chống ung thư khác như xạ trị, quan trọng để điều trị các bệnh viêm nhiễm hóa trị, kháng thể đơn dòng, thuốc ức chế cũng như các loại bệnh khác. BsAb cũng có phân tử nhỏ hoặc các BsAbs khác, có thể nhiều phương thức hoạt động khác như giúp khắc phục được những hạn chế của việc sử các đại phân tử vượt qua hàng rào máu não dụng một phương pháp trị liệu đơn thuần. và đóng vai trò là đồng yếu tố để kích hoạt Mặc dù có tiến bộ đáng kể, sự phát triển các con đường truyền tín hiệu. Hy vọng rằng BsAb trong ung thư vẫn đang tiếp tục. Trong phương thức trị liệu tiên tiến này sẽ mang lại 343
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU lợi ích cho nhiều bệnh nhân hơn trong tương bào nhỏ giai đoạn lan rộng [52]. Ngày lai. 26/6/2024, FDA phê duyệt nhanh mở rộng Đến nay (7/2024) có 14 loại kháng thể chỉ định của kháng thể đặc hiệu kép đặc hiệu kép được phê duyệt trên thế giới, epcoritamab-bysp (Epkinly, Genmab US, trong đó 12 loại được phê duyệt bởi Cục Inc.) trong điều trị bệnh nhân trưởng thành bị quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ u lympho thể nang (FL) tái phát hoặc khó (FDA). Thời điểm gần đây ngày 16/5/2024, chữa sau hai hoặc nhiều đợt điều trị toàn FDA đã phê duyệt nhanh cho Imdelltra thân[53]. (Tarlatamab-dlle) cho điều trị ung thư phổi tế Kháng thể đặc hiệu kép được phê duyệt Tên thương Tên thuốc Hãng Nhắm đích Ngày phê duyệt Chỉ định mại Trion CD20/EpCA 2009 Catumaxomab Removab Cổ trướng ác tính Pharma M (Rút năm 2017) Bạch cầu cấp tế bào 12/2014 (FDA) lympho B chưa Blinatumomab Blincyto Amgen CD3/CD19 11/2015 (EMA) trưởng thành (ALL) tái phát hoặc dai dẳng 11/2017 (FDA) Chảy máu do Emicizumab Hemlibra Roche FIXa/FX 01/2018 (EMA) Hemophilia A Amivantamab- 5/2021 (FDA) Ung thư phổi không Rybrevant Janssen EGFR/cMet vmjw 12/2021 (EMA) tế bào nhỏ U ác tính màng bồ Tebentafusp- Immunoco 01/2022 (FDA) Kimmtrak GP100/CD3 đào không thể cắt bỏ tebn re 4/2022 (EMA) hoặc di căn Thoái hóa điểm vàng Ang- 01/2022 (FDA) liên quan đến tuổi tác Faricimab-svoa Vabysmo Genentech 2/VEGF-A 7/2022 (EMA) thể ướt và phù hoàng điểm do tiểu đường PD-1/CTLA- Cadonilimab Akeso.Inc 1/2022 (NMPA) Ung thư cổ tử cung 4 U lympho thể nang 01/2022 (EMA) Mosunetuzumab Lunsumio Roche CD20/CD3 (FL) tái phát hoặc dai 12/2022 (FDA) dẳng 8/2022 (EMA) Đa u tuỷ xương tái Teclistamab Tecvayli Janssen BCMA/CD3 10/2022 (FDA) phát và dai dẳng Taisho TNF/ Ozoralizumab Nanozora Pharmace 9/2022 (Nhật) Các bệnh viêm TNF utical 344
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 Roche 6/2023 (FDA) U lympho tế bào B Glofitamab COLUMVI CD3/CD20 Canada 7/2023 (EMA) lớn lan toả (DLBCL) U lympho tế bào B lớn lan toả (DLBCL) 5/2023 (FDA) Bệnh nhân trưởng Genmab Epcoritamab Epkinly CD3/CD20 thành bị u lympho US 26/6/2024 FDA nang tái phát hoặc (mở rộng điều khó chữa (FL) sau hai trị) hoặc nhiều đợt điều trị toàn thân Talquetamab- GPRC5D/C 8/2023 (FDA) Đa u tuỷ xương tái TALVEY Janssen tgvs D3 8/2023 (EMA) phát và dai dẳng Đa u tuỷ xương tái Elranatamab ELREXFIO Pfizer BCMA/CD3 8/2023 (FDA) phát và dai dẳng Ung thư phổi tế bào Tarlatamab-dlle Imdelltra Amgen DLL3/CD3 16/5/2024(FDA) nhỏ giai đoạn lan rộng FDA: Food and Drug Administration EMA: European Medicines Agency NMPA: National Medical Product Administration (China) TÀI LIỆU THAM KHẢO Antibodies in Oncology (2024). Clinical 1. Emmons C, Hunsicker LG (1987). Pharmacology & Therapeutic. Volume 0 No. Muromonab-CD3 (orthoclone OKT3): the 0. first monoclonal antibody approved for 6. Kang C (2022). Mosunetuzumab:first therapeutic use. Iowa Med ,77:78-82 approval. Drugs, 82:1229–34.doi:10.1007/ ́ ̈ 2. Dahle n E, Veitonma ki N, Norle n P ́ s40265-022-01749-5 (2018). Bispecific antibodies in cancer 7. Kontermann RE, Brinkmann U (2015). immunotherapy. Ther Adv Vaccines Bispecific antibodies. Drug Discov Today , Immunother, 6:3-17. 20:838-47 3. Chen RP, Shinoda K, Rampuria P, Jin F, 8. Shirley M. Faricimab (2022): first approval. Bartholomew T, Zhao C, et al (2022). Drugs , 82:825-30. Bispecific antibodies for immune cell 9. Lorenczewski G, Friedrich M, Kischel R, retargeting against cancer. Expet Opin Biol Dahlhoff C, Anlahr J, Balazs M, et al Ther, 22:965-82 (2017). Generation of a half-life extended 4. https://www.cortellis. com/drugdiscovery/ anti-CD19 BiTE" antibody construct home. (Accessed 6 Jun 2024) compatible with once-weekly dosing for 5. Clinical Pharmacology Strategies for treatment of CD19-positive malignancies. Bispecific Antibody Development: Blood , 130:2815). Learnings from FDA- Approved Bispecific 345
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 10. Dang K, Castello G, Clarke SC, Li Y, anti-CD30/CD16A antibody for NK cell- Balasubramani A, Boudreau A, et al mediated immunotherapy. J Hematol Oncol , (2021). Attenuating CD3 affinity in a 8:96. PSMAxCD3 bispecific antibody enables 18. Capuano C, Pighi C, Battella S, De killing of prostate tumor cells with reduced Federicis D, Galandrini R, Palmieri G cytokine release. J Immunother Cancer , 9: (2021). Harnessing CD16-mediated NK cell e002488. functions to enhance therapeutic efficacy of 11. Slaga D, Ellerman D, Lombana N, Vij R, tumor-targeting mAbs. Cancers , 13:2500. Li J, Hristopoulos M, et al (2018). Avidity- 19. Minson A, Dickinson M (2021). Glofitamab based binding to HER2 results in selective CD20-TCB bispecific antibody. Leuk killing of HER2- overexpressing cells by Lymphoma , 62:3098-108. anti-HER2/CD3. Sci Transl Med , 10: 20. Levine AJ (2020). p53: 800 million years of eaat5775 evolution and 40 years of discovery. Nat Rev 12. Neijssen J, Cardoso RMF, Chevalier KM, Cancer, 20:471-80. Wiegman L, Valerius T, Anderson GM, et 21. O’Leary K (2021). Bispecifics target al (2021). Discovery of amivantamab (JNJ- cancers’ most wanted. Nat Rev Cancer, 61186372), a bispecific antibody targeting 21:279. EGFR and MET. J Biol Chem , 296: 100641. 22. Tan L, Zhang J, Wang Y, Wang X, Wang 13. Clynes RA, Desjarlais JR (2019). Y, Zhang Z, et al (2022). Development of Redirected T cell cytotoxicity in cancer dual inhibitors targeting epidermal growth therapy. Annu Rev Med, 70:437-50. factor receptor in cancer therapy. J Med 14. Maskalenko NA, Zhigarev D, Campbell Chem , 65:5149-83 KS (2022). Harnessing natural killer cells for 23. Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, cancer immunotherapy: dispatching the first Bushey BS, Henley B, Lenhart R, et al responders. Nat Rev Drug Discov , 21:559- (2020). Amivantamab (JNJ-61186372), an 77. Fc enhanced EGFR/cMet bispecific 15. Borlak J, La ̈ nger F, Spanel R, Scho ̈ antibody, induces receptor downmodulation ndorfer G, Dittrich C (2016). Immune- and antitumor activity by monocyte/ mediated liver injury of the cancer macrophage trogocytosis. Mol Cancer therapeutic antibody catumaxomab targeting Therapeut, 19:2044-56. EpCAM, CD3 and Fcg receptors. 24. Meric-Bernstam F, Hanna D, Beeram M, Oncotarget, 7: 28059-74. Lee KW, Kang YK, Chaves J, et al (2019). 16. de Bruin RCG, Veluchamy JP, Lougheed Safety, anti-tumour activity, and biomarker SM, Schneiders FL, Lopez- Lastra S, results of the HER2-targeted bispecific Lameris R, et al (2017). A bispecific antibody ZW25 in HER2-expressing solid nanobody approach to leverage the potent tumours. Ann Oncol, 30:v167-8. and widely applicable tumor cytolytic 25. Ye J, Hou B, Chen F, Zhang S, Xiong M, capacity of Vg9Vd2-T cells. Li T, et al (2022). Bispecific prodrug OncoImmunology ,7:e1375641 nanoparticles circumventing multiple 17. Wu J, Fu J, Zhang M, Liu D (2015). immune resistance mechanisms for AFM13: a first-in-class tetravalent bispecific 346
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 promoting cancer immunotherapy. Acta 34. Xu G, Luo Y, Wang H, Wang Y, Liu B, Pharm Sin B , 12:2695-709. Wei J (2022). Therapeutic bispecific 26. Keam SJ (2018). Cadonilimab: first antibodies against intracellular tumor approval. Drugs 2022;82:1333-9 antigens. Cancer Lett, 538:215699. doi: 27. ́ ̈ Dahle n E, Veitonma ki N, Norle n P ́ 10.1016/ j.canlet.2022.215699 (2024). Bispecific antibodies in cancer 35. Wu L, Wang W, Tian J, Qi C, Cai Z, Yan immunotherapy. Ther Adv Vaccines W, et al (2021). Engineered mRNA- Immunother , 6:3-17 expressed bispecific antibody prevent 28. Peper-Gabriel JK, Pavlidou M, Pattarini intestinal cancer via lipid nanoparticle L, Morales-Kastresana A, Jaquin TJ, delivery. Bioengineered , 12:12383–93. doi: Gallou C, et al (2022). The PD-L1/4-1BB 10.1080/21655979.2021.2003666 bispecific anti- bodyeanticalin fusion protein 36. Zhao J, Chen G, Pang X, Zhang P, Hou X, PRS-344/S095012 elicits strong T-cell Chen P, et al (2020). Calcium phosphate stimulation in a tumor-localized manner. nanoneedle based gene delivery system for Clin Cancer Res , 28: 3387-99 cancer genetic immunotherapy. Biomaterials, 29. Propper DJ, Balkwill FR (2022). 250:120072. doi: 10.1016/j.biomaterials. Harnessing cytokines and chemokines for 2020.120072 cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 19:237- 37. Blanco B, Compte M, Lykkemark S, Sanz 53. L, Alvarez-Vallina L (2019). T cell- 30. Mereo BioPharma (7 October 2019). Mereo redirecting strategies to ‘STAb’ Tumors: biopharma receives FDA fast track beyond CARs and bispecific antibodies. designation for navicixizumab for the Trends Immunol , 40:243–57. doi: treatment of heavily pretreated ovarian 10.1016/j.it.2019.01.008 cancer. GlobeNewswire. 38. Guo X et al (2023) Revolutionizing cancer 31. Hidalgo M, Martinez-Garcia M, Le immunotherapy: unleashing the potential of Tourneau C, Massard C, Garralda E, bispecific antibodies for targeted treatment. Boni V, et al (2018). First-in-human phase I Front. Immunol. 14:1291836.doi: study of single- agent vanucizumab, a first- 10.3389/fimmu2023.1291836 in-class bispecific anti-angiopoietin- 2/anti- 39. Furnari FB, Cloughesy TF, Cavenee WK, VEGF-A antibody, in adult patients with Mischel PS (2015). Heterogeneity of advanced solid tumors. Clin Cancer Res, epidermal growth factor receptor signalling 24:1536-45 networks in glioblastoma. Nat Rev Cancer, 32. Yanze Sun et al (2023). Bispecific 15:302–10. doi: 10.1038/nrc3918 antibodies in cancer therapy. Acta 40. Zhou S, Meng F, Du S, Qian H, Ding N, Pharmaceutica Sinica B, 13(9):3583e3597 Sha H, et al (2021). Bifunctional iRGD-anti- 33. Bannas P, Hambach J, Koch-Nolte F CD3 enhances antitumor potency of T cells (2017). Nanobodies and nanobody-based by facilitating tumor infiltration and T-cell human heavy chain antibodies as antitumor activation. J Immunother Cancer, 9:e001925. therapeutics. Front Immunol, 8:1603. doi: doi: 10.1136/jitc-2020-001925 10.3389/fimmu.2017.01603 41. Wang S, Chen K, Lei Q, Ma P, Yuan AQ, Zhao Y, et al (2021).The state of the art of 347
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU bispecific antibodies for treating human 47. Gramer MJ, van den Bremer ET, van Malignancies. EMBO Mol Med, 13: e14291. Kampen MD, Kundu A, Kopfmann P, doi: 10.15252/emmm.202114291 Etter E, et al (2013). Production of stable 42. Arnone CM, Polito VA, Mastronuzzi A, bispecific IgG1 by controlled Fab-arm Carai A, Diomedi FC, Antonucci L, et al exchange: scalability from bench to large- (2021). Oncolytic adenovirus and gene scale manufacturing by application of therapy with EphA2-BiTE for the treatment standard approaches. MAbs, 5:962–73. of pediatric high-grade gliomas. J doi:10.4161/mabs.26233 Immunother Cancer ,9:e001930. doi: 48. Ravi G, Costa LJ (2023). Bispecific T-cell 10.1136/jitc- 2020-001930 engagers for treatment of multiple myeloma. 43. Lim SM, Pyo KH, Soo RA, Cho BC Am J Hematol , 98 Suppl 2:S13–21. doi: (2021). The promise of bispecific antibodies: 10.1002/ajh.26628 Clinical applications and challenges. Cancer 49. Tichet M, Wullschleger S, Chryplewicz A, Treat Rev , 99:102240. doi: 10.1016/ Fournier N, Marcone R,Kauzlaric A, et al j.ctrv.2021.102240 (2023). Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 44. Dovedi SJ, Elder MJ, Yang C, Sitnikova break tumor immunity resistance by SI, Irving L, Hansen A, et al (2021). enhancing stem-like tumor-reactive CD8(+) Designand efficacy of a monovalent T cells and reprogramming macrophages. bispecific PD-1/CTLA4 antibody that Immunity, 56:162–179 e6. doi: 10.1016/ enhances CTLA4 blockade on PD-1(+) j.immuni.2022.12.006 activated T cells. Cancer Discovery, 50. Heemskerk N, Gruijs M, Temming AR, 11:1100–17. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20- Heineke MH, Gout DY, Hellingman T, et 1445 al (2021). Augmented antibody-based 45. Engelberts PJ, Hiemstra IH, de Jong B, anticancer therapeutics boost neutrophil Schuurhuis DH, Meesters J, Beltran cytotoxicity. J Clin Invest, 131:e134680. doi: Hernandez I, et al (2020). DuoBody- 10.1172/JCI134680 CD3xCD20 induces potent T-cell-mediated 51. van de Donk N, Zweegman S (2023). T- killing of Malignant B cells in preclinical cell-engaging bispecific antibodies in cancer. models and provides opportunities for Lancet, 402:142–58. doi: 10.1016/S0140- subcutaneous dosing. EBioMedicine, 6736(23)00521-4 52:102625. doi: 10.1016/j.ebiom. 52. FDA Grants Accelerated Approval for 2019.102625 Imdelltra. https://www.drugs.com/ 46. Klinger M, Zugmaier G, Nagele V, (Accessed 17 July 2024) Goebeler ME, Brandl C, Stelljes M, et al 53. FDA grants accelerated approval to (2020). Adhesion of T cells to endothelial epcoritamab-bysp for relapsed or cells facilitates blinatumomab-associated refractory follicular lymphoma. https:// neurologic adverse events. Cancer Res, www.fda.gov/(Accessed 17 July 2024) 80:91–101. doi: 10.1158/0008-5472.CAN- 19-1131 348