Kinh nghiệm trong hồi sức ghép gan, ghép thận trẻ em từ người cho sống tại Bệnh viện Nhi đồng 2

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2012<br /> <br /> KINH NGHIỆM TRONG HỒI SỨC GHÉP GAN, GHÉP H N<br /> TRẺ EM Ừ NGƯỜI CHO SỐNG<br /> I ỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2<br /> Nguyễn Trần Nam*; Võ Quốc Bảo*<br /> ÓM TẮT<br /> Bài báo tổng kết kinh nghiệm trong hồi sức ghép gan, ghép thận cho trẻ em từ người cho sống<br /> tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, từ 2003 đến 2011.<br /> Trong 7 năm, đã được thực hiện thành công 14 trường hợp ghép gan, thận với thời gian điều trị<br /> hồi sức trung bình 33 ngày đối víi ghép gan và 10 ngày đối víi ghép thận. Thời gian hồi phục mô<br /> ghép cho ghép gan 4 ngày và cho thận 2 ngày. Hồi sức sau ghép cần ổn định hô hấp, bồi hoàn dịch,<br /> đảm bảo huyết động học, phục hồi chức năng tạng được ghép, chống thải ghép và phòng ngừa<br /> nhiễm trùng bệnh viện.<br /> Công tác hồi sức sau ghép góp phần quan trọng trong thành công các trường hợp ghép tạng.<br /> * Từ hóa:<br /> <br /> hép gan;<br /> <br /> hép thận; Hồi sức sau ghép; Trẻ em.<br /> <br /> EXPERIENCES IN RESUSCITATION AFTER LIVER<br /> AND KIDNEY PEDIATRIC TRANSPLANTATIONS<br /> BY LIVING DONORS AT CHILDREN’S HOSPITAL 2<br /> Summary<br /> The authors reviewed some experiences in resuscitation after transplantation in children by living<br /> donors at Children’s Hospital 2 from 2003 to 2011.<br /> For the last 7 years, from 2004 to 2011, the transplantation team in the Children’s Hospital 2 had<br /> completed 14 succesful cases: 7 livers and 7 kidneys. The average time for ICU was 33 days for liver<br /> and 10 days for kidney. The resucitation after transplantation were stablizing heamodynamics,<br /> respirations, perfusion, recovering trasnplanted organs, immunosuppression and avoiding nosocomial<br /> infections.<br /> Resuscitation take an important part in the success of transplantations.<br /> * Key words: Liver transplantation; Kidney tranplantation; Resuscitation; Pediatrics.<br /> <br /> ĐẶ VẤN ĐỀ<br /> hép tạng là phương pháp điều trị tối<br /> ưu, mang lại cuộc sống cho những trường<br /> hợp suy tạng giai đoạn cuối. Theo báo cáo<br /> của Hiệp hội hép tạng Hoa Kỳ [4] năm<br /> 2006, số lượng trẻ em được ghép tạng<br /> chiếm khoảng 7% (1.387) các trường hợp<br /> <br /> ghép tạng tại Mỹ, 50% các trường hợp thực<br /> hiện trên trẻ từ 11 - 17 tuổi. hép tạng trẻ<br /> em có nhiều đặc điểm hác so với ghép<br /> tạng người lớn, đa số các trường hợp ghép<br /> đều do bệnh lý bẩm sinh biểu hiện sớm<br /> hoặc muộn. Tại Việt Nam, việc ghép tạng<br /> cũng đã được thực hiện hơn 10 năm qua,<br /> <br /> * Bệnh viện Nhi Đồng 2<br /> Phản biện khoa học: TS. Bùi Văn Mạnh<br /> TS. Tô Vũ Khương<br /> <br /> 1<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2012<br /> <br /> nhưng chủ yếu ở người lớn. Nhu cầu ghép<br /> tạng của trẻ em đang là vấn đề bức thiết<br /> đối với các bác sỹ nhi khoa, nhiều trường<br /> hợp suy gan, suy thận nặng do bệnh lý mắc<br /> phải hay bẩm sinh phải chấp nhận chờ chết<br /> vì hông thể được thay tạng. Tính đến thời<br /> điểm hiện tại, nhu cầu ghép gan trẻ em ở<br /> Việt Nam trung bình hoảng 40 ca/năm và<br /> ghép thận, cứ 1 triệu người thì có 100 trẻ<br /> có nhu cầu ghép thận, tức là hoảng 8.000<br /> trẻ có nhu cầu ghép thận (với dân số 80<br /> triệu người dân Việt Nam). Vì vậy, việc hình<br /> thành và phát triển những đơn vị ghép tạng<br /> cho trẻ em Việt Nam là nhu cầu há bức<br /> thiết. Cùng với việc nâng cao về chuyên<br /> môn cũng như sự cộng tác của các giáo sư<br /> nước ngoài, từ năm 2004 đến 2011, Bệnh<br /> viện Nhi Đồng 2 đã thực hiện được 7<br /> trường hợp ghép gan và 7 trường hợp<br /> ghép thận, tất cả đều từ người cho sống.<br /> Trong quá trình thực hiện, ngoài thành công<br /> của nhóm phẫu thuật, công tác hồi sức<br /> ngay sau phẫu thuật đóng vai trò quan<br /> trọng đối với kết quả của ca ghép. Qua các<br /> trường hợp ghép gan và ghép thận cho trẻ<br /> em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, chúng tôi đúc<br /> kết được một số kinh nghiệm trong công tác<br /> hồi sức để tiếp tục khẳng định khả năng<br /> thực hiện tốt quá trình ghép tạng cho trẻ em<br /> tại Việt Nam. Trong bài báo này, chúng tôi<br /> tập trung nghiên cứu những vấn đề sau:<br /> - Mô tả đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng<br /> các trường hợp ghép tạng trẻ em.<br /> - Mô tả đặc điểm điều trị sau phẫu thuật<br /> và đánh giá hiệu quả quá trình hồi sức sau<br /> ghép tạng.<br /> §èi t-îng vµ ph-¬ng ph¸p<br /> nghiªn cøu<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 14 trường hợp ghép gan, thận cho trẻ<br /> em từ người cho sống tại Bệnh viện Nhi<br /> Đồng 2 từ 2003 - 2011.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> <br /> Hồi cứu mô tả các ca ghép gan và ghép<br /> thận cho trẻ em từ người cho sống, được<br /> hồi sức tại Khoa Hồi sức, Bệnh viện Nhi<br /> Đồng 2.<br /> KÕT QU¶ Nghiªn cøu vµ<br /> bµn luËn<br /> Bảng 1 Đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng.<br /> HÉP GAN<br /> Tuổi trung bình<br /> Nam/nữ<br /> Cân nặng<br /> Điều trị trước ghép<br /> (số trường hợp)<br /> <br /> GHÉP THẬN<br /> <br /> 14,2 ± 6,5 tháng<br /> <br /> 12,4 ± 3,2 tuổi<br /> <br /> (10 - 23)<br /> <br /> (10 - 15)<br /> <br /> 1/6<br /> <br /> 5/2<br /> <br /> 9,4 kg (7 - 12)<br /> <br /> 29 (18,5 - 39)<br /> <br /> Kasai: 3/7<br /> <br /> Chạy thận nhân<br /> tạo: 7<br /> <br /> Các trường hợp ghép gan có độ tuổi<br /> trung bình 14 tháng và cân nặng trung bình<br /> 9,4 g, tương tự báo cáo của các tác giả Bỉ,<br /> Hoa Kỳ, Thụy Sỹ, Pháp với độ tuổi trung<br /> bình 1,5 tuổi và cân nặng khoảng 10 kg<br /> [3, 5]. Hầu hết các trường hợp mắc bệnh<br /> teo đường mật bẩm sinh có hoặc hông<br /> được phẫu thuật Kasai, nhưng thất bại, vì<br /> vậy, biểu hiện xơ gan sẽ xuất hiện rất sớm<br /> và diễn tiến nhanh đến giai đoạn cuối, cần<br /> phải ghép gan sớm để tránh biến chứng<br /> nặng. Vì phải ghép trên trẻ nhỏ nên việc tìm<br /> mảnh gan ghép vô cùng hó hăn. Tất cả<br /> trường hợp đều được ghép từ người thân<br /> của BN (cha, mẹ), tuy nhiên, do sự hác<br /> biệt về ích thước mô ghép/thể tích ổ bụng<br /> và hác biệt về ích thước mạch máu,<br /> đường mật nên việc ghép và hồi sức sau<br /> ghép gặp hó hăn, hả năng hồi phục của<br /> mô ghép chậm, dễ gặp biến chứng về mạch<br /> máu, đường mật và thải ghép.<br /> Trong hi đó, độ tuổi trung bình ghép<br /> thận cao hơn, vì bệnh suy thận diễn tiến<br /> chậm hơn, lại được chạy thận nhân tạo<br /> trước đó để duy trì sự sống, nên tính cấp<br /> bách của ghép thận hông cao bằng ghép<br /> gan [4]. Biến chứng tại mối nối mạch máu ít<br /> gặp hơn, vì được ghép bằng cả quả thận<br /> <br /> 2<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2012<br /> <br /> người cho, sự hác biệt về đường ính<br /> mạch máu ít, do đó, diễn tiến hậu phẫu há<br /> <br /> suôn sẻ và ít biến chứng.<br /> <br /> Bảng 2 Đặc điểm hồi sức sau ghép tạng.<br /> HÉP GAN<br /> <br /> DIỄN TIẾN<br /> <br /> Thời gian thở máy (giờ)<br /> <br /> GHÉP THẬN<br /> <br /> 16 ± 12 (7 - 36)<br /> <br /> 3,4 ± 1,2 (0 - 12)<br /> <br /> 3/7 ca, dopamin/24 giờ đầu<br /> <br /> 1/7, dopamin/24 giờ đầu<br /> <br /> 13,1 ± 14 (4 - 29)<br /> <br /> 6,7 ± 3 (3 - 10)<br /> <br /> 92,85 ± 45<br /> <br /> 110 ± 22,5<br /> <br /> 224,1 ± 125<br /> <br /> 227 ± 220<br /> <br /> Qua ống dẫn lưu ổ bụng<br /> <br /> Qua thông tiểu<br /> <br /> 4,14 (3 - 6)<br /> <br /> 2,7 (2 - 4)<br /> <br /> Thuốc ức chế miễn dịch<br /> <br /> Prograf, cellcept,<br /> methylprednosolone<br /> <br /> Ciclosporine, cellcept,<br /> methylprednisolone, prograf<br /> <br /> Liều duy trì nồng độ thuốc ức chế<br /> miễn dịch<br /> <br /> Prograf: 0,37 ± 0,25<br /> mg/ g/ngày<br /> <br /> Ciclosporine 1,38 ± 1,2<br /> mg/ g/ngày<br /> <br /> Thời gian dinh dưỡng đường tiêu<br /> hóa hoàn toàn sau phẫu thuật (ngày)<br /> <br /> 17,1 ± 12 (10 - 29)<br /> <br /> 6,5 ± 2 (5 - 8)<br /> <br /> Thời gian nằm hồi sức (ngày)<br /> <br /> 33,4 ± 13 (12 - 46)<br /> <br /> 10,5 ± 4,5 (4 - 14)<br /> <br /> 7/7<br /> <br /> 7/7<br /> <br /> Sử dụng thuốc vận mạch<br /> Thời gian lưu ống dẫn lưu (ngày)<br /> Lượng dịch nhập trung bình ngày<br /> đầu (ml/kg/24 giờ)<br /> Lượng dịch bù trung bình qua dịch<br /> mất của ống dẫn lưu (ml/ g/24 giờ<br /> trong 3 ngày đầu<br /> Thời gian hồi phục chức năng cơ<br /> quan được ghép (ngày)<br /> <br /> Sống sót<br /> <br /> Vấn đề chính chúng tôi quan tâm trong<br /> quá trình hồi sức sau ghép là ổn định hô<br /> hấp, tuần hoàn, bù dịch cho trẻ theo mất<br /> dịch qua ống dẫn lưu, tình trạng hoạt động<br /> của tạng được ghép, thải ghép cấp và nguy<br /> cơ nhiễm trùng do ức chế miễn dịch sau<br /> ghép. Tất cả BN sau ghép đều hông có<br /> bệnh lý hô hấp mạn tính trước phẫu thuật,<br /> nên diễn tiến hô hấp sau phẫu thuật đều<br /> thuận lợi, cai máy thở sớm trong vòng 24<br /> giờ và ổn định đến khi rời khoa hồi sức. Về<br /> huyết động, chỉ có 2 BN phải sử dụng vận<br /> mạch dopamin liều thấp và ổn định ngay<br /> trong vòng 24 giờ. Vì vậy, chúng tôi đề cập<br /> nhiều hơn đến những vấn đề còn lại xảy ra<br /> trong suốt quá trình hồi sức.<br /> <br /> * Bù dịch:<br /> Những ngày đầu sau ghép, hả năng tái<br /> hấp thu của ống thận chưa tốt khiến lượng<br /> nước tiểu rất cao trong vài ngày đầu (trung<br /> bình 6 ml/ g/giờ), vì vậy, duy trì dịch nhu<br /> cầu và bù theo lượng dịch mất qua nước<br /> tiểu mỗi giờ để hông ảnh hưởng đến huyết<br /> động của trẻ. Tổng dịch nhập trong 24 giờ<br /> đầu tiên bằng dịch nhu cầu cộng với 100%<br /> lượng dịch mất qua nước tiểu tương đương<br /> trung bình 227 ml/ g/ngày. Những ngày tiếp<br /> theo, lượng dịch bù giảm dần và thời gian<br /> trung bình bù dịch theo nước tiểu 3,4 ± 2<br /> ngày. Điện giải trong dịch bù cũng tương<br /> ứng với điện giải mất qua nước tiểu. Nồng<br /> độ Na trung bình trong dịch pha của dịch bù<br /> <br /> 3<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2012<br /> <br /> 112,3 mEq/l dựa vào nồng độ Na trong<br /> nước tiểu. Với giá trị về lượng dịch và nồng<br /> độ Na trung bình như vậy, chúng tôi hông<br /> ghi nhận rối loạn về nước và điện giải sau<br /> phẫu thuật ở trẻ. Thời gian lưu ống dẫn lưu<br /> theo dõi trung bình 6,7 ngày, tuy nhiên sau<br /> khoảng 2 - 3 ngày hông cần phải bù dịch<br /> mất nữa, vì lúc đó hả năng tái hấp thu của<br /> quả thận được ghép đã cải thiện tốt.<br /> * Đối với ghép gan<br /> Tình trạng mất dịch thấm qua hệ mạch<br /> cửa và chưa hồi phục chức năng gan ngay<br /> sau ghép cũng cần được bù với albumin<br /> 5% vừa có tác dụng bù dịch và đảm bảo áp<br /> lực thẩm thấu trong máu. Tổng lượng dịch<br /> bù ít hơn trong ghép thận, nhưng éo dài<br /> hơn, vì hả năng hồi phục của gan chậm<br /> hơn thận, trung bình 142,5 ml/ g/24 giờ đầu<br /> tiên. Nhưng thời gian lưu ống dẫn lưu lại<br /> há lâu (13,1 ngày) do cần theo dõi sau hi<br /> trẻ bắt đầu ăn và nguy cơ xì rò miệng nối<br /> mật ruột. Bên cạnh đó, theo Debray [5],<br /> chính sự thay đổi lượng dịch qua ống dẫn<br /> lưu èm theo bất thường về chức năng gan<br /> là dấu hiệu chỉ điểm của tình trạng thải<br /> ghép sớm sau phẫu thuật. 2/4 trường hợp<br /> xuất hiện thải ghép sớm sau phẫu thuật<br /> trong nhóm của chúng tôi, biểu hiện bằng<br /> tình trạng tăng đột ngột lượng dịch mất qua<br /> ống dẫn lưu.<br /> * Hồi phục chức năng tạng ghép sau<br /> phẫu thuật:<br /> Vì tính chất mô ghép hác nhau nên sự<br /> hồi phục hoạt động sau ghép của quả thận<br /> mới nhanh và hiệu quả hơn mảnh gan<br /> ghép. Thời gian trung bình hồi phục chức<br /> năng thận 2,7 ngày, bao gồm, triệu chứng<br /> giảm lượng nước tiểu về giá trị bình<br /> thường, ure, creatinin, ion đồ máu, ion đồ<br /> niệu trong giới hạn bình thường và siêu âm<br /> <br /> ghi nhận mạch máu chỗ nối hoạt động tốt,<br /> tình trạng tưới máu nhu mô thận bình<br /> thường. Nhiều báo cáo cũng cho thấy thời<br /> gian hồi phục của thận ghép nhanh và thời<br /> gian điều trị tại khoa hồi sức cũng ngắn.<br /> Bảng 3: Biến chứng sau ghép.<br /> CÁC BIẾN<br /> CHỨNG<br /> SAU HÉP<br /> <br /> HÉP GAN<br /> <br /> GHÉP THẬN<br /> <br /> Phẫu thuật lại<br /> <br /> 2/7 ca<br /> <br /> 0<br /> <br /> Nhiễm trùng bệnh<br /> viện<br /> <br /> 4/7 ca<br /> <br /> 2/7 ca<br /> <br /> Viêm phúc mạc,<br /> máu, phổi<br /> <br /> Đường tiết niệu<br /> <br /> Klebsiella<br /> <br /> E.Coli<br /> <br /> 3/7 ca<br /> <br /> 0<br /> <br /> Vị trí nhiễm trùng<br /> <br /> Vi trùng<br /> Thải ghép<br /> <br /> Trong hi đó, vì mảnh ghép gan là một<br /> phần của thùy trái gan, chịu sự cắt ghép và<br /> hó hăn trong ết nối mạch máu đường<br /> mật, nên thời gian mảnh ghép hoạt động<br /> với thông số bình thường éo dài hơn,<br /> trung bình 4 ngày. Biểu hiện hoạt động tốt<br /> của mảnh ghép bao gồm giảm lượng dịch<br /> mất qua ống dẫn lưu, trẻ tỉnh táo, đi ngoµi<br /> phân có màu vàng, phục hồi dinh dưỡng<br /> qua đường tiêu hóa tốt, men gan, bilirubin<br /> trong máu giảm dần, chức năng đông máu,<br /> đường huyết, lactate, LDH trong giới hạn<br /> bình thường, siêu âm ghi nhận lưu lượng<br /> máu qua các chỗ nối mạch máu tốt. Trong<br /> nhóm nghiên cứu, 1 BN ngay sau phẫu<br /> thuật, miệng nối mạch máu hoạt động ém<br /> do mảnh gan ghép lớn so với thể tích bụng<br /> chèn ép vào mạch máu, nên phải phẫu<br /> thuật lại ngay để sửa chữa. Theo Steven, tỷ<br /> lệ biến chứng thuyên tắc mạch máu trong<br /> ghép gan ở trẻ em (15 - 16%) cao hơn<br /> người lớn (5 - 7%) [2], do sự hác biệt về<br /> ích thước mạch máu của trẻ và của mô<br /> gan lấy từ người lớn. Theo Evans [1], tần<br /> <br /> 4<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ CHUYÊN ĐỀ GHÉP TẠNG - 2012<br /> <br /> suất tai biến xì mật chiếm 2 - 38% trong<br /> ghép gan trẻ em, chủ yếu sau biến chứng<br /> thuyên tắc mạch, dẫn đến thiếu máu nuôi<br /> đường mật. Trong 7 BN nghiên cứu, 2 trường<br /> hợp phải phẫu thuật lại vì biến chứng xì<br /> đường mật vào ngày thứ 5 và thứ 7 sau<br /> phẫu thuật. Tuy nhiên, hông thấy tình trạng<br /> thuyên tắc mạch máu là nguyên nhân gây<br /> xì miệng nối đường mật.<br /> * Thải ghép<br /> Với sự phát triển các thuốc chống thải<br /> ghép hiện nay, phản ứng thải ghép sớm<br /> được kiểm soát rất tốt. Toàn bộ BN ghép<br /> thận đều hông có phản ứng thải ghép sớm<br /> những ngày đầu sau phẫu thuật. Tuy nhiên,<br /> 3 trẻ ghép gan cã biểu hiện tình trạng phản<br /> ứng mảnh ghép và biểu hiện thải ghép trên<br /> giải phẫu bệnh mô sinh thiết. Nhờ sử dụng<br /> thuốc ức chế miễn dịch như tacrolimus,<br /> methylprednisolone, cellcept, chúng tôi đều<br /> kiểm soát tốt các phản ứng thải ghép sớm.<br /> * Tình trạng nhiễm trùng<br /> Biến chứng nhiễm trùng thứ phát sau<br /> ghép tạng là một trong những yếu tố được<br /> quan tâm, vì bản thân bệnh nhi trong mét<br /> thời gian chờ ghép cũng chịu nhiều đợt<br /> nhiễm trùng nhiều lần do nằm viện lâu<br /> ngày, suy giảm khả năng miễn dịch do suy<br /> gan, thận. Trải qua cuộc phẫu thuật lớn éo<br /> dài 8 - 10 giờ, tiếp theo là sử dụng thuốc ức<br /> chế miễn dịch nên nguy cơ nhiễm trùng hậu<br /> phẫu rất cao. Debray [5] cũng cho rằng,<br /> nhiễm trùng là nguyên nhân chính hiến<br /> cuộc ghép thất bại, do đó, việc phòng tránh<br /> nhiễm trùng và điều trị nhiễm trùng sớm,<br /> yếu tố quyết định nhiều đến êt quả cuối<br /> cùng là quá trình hồi sức. Trong nhóm ghép<br /> thận, 3 trường hợp nhiễm trùng tiểu sau<br /> ghép, trong ghép gan có 3 trường hợp<br /> nhiễm trùng huyết, viêm phổi và viêm phúc<br /> mạc thứ phát. Tất cả đều được sử dụng<br /> <br /> háng sinh phổ rộng và éo dài (trung bình<br /> 15,2 ngày). Không ghi nhận trường hợp<br /> nhiễm trùng nặng hoặc sốc nhiễm trùng do<br /> nhiễm trùng bệnh viện.<br /> KẾ LU N<br /> Trong thời gian 7 năm với 14 trường<br /> hợp được ghép gan, ghép thận, trung bình<br /> mỗi năm có 1 trường hợp ghép gan và 1<br /> trường hợp ghép thận, con số này thực sự<br /> chưa đáp ứng được nhu cầu của BN,<br /> nhưng qua đó chúng tôi cũng đúc ết được<br /> một số kinh nghiệm trong hồi sức ghép cho<br /> trẻ em nói riêng và cho cả chương trình<br /> ghép tạng nói chung tại Việt Nam. Đó là<br /> những đóng góp của đơn vị hồi sức ghép<br /> tạng trong thành công của c¸c ca ghép tạng<br /> trên bệnh nhi tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ<br /> 2003 - 2011.<br /> ÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Evans RA, Ruby ND, et al. Biliary<br /> complications following orthotopic liver transplantation.<br /> Clin Radiol. 1990, 41, pp.190-194.<br /> 2. Stevens LH, Emond JC, et al. Hepatic<br /> artery thrombosis in infants. Transplantation.<br /> 1992, 53 (2), pp.396-399.<br /> 3. J.B. OTTE. Indications et résultats de la<br /> transplantation hépatique chez 395 adultes et<br /> 467 enfants âgés de 3 mois à 15 ans (19841998). Louvain Med. 2000, 119, pp.39-53.<br /> 4. Ettengerd R , Mageee JC, et al. Pediatric<br /> transplantation in the United States, 1996 - 2005.<br /> American Journal of Transplantation. 2007, 7<br /> (2), pp.1339-1358<br /> 5. Debray D, Bernard O, et al. Transplantation<br /> hépatique chez l’enfant La Presse Médicale.<br /> 2009, 38 (9), pp.1299-1306.<br /> <br /> 5<br /> <br />