Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 1

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:14

Thêm vào BST

Báo xấu

72
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Việc phát triển các phương pháp điều trị mới đối với virus viêm gan C (HCV) tại đích đang từng bước phát triển nhanh chóng và những liệu pháp điều trị này như : ức chế HCV protease và/hoặc ức chế polymerase được mong đợi sẽ kết hợp chặt chẽ trở thành phương pháp trị liệu chủ yếu khi nhiễm virus HCV trong những năm tới. Trong kỷ nguyên của những phương pháp điều trị mới, các phương pháp điều trị chuẩn hiện thời, peginterferon và ribavirin, sẽ vẫn tiếp tục đóng vai trò quan trọng để điều trị...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 1

Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 1 I.Giới Thiệu Việc phát triển các phương pháp điều trị mới đối với virus viêm gan C (HCV) tại đích đang từng bước phát triển nhanh chóng và những liệu pháp điều trị này như : ức chế HCV protease và/hoặc ức chế polymerase được mong đợi sẽ kết hợp chặt chẽ trở thành phương pháp trị liệu chủ yếu khi nhiễm virus HCV trong những năm tới. Trong kỷ nguyên của những phương pháp điều trị mới, các phương pháp điều trị chuẩn hiện thời, peginterferon và ribavirin, sẽ vẫn tiếp tục đóng vai trò quan trọng để điều trị các tr ường hợp nhiễm HCV, trở thành xương sống của các liệu pháp điều trị tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng tăng kháng thuốc và tạo thuận lợi cho việc loại trừ hoàn toàn nhiễm trùng HCV. Do đó, chiến lược tối đa hóa tác dụng của liệu pháp kết hợp ribavirin và peginterferon có vai trò quan trọng trong phương pháp điều trị viêm gan C hiện thời và trong tương lai. Xác định rõ mức độ nhạy của virus với liệu pháp peginterferon/ribavirin chưa được hiểu đầy đủ nhưng dường như nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố đầu vào và các yếu tố ảnh hưởng khác trong quá trình điều trị, có thể phân thành các nhóm: yếu tố
của người bệnh, yếu tố thuộc virus, yếu tố thuộc phương pháp trị liệu và yếu tố trên thực tế lâm sàng (Bảng 1). Ví dụ, trong số các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 được điều trị trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa quốc gia bằng peginterferon alfa-2a và ribavirin, xác suất thu được đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) nằm trong khoảng 7% - 97% tương ứng với các đặc trưng trước và trong điều trị (Hình 1). Mặc dù một số yếu tố thuộc bệnh nhân và tình trạng bệnh đặc trưng như tuổi, giới, chủng tộc, và genotype HCV không thể thay đổi thì các yếu tố khác như béo phì, tình trạng kháng insulin, thiếu máu có thể kiểm soát được trước điều trị nhằm tối đa hiệu quả điều trị của liệu pháp peginterferon/ribavirin do tăng cường khả năng dung nạp thuốc ở bệnh nhân và/hoặc theo sát quá trình điều trị. Những người nghiên cứu lâm sàng và bệnh nhân nên cố gắng sửa đổi các yếu tố có thể thay đổi này một cách có hệ thống trước khi bắt đầu điều trị HCV. Bảng 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị HCV Yếu tố Yếu tố Yếu tố thuộc phươngYếu trên tố lâm sàng pháp thuộc người bệnh thuộc virus điều trị
1.Tuổi 1. Genotype 1.Loại IFN 1.Kỹ năng 2.Giới 2.Lượng HCV2.Liều 2.Kinh nghiệm RNA 3.Chủng tộc 3.Thời gian điều trị 4.Cân nặng thủ 4. Tuân điều trị 5.Các tác dụng 5.Kháng insulin phụ 6.Gan nhiễm mỡ 7.Tình trạng tâm tần 8.Tiền sử uống rượu, nghiện
ma túy 9.Xơ gan 10.Đồng nhiễm HIV Hình 1. Đánh giá khả năng thu được SVR theo các yếu trước điều trị Tuổi 20 20 43 43 43 60 60 60 BMI 20 20 26 26 26 30 30 30
ALT 7 2 2 2 2 2 1 1 quotient* HCV RNA, 40 40 40 1200 9000 9000 9000 9000 IU/mL x 103 Xơ gan Không Không Không Không Không Không Không Có *Số lần tăng ALT ban đầu so với giá trị bình thường II.Kiểm soát các yếu tố trước điều trị Mặc dù nhiễm HCV là một bệnh lý nguy hiểm nhưng việc điều trị nó hiếm khi khẩn cấp. Bước đầu tiên của việc kiểm soát bệnh là cần phải nhận thức đầy đủ và ghi nhận các điều kiện có thể ảnh hưởng tới xác suất thu được đáp ứng điều trị với peginterferon/ribavirin, cần quan tâm hơn những yếu tố có thể thay đổi được, ít quan tâm với các yếu tố đã cố định (ví dụ, chủng tộc, HCV genotype, và lượng HCV RNA). 1.Béo phì, kháng insulin, và tình trạng gan nhiễm mỡ Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR thấp hơn ở những trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin
và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ. Cơ sở sinh lý học của sự suy giảm đáp ứng với interferon ở những trường hợp có các tình trạng này chưa được hiểu đầy đủ nhưng dường như mối tương quan lớn nhất là với tình trạng béo phì. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh những bệnh nhân béo phì (BMI>30), không mắc gan nhiễm mỡ, thu được thấp hơn 80% tỷ lệ có SVR trong quá trình điều trị HCV khi so với nhóm không bị béo phì. Ảnh hưởng của tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị có thể do giảm hoạt động sinh hóa của thuốc, tăng cường oxi hóa và ức chế quá trình truyền tín hiệu tải nạp interferon kết quả của sự giảm hiệu quả của dòng gen cảm ứng . Ngoài ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ và xơ hóa phát triển, và những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển này được ghi nhận có ít đáp ứn g hơn khi điều trị bằng interferon. Cũng có khả năng kháng insulin có liên quan tới sự tăng tái phát virus. Mặc dù các cơ chế này chưa được biết đầy đủ nh ưng những can thiệp làm cải thiện và giảm BMI và/hoặc cải thiện tình trạng kháng insulin có thể tạo ra kết quả điều trị tốt hơn. 2.Giảm cân Tiến hành giảm cân kết hợp với cải thiện chỉ số hóa sinh và mô học ở những bệnh nhân nhiễm HCV và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Gần đây, Belletani và đồng sự đã tiến hành các nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm chứng minh hiệu quả của việc thay đổi lối sống bằng cách giảm cân thông qua giảm lượng calo ăn vào và tăng cường hoạt động ở những bệnh nhân nhiễm HCV có NAFLD. Phân tích đã cho thấy cần thiết có các quy định riêng với từng cá nhân
gồm lời khuyên, hướng dẫn đến từ các nhà ăn kiêng, nhà tâm lý, và tập thể dục hoặc các chuyên gia khác đưa ra các cách th ức tiến hành phù hợp nhằm thay đổi lối sống của bệnh nhân (Bảng 2). Thay đổi lối sống ở bệnh nhân NAFLD giúp cải thiện tình trạng men gan, giảm tính kháng insulin và gan nhiễm mỡ. Bảng 2. Chiến lược nhằm thay đổi lối sống ở bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ 1. Đồng cảm và sử dụng liệu pháp tâm lý khi trao đổi với bệnh nhân về những thách thức gặp phải khi thay đổi lối sống 2. Nhìn lại những thuận lợi và tiềm năng của các thách thức thay lối sống 3. Phát hiện những rào cản của việc thay đổi và đưa ra các giải pháp nhằm vượt qua những thách thức đó 4. Khuyến khích bệnh nhân bằng cách đưa ra những hy vọng và giúp họ tin rằng thay đổi là có thể 5. Hiểu rằng béo phì là tình trạng bệnh lý và giúp những bệnh nhân với sự đồng cảm 6. Cung cấp chi tiết kế hoạch thay đổi lối sống và cung cấp những thiết bị hỗ trợ
nhằm đạt được mục đích can thiệp Không may, không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được tiến hành để kiểm định giả thuyết giảm cân trước khi điều trị HCV sẽ làm cải thiện đáp ứng siêu vi thu được sau điều trị. Tuy nhiên theo những tín hiệu tích cực thu được, việc giảm cân ở những bệnh nhân béo phì trong ngăn chặn sự phát triển hoặc cải thiện tình trạng bệnh, điều trị béo phì nên được cân nhắc tiến hành trên tất cả các bệnh nhân nhiễm HCV. 3.Can thiệp dược lý Những chiến lược điều trị khác tập trung vào việc điều trị tình trạng kháng insulin bằng các thuốc làm tăng mức nhạy cảm với insulin như thiazolidinediones, rosiglitazone và pioglitazone hoặc metformin. Ngoại trừ một vài nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nhỏ và một vài phân tích khác có cung cấp các bằng chứng ủng hộ việc sử dụng các thuốc này trong điều trị NAFLD, và một thử nghiệm lớn tầm quốc gia đang được tiến hành thì không có dữ kiện lâm sàng nào ủng hộ giả thuyết giảm tính kháng insulin bằng cách n ày trước khi điều trị HCV sẽ có thể cải thiện kết quả đầu ra. Việc thiếu dữ kiện lâm sàng, cộng với các bằng chứng gần đây về các biến chứng trên tim mạch của những thuốc này, gợi ý rằng giảm cân thông qua thay đổi lối sống vẫn là biện pháp an toàn nhất và thu được nhiều lợi ích nhất
trong điều trị tình trạng béo phì, kháng insulin, và gan nhiễm mỡ ở những bệnh nhân nhiễm HCV. 4.Trầm cảm Raison và cộng sự đã chứng minh rằng những người có tiền sử trầm cảm và/hoặc trầm cảm thể động có các rối loạn về tâm thần tăng cao trong khi điều trị bằng peginterferon/ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Cụ thể, 162 bệnh nhân nhiễm HCV được điều trị bằng peginterferon/ribavirin (theo liều cố định chuẩn hoặc theo cân nặng) được đánh giá trước và sau điều trị về các dấu hiệu trầm cảm, sử dụng thang Zung Self-Rating Depression Scale để đánh giá. Tiền sử trầm cảm tương quan có ý nghĩa với sự phát triển các triệu chứng trầm cảm từ trung bình đến nặng, với tỷ suất chênh (OR) 3,3 (Khoảng tin cậy 95% [CI]: 1.3 - 8.1; P
thang đo nào được lựa chọn thì cũng nên được sử dụng trong suốt thời gian điều trị để có được độ đúng nhất về sự thay đổi các nấc trầm cảm theo thời gian. Do mối quan hệ giữa tiền sử trầm cảm, dấu hiệu trầm cảm ban đầu với sự phát triển của trầm cảm trong điều trị hoặc các triệu chứng của trầm cảm, kiểm soát sử dụng các biện pháp sao cho giảm thiểu tối thiểu sự phát triển của trầm cảm và gia tăng tối đa cơ hội thu được đáp ứng với liệu pháp điều trị HCV là hết sức quan trọng. Một trong những biện pháp sử dụng gây ra nhiều tranh c ãi là sử dụng các thuốc chống trầm cảm với mục đích dự phòng cho những bệnh nhân nhiễm HCV phải điều trị. Nghiên cứu đầu tiên chỉ ra những lợi ích thu được là nghiên cứu trên những bệnh nhân dùng liều cao interferon để điều trị khối u ác tính, mà tại đó việc sử dụng paroxetine được cho là có tương quan với tỷ lệ mắc trầm cảm mới thấp hơn và tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn. Tuy nhiên, sử dụng các thuốc ức chế chọn lọc serotonin dự phòng còn nhiều tranh cãi trong điều trị viêm gan C. Gần đây, Morasco và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu mù đôi, đối chứng placebo của paroxetine với giả dược (placebo) trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị interferon alfa/ribavirin chuẩn ở 33 bệnh nhân nhiễm HCV và nhận thấy rằng dự phòng paroxetine không làm giảm tỷ lệ trầm cảm do interferon (35.7% paroxetine vs 31.6% với placebo). Trong nghiên cứu tương tự, sự can thiệp bằng một SSRI ở thời điểm trước khi khởi đầu cho hiệu quả tương tự. Trong một nghiên cứu độc lập, Raison và cộng sự tiến hành trên 61 bệnh nhân nhiễm HCV phân ngẫu nhiên thành hai nhóm khởi đầu dùng paroxetine (n=28) hoặc placebo (n=33) 2 tuần
trước khi điều trị bằng interferon/ribavirin và tiếp tục theo dõi trong suốt 24 tuần của liệu pháp điều trị HCV. Các tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất hiện trầm cảm l à 17%; tuy nhiên tỉ lệ này không khác nhau giữa hai nhóm. Với việc sử dụng hệ thống thang đo Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), một mối liên quan giữa sử dụng paroxetine và giảm điểm các triệu chứng trầm cảm trong quá trình điều trị đã được ghi nhận. Đặc biệt, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân mắc trầm cảm nhẹ, trung bình, nặng trong suốt quá trình điều trị HCV thấp hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân sử dụng paroxetine (p=0.02). Với kết quả đáng lưu ý này, các nhà nghiên cứu cho rằng có sự tương quan giữa sử dụng paroxetine với giảm điểm MADRS; Với những bệnh nhân có điểm MADRS trên mức trung bình (ví dụ,>3) ở thời điểm khởi đầu điều trị, paroxetine sẽ làm giảm tối đa điểm MADRS 10,3 sau 20 tuần (95% CI: 2.1 – 18.5; P
đoạn dẫn đến không đáp ứng. Do đó những người làm lâm sàng nên đồng thuận việc tiến hành sàng lọc và tiến hành điều trị trầm cảm trong thời gian trị liệu. 5.Giảm tế bào máu Phát hiện thiếu máu trước khi điều trị HCV cần tiến hành thêm các xét nghiệm xác định chính xác nguyên nhân gây thiếu máu như thiếu hụt sắt, vitamin B12 hoặc folat. Thiếu hụt tiểu cầu trước điều trị ở từng bệnh nhân là chỉ số cần thiết có ý nghĩa nhất trong điều trị HCV – nhất là những bệnh nhân bệnh gan tiến triển. Ở những trường hợp này, lượng tiểu cầu đếm được chỉ còn lại một phần do cường lách, giảm sản xuất thrombopoietin gan, và virus tác động lên tủy xương ngừng sản xuất. Khả năng tái sản xuất bị giới hạn. Eltrombopag, một phân tử nhỏ mới, không có cấu trúc peptide, dùng đường uống tác động chủ vận trên thrombopoietin-receptor, có tác dụng làm tăng lượng tiểu cầu bằng cách tăng sinh đại bào (Megakaryocyte) và biệt hóa, kết quả lượng tiểu cầu tăng phụ thuộc vào liều. Trong một nghiên cứu gần đây, McHutchison và đồng sự tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên trên 74 bệnh nhân xơ gan có giảm tiểu cầu (lượng tiểu cầu đếm được nằm trong khoảng 20,000 – 70,000 tế bào/mm3) uống eltrombopag (30mg, 50mg hoặc 75 mg hàng ngày) hoặc placebo trong 4 tuần. Mối quan hệ giữa liều dùng, lượng tiểu cầu tuần 4, số lượng bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị HCV ban đầu, và tỷ lệ bệnh nhân hoàn tất 12 tuần điều trị HCV đã được ghi nhận (Bảng 3). Các tác dụng phụ gặp phải trong quá trình sử dụng eltrombopag cũng gần giống với khi sử dụng placebo, ngoại trừ tr ường hợp những bệnh nhân sử dụng eltrombopag
30mg/ngày bị đau đầu nhiều hơn (36% so với 16%, 17% và 17% của nhóm uống eltrombopag 50mg, 75mg, và placebo). Những dữ liệu này cho thấy sử dụng eltrombopag làm giảm tình trạng thiếu hụt tiểu cầu do tác dụng tăng sinh tiểu cầu và cho phép có thể hoàn tất liệu trình điều trị HCV. 6.Kinh nghiệm trên lâm sàng Với những tình trạng bệnh lý phức tạp, bao gồm mắc cùng nhiễm HIV và các bệnh tim mạch, những biện pháp y tế được cung cấp bởi những nhà lâm sàng có kinh nghiệm tại các trung tâm lớn có liên quan chặt chẽ tới việc cải thiện kết quả sau điều trị. Do đó không có gì ngạc nhiên rằng: Trong một phân tích trên 5701 những người nhiễm HCV lâu năm, Kanwal và cộng sự nhận thấy những bệnh nhân được theo dõi bởi những nhà lâm sàng ít kinh nghiệm chiếm tới 77%, dường như rất ít được điều trị HCV so với nhóm những người được chăm sóc bởi những nhà lâm sàng kinh nghiệm. Khi không được điều trị kịp thời thì việc loại bỏ hoàn toàn HCV là không thể; do đó kinh nghiệm điều trị đóng vai trò quan trọng để đạt hiệu quả điều trị HCV. Trong tương lai cần đào tạo và tập huấn cho các bác sĩ điều trị và các đối tượng cung cấp dịch vụ y tế trung gian, kiểm soát những người tình nguyện tham gia vào liệu pháp điều trị nhằm gia tăng cơ hội thành công sau trị liệu. Bảng 3: Quan hệ giữa liều Eltrombopag và kết quả
Placebo EltrombopagEltrombopagEltrombopag Đích điều trị % (n/N) 30mg/ngày 50mg/ngày 75mg/ngày Lượng tiểu cầu ở tuần 4 ≥ 0 (0/17) 75* (9/12) 79* (15/19) 95* (20/21) 100,000 tế bào/mm3 Bắt đầu liệu pháp diệt virus 22 71 (10/14) 74 (14/19) 91 (21/23) (4/18) Kết thúc 12 tuần liệu trình diệt6 (1/18) 36+ (5/14) 53 (10/19) 65* (15/23) virus *P