Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:16

Thêm vào BST

Báo xấu

81
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Những yếu tố trong điều trị có thể thay đổi Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm về trước đã thu được hiệu quả điều trị cực kỳ ấn tượng; tỷ lệ SVR thu được tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên hơn 40%. Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR được tập trung chú trọng phát triển, như việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính dược động học và dược lực học của nó. Kết quả của sự thay đổi này làm tăng SVR có ý nghĩa,...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2

Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2 III.Những yếu tố trong điều trị có thể thay đổi Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm về trước đã thu được hiệu quả điều trị cực kỳ ấn tượng; tỷ lệ SVR thu được tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên hơn 40%. Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR được tập trung chú trọng phát triển, như việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính dược động học và dược lực học của nó. Kết quả của sự thay đổi này làm tăng SVR có ý nghĩa, mặc dù còn khiêm tốn, tỷ lệ SVR tăng lên khoảng 55%. Những nghiên cứu tiếp theo tập trung vào chế độ sử dụng peginterferon/ribavirin trong điều trị bằng cách 1. Thiết kế độ dài đợt điều trị dựa vào động học virus theo từng cá thể (vd, đáp ứng siêu vi nhanh [RVR], Đáp ứng siêu vi sớm [EVR], Đáp ứng siêu vi sớm hoàn toàn [ complete EVR]). 2. Tăng liều peginterferon và/hoặc ribavirin 3. Lựa chọn chế độ liều theo cân nặng hoặc chế độ liều peginterferon cố định.
1.Mối quan hệ giữa đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị và SVR Mặc dù HCV genotype và lượng HCV RNA là các chỉ số trước điều trị quan trọng dự báo về đáp ứng điều trị, công cụ dự đoán có hiệu lực cao nhất về kết quả điều trị HCV chính là các đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị. Các kiểu đáp ứng và không đáp ứng khác nhau đã được chỉ ra trong Bảng 4. Những bệnh nhân thu được RVR (HCV RNA
Điều mấu chốt chính là việc nhận ra yếu tố dự đoán kết quả điều trị thành công (vd, SVR) có hiệu lực cao nhất, kể cả các tr ường hợp khó điều trị, chính là đáp ứng điều trị sau 4 hoặc 12 tuần bằng peginterferon và ribavirin. Bảng 4. Xác định loại đáp ứng điều trị ở bệnh nhân Loại đáp ứng Tuần điều trị Đáp ứng siêu vi HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được) RVR 4 HCV RNA giảm > 2 log10 so với ban đầu nhưng EVR một phần 12 vẫn phát hiện được HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được) EVR hoàn 12 toàn HCV RNA giảm ít hơn Không đáp ứng 12 < 2log10 so với ban đầu Đáp ứng siêu HCV RNA giảm > 2log10 ở tuần điều trị 12 và HCV 24 vi chậm RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được ở tuần 24)
Không có đáp HCV RNA phát hiện được ở tuần 24 24 ứng siêu vi Sau điều trị HCV RNA không phát hiện được ở cuối đợt điều trị nhưng phát hiện được ở lần tiếp theo Tái phát virus (ở bất kỳ thời điểm nào) Nói cách khác, các nhà lâm sàng không thể dự đoán liệu những bệnh nhân có đáp ứng kém trước đây sẽ đáp ứng tốt với đợt điều trị mới hay không và những đáp ứng tốt với liệu pháp trước đây có sử dụng được cho các đợt điều trị tiếp theo. Căn cứ theo nguyên lý cơ bản này, phương pháp hiệu quả nhất để lựa chọn bệnh nhân nhiễm HCV tham gia vào liệu pháp diệt virus đ ược thành công có thể chuyển thành liệu pháp thử của liệu pháp peginterferon/ribavirin, xác định khả năng dung nạp cơ bản của từng cá nhân và đáp ứng với peginterferon/ribavirin. Nếu liệu pháp điều trị kém dung nạp hoặc HCV RNA không đáp ứng đủ (lượng HCV RNA giảm 1 log10 nhưng vẫn phát hiện được), hoặc tốt hơn, thì bệnh nhân và người bệnh có thể tiếp tục điều trị tới tuần 12 và đánh giá lại đáp ứng siêu vi tại thời điểm đó. Cuối cùng, nếu liệu pháp điều trị dung nạp tốt và
không phát hiện được HCV RNA ở tuần thứ 4 thì bệnh nhân có tới 90% thu được SVR và trong một vài trường hợp có thể rút ngắn được thời gian điều trị. Một lợi ích tiềm ẩn nữa đối với bệnh nhân là “liệu pháp thử” có thể xác định đáp ứng của từng bệnh nhân với interferon/ribavirin. Điều này giúp chỉ dẫn cho việc thêm HCV protease và chất ức chế polymerase như một phần của chế độ điều trị tương lai. Mặc dù cần có các nghiên cứu tiếp theo, một vài chuyên gia nhấn mạnh rằng những bệnh nhân không có đáp ứng với peginterferon/ribavirin (giảm < 2log - 10 sau 12 tuần điều trị) có thể có nguy cơ thất bại điều trị cao bởi tính kháng của HCV, đặc biệt với liệu pháp điều trị dùng các thuốc kháng virus HCV tại đích (STAT-C), khi không kết hợp tác dụng của liệu pháp peginterferon/ribavirin vào cùng với một STAT-C đơn độc. Những bệnh nhân như vậy có thể bắt buộc phải dùng nhiều hơn 1 STAT-C để thu được SVR. 2.Thời gian điều trị tùy theo động học virus của từng bệnh nhân Mặc dù liệu trình điều trị peginterferon/ribavirin rút gọn được khuyến cáo cho những bệnh nhân có một RVR song lại chưa đạt được đồng thuận trong thực hành điều trị chuẩn của nhiều nhà lâm sàng, bởi một vài nghiên cứu lại cho rằng liệu trình kéo dài hơn có thể có nhiều lợi ích hơn đối với bệnh nhân có dung nạp và đáp ứng chậm với liệu pháp điều trị. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng thời gian HCV RNA âm tính là chìa khóa quyết định thành công điều trị. Thí dụ, một nghiên cứu của Frenci và cộng sự đã chỉ ra rằng 91% bệnh nhân có RVR và
hoàn thành đủ quá trình điều trị (vd, 20 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 – 3, 44 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1) thu được SVR. Ngược lại, 45% bệnh nhân có HCV RNA d ương tính tới tuần điều trị thứ 24 âm tính sau đó vẫn thu được SVR( bảng 5). Trong số những bệnh nhân nhiễm HCV RNA genotype 1 thất bại trong việc thiết lập một EVR hoàn toàn ( HCV RNA âm tính ở tuần thứ 12), liệu trình điều trị dài hơn có liên quan với tỷ lệ tái bản virus thấp hơn và tỷ lệ SVR cao hơn; theo đó liệu trình kéo dài tới 72 tuần cho những bệnh nhân nhỉễm HCV genotype1 có đáp ứng chậm được xem là chiến lược điều trị tốt nhất (Bảng 6). Ngo ài ra, những bằng chứng mới ghi nhận cho thấy với những bệnh nhân khó điều trị thì liệu trình 72 tuần có thể hữu ích. Trong nghiên cứu của Pearl và cộng sự, tỷ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, đáp ứng chậm là 21% cao khi kéo dài thời gian điều trị lên 72 tuần cao gần gấp đôi so với BN dừng điều trị sau 48 tuần( 12%, P=0.2) Bảng 5. Mối quan hệ giữa thời gian HCV RNA âm tính-Đáp ứng cuối điều trị và SVR Lượng HCV RNA Tại tuần 4 Âm >2 log2 log
Tại tuần 12 Âm >2 log>2 log Bất kỳ Âm tính Âm tính tính drop drop Tại tuần 24 Âm Âm Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính tính tính Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng (n=33) (n=93) (n=20) (n=21) (n=30) (n=63) tương ứng, % Đáp ứng EOT 91 94 90 86 90 13 SVR 91 72 60 48 43 2 EOT: Kết thúc điều trị Bảng 6. Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài ở người có đáp ứng siêu vi chậm Thời gian điều Xác định SVR, Nghiên cứu đáp ứngĐiều trị trị, tính theo % chậm tuần
Peginterferon alfa – 2a + 24 23 HCV RNA + Jensen et al ribavirin 1000 – 1200/ngày ở tuần 4 48 44 Peginterferon alfa – 2a + 48 32 Sanchez- HCV RNA + ribavirin 800/ngày Tapias et al ở tuần 4 72 45 Peginterferon alfa – 2a + 48 17 HCV RNA + Berg et al ribavirin 800/ngày ở tuần 12 72 29 Peginterferon alfa – 2b + 48 18 Pearlman etHCV RNA + ribavirin 800-1400 mg/ngày ở tuần 12 al 72 38 Peginterferon alfa – 2a + 16 26 Shiffman etHCV RNA + ribavirin 800/ngày ở tuần 4 al 24 45 Peginterferon alfa – 2a hoặc 2b48 Mangia et al 37 HCV RNA +
ở tuần 12 + ribavirin 1000 -1200 mg/ngày 72 63 Còn nhiều tranh cãi trong việc xác định một đáp ứng chậm, một vài nghiên cứu định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một RVR (HCV RNA < 50 IU/mL ở tuần thứ 4) trong khi các nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL ở tuần thứ 12). Tuy nhiên, một sự đồng thuận đang được nhiều ủng hộ cho rằng thất bại trong việc đạt được một complete EVR được xem như là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, còn thất bại trong việc đạt được một RVR được xem là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3. Theo đó, những ng ười có đáp ứng chậm bởi tiêu chuẩn này nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với HCV genotype 1 và 48 tuần với HCV genotype 2 hoặc 3. 3.Thay đổi liều điều trị của Peginterferon hoặc Ribavirin Liều cao Interferon được mở rộng nghiên cứu như một bước cảm ứng hoặc hướng điều trị tiếp theo. Liều cao peginterferon được ghi nhận có mối tương quan với tỷ lệ đạt HCV RNA âm tính cao trong quá trình điều trị. Trong nghiên cứu của Chariot trên những bệnh nhân được điều trị bằng giai đoạn cảm ứng với peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày trong 12 tuần, sau đó điều trị tiếp tục bằng peginterferon liều chuẩn trong 36 tuần vs
peginterferon liều chuẩn trong 48 tuần, kết quả sơ bộ cho thấy rằng sử dụng liều cao peginterferon và ribavirin thu được tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15 IU/mL ở tuần thứ 4) cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với những bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ t ương ứng là 74% vs 60%; P 800,000 IU/mL) và cân nặng trên 85 kg điều trị bằng peginterferon alfa – 2a 180 hoặc 270 µg cùng với ribavirin liều 1200 hoặc 1600 mg/ngày. Trong 4 nhóm điều trị, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều cao và ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR cao nhất (46,8%) so với những nhóm còn lại được điều trị bằng peginterferon, ribavirin liều chuẩn (28,3%). Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị là tương tự nhau ở nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao cùng ribavirin liều cao và nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều l à 55,3%), tuy nhiên tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin chuẩn cao hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng). Trong một nghiên cứu độc lập khác, Shiffman và cộng sự nhận thấy bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị bằng peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2 mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường như thu được tỷ lệ SVR cao hơn những bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều chuẩn (13,3
mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương ứng; P < 0,05). Cuối cùng, vai trò của ribavirin trong việc thu được SVR được đánh giá cụ thể hơn trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh giữa nhóm điều trị bằng liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin trong 24 tu ần sau đó điều trị bằng Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp cả hai trong 48 tuần. Kết quả thu được đáng chú ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót và tái phát cao. Những dữ liệu trên cho thấy liều dùng ribavirin có thể đóng vai trò quan trọng không kém liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu được trong liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin. 4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng hoặc Peginterferon alfa – 2a liều cố định. Nhiều nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng với những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 được điều trị bằng peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động trong khoảng 42% - 46%. Tuy nhiên sự khác nhau này một phần ảnh hưởng bởi thiết kế nghiên cứu, chế độ liều và quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Gần đây, dữ liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế Độ Liều Cá Nhân và Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp một thử nghiệm so sánh hai chế độ liều này của peginterferon khi dùng cùng ribavirin liều tính theo cân nặng đã cho thấy
tỷ lệ SVR và khả năng dung nạp là tương đương nhau. Tổ chức nghiên cứu đa trung tâm này tiến hành song song một thử nghiệm lâm sàng pha IIIb trên 3070 bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 điều trị lần đầu theo một trong 3 cách d ùng peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày, peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày hoặc peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày. Ribavirin được phân liều theo 4 nhóm cân nặng. Tiêu chuẩn lựa chọn là những bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ những người có cân nặng ≥ 75kg, những người bị trầm cảm nặng hoặc những bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù. Tỷ lệ SVR khác biệt không có ý nghĩa ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 được điều trị ngẫu nhiên bằng peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 hoặc 1.0 µg/kg/tuần kết hợp cùng ribavirin với nhóm điều trị bằng peginterferon alfa-2a liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7). Mặc d ù biểu đồ biểu diễn liều ribavirin có sự khác nhau với các nhóm sử dụng peginterferon, song những bệnh nhân điều trị bằng peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo milligram trên kilogram cân nặng theo ngày cao hơn độc lập với đáp ứng siêu vi một phần (biểu đồ 2a) và do đó giảm liều ribavirin là cần thiết (biểu đồ 2b). Tính an toàn và khả năng dung nạp điều trị là giống nhau giữa các nhóm khi đánh giá về các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ gián đoạn điều trị. Những kết quả trên cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b đều mang lại hiệu quả giống nhau trên những bệnh nhânnhiễm HCV genotype 1.
IV.Kết luận: Mặc dù liệu pháp kháng virus tác dụng tại đích thu được kết quả nhanh trên lâm sàng, nhưng điều lạ là liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin hiện thời ngày càng đóng vai trò quan trọng bởi vì nó sẽ đóng vai trò là xương sống của các liệu pháp tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc bùng phát và dễ dàng loại trừ hoàn toàn virus. Chiến lược tối ưu hóa hiệu quả của liệu pháp peginterferon kết hợp ribavirin sẽ đóng vai trò trung tâm trong điều trị điều trị HCV. Các liệu pháp điều trị hiện thời vẫn chưa phát huy được hết hiệu quả trên nhiều bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ sự ảnh hưởng của các yếu tố trước và trong điều trị. Từ các dữ liệu thu được cho thấy đáp ứng HCV RNA với liệu pháp trị liệu là yếu tố dự đoán kết quả điều trị tốt nhất, tạo ra sự đồng thuận trong việc kiểm soát điều trị ở bệnh nhân. Các yếu tố khác nh ư béo phì, kháng Insulin, trầm cảm hay thiếu máu có thể điều chỉnh bằng các biện pháp can thiệp y học trước khi bước vào quá trình điều trị. William Osler nói: “ Thầy thuốc giỏi điều trị bệnh Thây thuốc vĩ đại cứu người bệnh”. Bảng 7. Kết quả về tính hiệu quả và an toàn của nghiên cứu IDEAL
Kết quả, % Peginterferon alfa- Peginterferon alfa-Peginterferon alfa- 2b 1.5µg/kg/tuần 2b 1.0µg/kg/tuần 2a 180µg /tuần + Ribavirin + Ribavirin + Ribavirin 1. Đáp ứng 1. SVR 40 38 41 1. Tái phát 24 20 32 Khả năng dung nạp 1.Tác dụng phụ 9 9 12 nguy hiểm 2.Tạm dừng điều 13 10 13 trị do tác dụng phụ Xét đến các yếu tố điều trị, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng peginterferon alfa – 2a hay 2b đưa lại xác suất diệt virus như nhau với tác dụng không mong
muốn tương tự. Mặc dù một vài nghiên cứu ủng hộ việc dùng liều cao hơn hoặc chế độ liều cảm ứng peginterferon cho những bệnh nhân khó điều trị, song hầu hết các nghiên cứu đều khuyến khích tăng liều ribavirin (đích là 15 mg/kg); Tuy nhiên, việc ribavirin gây ra hiện tượng thiếu máu sẽ đóng vai trò quan trọng trong xác định liều tới hạn gây độc của liệu pháp điều trị ribavirin liều cao. Cuối cùng, kinh nghiệm và quá trình thực hành của đội ngũ nhân viên y tế có thể tác động mạnh đến kết quả điều trị. Chất l ượng đội ngũ y bác sỹ điều trị cấu thành một bộ phận quan trọng trong thành công của liệu pháp điều trị dùng tác nhân STAT – C. Tóm tắt: Khuyến cáo cho thực hành lâm sàng 1. Tối ưu hoá chế độ điều trị peginterferon/ribavirin sẽ còn là một đích hướng tới quan trọng sau liệu pháp STAT – C được sử dụng. 2. Kiểm soát các yếu tố trước điều trị như béo phì, trầm cảm và thiếu máu là cần thiết cho thành công liệu pháp peginterferon/ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV. 3. Theo dõi các đáp ứng điều trị trong liệu trình điều trị cho phép hiệu chỉnh thời gian điều trị. 4. RVR là yếu tố tin cậy chẩn đoán SVR. 5. Liệu trình kéo dài 72 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 hoặc người da đen có đáp ứng chậm.
6. Liệu trình kéo dài 48 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 có đáp ứng chậm. 7. Khả năng loại trừ hoàn toàn virus và dung nạp điều trị là như nhau khi dùng peginterferon alfa – 2b liều tính theo cân nặng và peginterferon alfa – 2a liều cố định.