Liệu pháp ức chế điểm kiểm miễn dịch trong ung thư bàng quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Thuốc ức chế điểm kiểm miễn dịch là một trong những tiến bộ trong vài năm gần đây trong điều trị bệnh lý ung thư. Bài trình bày dưới đây sẽ tóm tắt cơ chế hoạt động, các kết quả nghiên cứu cũng như khuyến cáo hiện tại và bàn luận về các vấn đề còn tranh cãi trong ứng dụng của nhóm thuốc này.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Liệu pháp ức chế điểm kiểm miễn dịch trong ung thư bàng quang

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 539 - THÁNG 6 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 LIỆU PHÁP ỨC CHẾ ĐIỂM KIỂM MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BÀNG QUANG Thái Minh Sâm1,2, Phạm Đức Minh1,2 TÓM TẮT 36 inhibitors in the treatment of urothelial cancer, Thuốc ức chế điểm kiểm miễn dịch là một conflicting results from various trials call into trong những tiến bộ trong vài năm gần đây trong question the efficacy and safety of this điều trị bệnh lý ung thư. Một số loại thuốc đã therapeutic in which patients or tumor stages. We được nghiên cứu và chấp thuận điều trị trong ung reviewed and summarized the mechanisms, thư bàng quang. Mặc dù nhiều loại thuốc đã được available evidence, and indications of this ứng dụng rộng rãi, tuy nhiên, hiệu quả của chúng treatment in urothelial cancer. đến từ các nghiên cứu rất khác nhau dẫn đến Keywords: immune checkpoint inhibitors, chưa có sự thống nhất trong chỉ định đối tượng, urothelial cancer, bladder cancer, neoadjuvant, giai đoạn ung thư cũng như phác đồ điều trị. Bài adjuvant, chemotherapy trình bày dưới đây sẽ tóm tắt cơ chế hoạt động, các kết quả nghiên cứu cũng như khuyến cáo I. GIỚI THIỆU hiện tại và bàn luận về các vấn đề còn tranh cãi Ung thư bàng quang là một trong mười trong ứng dụng của nhóm thuốc này. loại ung thư thường gặp và gây tử vong do ung thư hàng đầu trên thế giới.1 Trong đó, SUMMARY tuy chỉ khoảng 30% trường hợp ở giai đoạn IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS xâm lấn cơ hoặc di căn nhưng nhóm bệnh FOR TREATMENT OF BLADDER nhân này lại cho tiên lượng xấu hơn nhiều so CANCER với giai đoạn không xâm lấn cơ. Trong vài Immune checkpoint inhibitors have been thập niên trở lại đây, phương pháp điều trị recent advances in the treatment for solid tumors. đối với ung thư bàng quang giai đoạn xâm Several agents have been approved for urothelial lấn cơ không có nhiều thay đổi. Phẫu thuật carcinoma, particularly bladder cancer. Despite cắt bàng quang tận gốc là điều trị tiêu chuẩn the increasing use of immune checkpoint và hóa trị với phác đồ chứa cisplatin là lựa chọn đầu tay với vai trò hỗ trợ trước, sau phẫu thuật hoặc trong trường hợp di căn xa. 1 Bộ môn Tiết Niệu Học, Đại học Y Dược TP. Hồ Tuy nhiên, tỉ lệ tái phát và tiến triển di căn xa Chí Minh có thể lên đến hơn 50%.2 Điều này đặt ra vấn 2 Khoa Ngoại Tiết Niệu, Bệnh viện Chợ Rẫy, TP. đề cần phải có những liệu pháp khác để có Hồ Chí Minh thể làm giảm tỉ lệ tái phát, kéo dài thời gian Chịu trách nhiệm chính: Phạm Đức Minh sống còn cho người bệnh. ĐT: 0937392789 Thuốc ức chế điểm kiểm miễn dịch là Email: phamducminh159@gmail.com một trong những tiến bộ trong vài năm gần Ngày nhận bài: 30/01/2024 đây trong điều trị bệnh lý ung thư. Một số Ngày phản biện khoa học: 29/03/2024 loại thuốc đã được nghiên cứu và chấp thuận Ngày duyệt bài: 05/04/2024 277
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HUNA 2024 – HỘI TIẾT NIỆU-THẬN HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH điều trị trong ung thư bàng quang. Tuy được xác định trong lịch sử là nhiên, hiệu quả của các thuốc này, chỉ định immunoglobulin B7. CD80 (B7.1) và CD86 đối tượng, giai đoạn ung thư cũng như phác (B7.2) được biểu hiện trên bề mặt cả APC và đồ điều trị đến nay vẫn còn chưa thống nhất. tế bào ung thư, là chất gắn (ligands) có vai Bài trình bày dưới đây sẽ tóm tắt cơ chế hoạt trò hoạt hóa thụ thể đồng kích thích CD28 động, các kết quả nghiên cứu cũng như biểu hiện trên bề mặc tế bào T (tín hiệu thứ khuyến cáo hiện tại của nhóm thuốc này. 2). Gần đây hơn, những điểm điều hòa miễn dịch đồng kích thích được mô tả như OX40, II. CƠ CHẾ KIỂM SOÁT ĐIỂM KIỂM MIỄN 4-1BB hay GITR. Những TCRs này thuộc họ DỊCH thụ thể TNF (TNFSFRs) và hoạt động của Những phân tử điểm kiểm miễn dịch là chúng thúc đẩy tế bào T sống sót và thực các yếu tố điều hòa chính trong đáp ứng hiện chức năng. CD40 biểu hiện trên APC miễn dịch tế bào T kháng bướu. Những phân làm khuếch đại hoạt hóa tế bào T bằng cách tử này hiện diện trên tế bào T, tế bào trình tăng trình diện kháng nguyên. Những phân tử diện kháng nguyên (APCs) và tế bào bướu, đồng kích thích cũng biểu hiện cao trên những tương tác của các phân tử này làm những tế bào T điều hòa ức chế miễn dịch kích hoạt hoặc ức chế các con đường tín hiệu (Tregs). Hoạt động của Tregs giúp là tự dung tế bào miễn dịch. nạp miễn dịch. Khi Tregs khiếm khuyết dẫn Nhận diện miễn dịch của kháng đến rối loạn tự miễn, và Tregs trong bướu nguyên bướu bởi tế bào T thường liên quan đến tiên lượng xấu trong Trong pha tiềm thời của hoạt động miễn nhiều loại ung thư. dịch kháng bướu, kháng nguyên bướu được Thụ thể đồng ức chế trình diện với tế bào T thông qua tế bào trình Điểm kiểm miễn dịch gây ức chế đóng diện kháng nguyên (APCs) như tua bào vai trò chính trong việc duy trì khả năng tự (DCs) hay đại thực bào. Tính đặc hiệu của sự dung nạp miễn dịch. Những tín hiệu đồng hoạt hóa tế bào T kháng với kháng nguyên kích thích âm tính giúp ngăn chặn tế bào T bướu dựa trên sự nhận biết tương đồng của khỏi những phản ứng tự miễn. Khi tế bào T kháng nguyên được trình diện trên phức hợp được hoạt hóa, vòng phản hồi âm tính có thể protein phù hợp mô chính (MHC) trên bề ngăn chặn sự kích thích quá mức quá trình tự mặt APCs và thụ thể tế bào T (TCR). Trong tái hoạt hóa. pha hoạt động của đáp ứng miễn dịch kháng Điểm điều hòa miễn dịch CTLA-4 tạo ra bướu, tế bào T sẽ nhận biết kháng nguyên từ tế bào T tại thời điểm đáp ứng ban đầu với bướu được trình diện bởi phân tử MHC biểu kháng nguyên. Thụ thể đồng ức chế CTLA-4 hiện bởi tế bào bướu. Tế bào T CD8+ và có cấu trúc giống như thụ thể CD28 nhưng CD4+ có thể nhận ra các peptides được trình tác động trái ngược, gắn với CD80 và CD86 diện bởi phân tử MHC-I và MHC-II. Sự với ái lực cao hơn rất nhiều so với CD28, tương tác TCR/MHC tạo ra tín hiệu thứ nhất phát đi tín hiệu ức chế đến tế bào T và ngăn cho sự hoạt hóa tế bào T. chặn sự hoạt hóa tế bào T. Nồng độ CTLA-4 Sự hoạt hóa tế bào T cũng cần phải có tín tùy thuộc vào cường độ tín hiệu qua trung hiệu thứ 2, được tạo ra bởi các phân tử đồng gian TCR. Chất gắn ái lực cao tạo ra nồng độ kích thích. Phân tử đồng kích thích đầu tiên CTLA-4 cao hơn, làm giảm cường độ đáp 278
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 539 - THÁNG 6 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 ứng ban đầu. Sau khi TCR được kích hoạt khi hoạt hóa có thể điều hòa hướng lên trên bằng kháng nguyên, CTLA-4 chuyển ra bề tế bào T và tương tác với 2 chất gắn chết mặt tế bào. Do đó, chức năng CTLA-4 như là theo chương trình PD-L1 và PD-L2. PD-1 tác nhân làm giảm tín hiệu để duy trì mức độ khi được gắn kết với chất gắn sẽ gửi tín hiệu hoạt hóa tế bào T hằng định. CTLA-4 chủ ức chế đến tế bào T thực hiện, do đó ức chế yếu biểu hiện trên màng tế bào T CD4+, đặt khả năng gây độc tế bào của chúng. (Hình biệt là Tregs. (Hình 1a) 1b) Ngược lại, vai trò chính của con đường CTLA-4 và PD-1 thường biểu hiện nhiều PD-1 không phải ở giai đoạn hoạt hóa tế bào trên tế bào T trong bướu và sự kích thích các T ban đầu mà là điều hòa đáp ứng viêm trong thụ thể này được cho là góp phần vào sự ức mô bởi T hoạt động, nhận ra kháng nguyên ở chế chung hoạt động của tế bào T kháng mô ngoại biên. Tín hiệu viêm trong mô kích bướu. thích biểu hiện chất gắn PD-1. Thụ thể PD-1 Hình 1. Biểu hiện của CTLA-4 và PD-1 trong đáp ứng miễn dịch3 Liệu pháp nhắm vào điểm điều hòa tạo ra liệu pháp nhắm trúng đích miễn dịch miễn dịch để phá vỡ sự dung nạp miễn dịch với tế bào Tế bào T kháng bướu có thể bị ức chế bởi ung thư, phục hồi lại sự nhận biết chống lại các thụ thể đồng ức chế, do đó tạo ra kháng tế bào ung thư của tế bào T. Ngược lại với thể đối vận để làm giảm tương tác CTLA- hóa trị hay liệu pháp nhắm trúng đích vào 4/B7 và PD-1/PD-L1/2, dẫn đến giải phóng bướu là biện pháp phá hủy trực tiếp tế bào không kiểm soát các tín hiệu hoạt động trên bướu, liệu pháp nhắm vào điểm kiểm miễn tế bào T tại giai đoạn tiềm thời cũng như giai dịch gắn vào chất gắn hay thụ thể của đoạn hoạt động. Điều này đang là sự thay đổi lympho bào thúc đẩy hoạt hóa lympho bào cơ bản trong chiến lược điều trị ung thư, thay và đáp ứng miễn dịch gây độc kháng tế bào vì tạo ra liệu pháp nhắm trúng đích bướu mà bướu. Những thuốc đầu tiên được phát triển 279
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HUNA 2024 – HỘI TIẾT NIỆU-THẬN HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH trên lâm sàng là kháng thể đơn dòng nhân Checkmate 275.5 Thử nghiệm trên 270 bệnh bản hoặc được chọn lọc từ người đặc tính đối nhân ung thư niệu mạc di căn hoặc tiến triển vận kháng lại điểm kiểm miễn dịch như tại chỗ nhưng quá chỉ định phẫu thuật đã CTLA-4, PD-1 và PD-L1. Chúng có hiệu quả được hóa trị với platinum nhưng vẫn tiến lâm sàng đầy hứa hẹn trong hơn 30 loại ung triển được điều trị với Nivolumab 3mg/kg thư khác nhau trên những thử nghiệm tiền mỗi 2 tuần. Tỉ lệ đáp ứng khách quan là lâm sàng. 19,6%, trong khi tỉ lệ đáp ứng trung bình với Liệu pháp ức chế điểm kiểm miễn dịch hóa trị trong các nghiên cứu khác được ghi trong ung thư bàng quang nhận vào khoảng 10%. Tỉ lệ này chưa có mối Giai đoạn di căn liên hệ với mức độ biểu hiện PD-L1, ORR là Ức chế PD-1 28,4%, 23,8% và 16,1% đối với biểu hiện Pembrolizumab là kháng thể IgG4 nhân PD-L1 >5%, >1% và dưới 1%. Tuy nhiên, bản gắn vào protein PD-1, ngăn chặn sự gắn bệnh nhân với mức độ biểu hiện PD-L1 ≥1% kết với các chất gắn PD-L1 và PD-L2. có tỉ lệ sống còn cao hơn bệnh nhân với PD- Nghiên cứu Keynote-045 trên 542 bệnh nhân L1 10%, thời gian sống trước đó, vì vậy Atezolizumab là điều trị còn trên nhóm Pembrolizumab vẫn cao hơn bước đầu trên những bệnh nhân này. Sau thời nhóm hóa trị (8,0 so với 5,2 tháng). gian theo dõi trung vị 17,2 tháng, ORR là Nivolumab cũng là kháng thể IgG4 23% và tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 9%. Thời kháng PD-1 nhân bản, được chỉ định trên gian sống còn không tiến triển trung vị là 7,7 bệnh nhân ung thư niệu mạc di căn kháng tháng, thời gian sống còn chung là 15,9 với platinum thông qua nghiên cứu tháng. Trong đó, mật độ đột biến khối bướu 280
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 539 - THÁNG 6 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 (tumor mutation burden - TMB) trên những Avelumab vào phác đồ tiêu chuẩn làm giảm bệnh nhân đáp ứng điều trị cao hơn nhóm tỉ lệ tử vong đến 44%.9 không đáp ứng.6 Đoàn hệ thứ hai là những Durvalumab là kháng thể đơn dòng IgG1 bệnh nhân tiến triển bệnh sau khi đã hóa trị kháng PD-L1 khiếm khuyết gắn kết FcR. với cisplatin. Kết quả cho thấy tỉ lệ ORR Nghiên cứu pha 1/2 trên 191 bệnh nhân ung theo tiêu chuẩn RESIST 1.1 là 15% trên tất thư bàng quang tiến triển được điều trị cả bệnh nhân. Đối với nhóm biểu hiện PD- Durvalumab 10mg/kg mỗi 2 tuần. Trong đó L1 >5% và > 1%, ORR lần lượt là 27% và 99,5% trường hợp đã từng được điều trị 18%, thời gian sống trung vị là 11,4 tháng và thuốc chống ung thư trước đó, 95,3% là với 6,7 tháng, tỉ lệ sống còn trong 12 tháng là cisplatin. Kết quả cho thấy ORR là 17,8% và 48% và 30%. Biến cố bất lợi độ 3 - 4 chiếm thời gian đáp ứng rất sớm, sau khoảng 1,4 tỉ lệ khoảng 16%, chủ yếu là viêm phổi do tháng. Tình trạng biểu hiện PD-L1 trong thuốc, tăng men gan, hồng ban và tiêu chảy.7 nghiên cứu được định nghĩa là cao khi ≥25% Avelumab là kháng thể IgG1 kháng với tế bào bướu hoặc tế bào miễn dịch biểu hiện PD-L1, ngăn chặn liên kết giữa PD-1 và PD- PD-L1, thấp hoặc không biểu hiện khi PD- L1 nhưng không chặn liên kết với PD-L2. L1 < 25% ở cả tế bào bướu và tế bào miễn Nghiên cứu pha 1b trên 44 bệnh nhân ung dịch. Tỉ lệ đáp ứng ở nhóm PD-L1 cao và thư niệu mạc tiến triển kháng với hóa trị thấp lần lượt là 27,6% và 5,1%.10 cisplatin được điều trị Avelumab 10mg/kg Liệu pháp hỗ trợ mỗi 2 tuần cho thấy ORR là 18,2%, thời gian Liệu pháp ức chế điểm kiểm miễn dịch sống không tiến triển là 11,6 tuần, thời gian hỗ trợ sau phẫu thuật đang trở thành chỉ định sống còn chung là 13,7 tháng. Các lợi ích mở rộng ở một số trung tâm trên thế giới sống còn tốt hơn trên nhóm có biểu hiện PD- dành cho bệnh nhân ung thư niệu mạc đã L1 cao hơn, ORR là 53,8% và 4,2% trên phẫu thuật triệt căn nhưng được hóa trị tân nhóm bệnh nhân có PD-L1 dương tính và âm hỗ trợ với cisplatin trước đó. Nghiên cứu pha tính. Biến cố bất lợi độ 3-4 chỉ khoảng 6,8%, 3, ngẫu nhiên, có nhóm chứng, mù đôi chủ yếu là mệt mỏi, buồn nôn và phản ứng CheckMate-274 trên 709 bệnh nhân ung thư tiêm truyền.8 Năm 2020, Avelumab được niệu mạc nguy cơ cao đã được phẫu thuật FDA phê duyệt thêm chỉ định điều trị bước triệt căn, phân nhóm ngẫu nhiên 1:1, điều trị đầu trong ung thư bàng quang tiến triển Nivolumab 240mg tiêm tĩnh mạch mỗi 2 thông qua nghiên cứu pha 3 JAVELIN tuần kéo dài trong 1 năm và giả dược.11 Bladder 100. Bệnh nhân không tiến triển Trong đó, nguy cơ cao được xác định: bệnh sau 4-6 chu kì Gemcitabine và cisplatin (1)những bệnh nhân giai đoạn pT3, pT4a hoặc carboplatin khi được duy trì với hoặc pN+ và không phù hợp hoặc từ chối Avelumab làm giảm tỉ lệ tử vong 31%, thời hóa trị cisplatin mà chưa hóa trị cisplatin tân gian sống còn chung là 21,4 tháng so với hỗ trợ trước phẫu thuật, (2) bệnh nhân giai 14,3 tháng. Trên nhóm bệnh nhân có biểu đoạn ypT2-4a hoặc ypN+ đã có hóa trị tân hỗ hiện PD-L1 dương tính, việc bổ sung trợ với cisplatin. Thời gian sống còn không 281
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HUNA 2024 – HỘI TIẾT NIỆU-THẬN HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH bệnh (DFS) cao hơn với nhóm điều trị Liệu pháp tân hỗ trợ Nivolumab so với giả dược, 20,8 tháng so Vai trò của ức chế điểm kiểm miễn dịch với 10.8 tháng. Nivolumab làm giảm nguy cơ trong điều trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật tái phát hoặc tử vong 30% so với giả dược, tỉ cũng đang được nghiên cứu qua nhiều thử lệ sống không bệnh sau 6 tháng ở nhóm nghiệm với hình thức đơn trị hoặc kết hợp Nivolumab và giả dược lần lượt là 74,9% và với các thuốc khác. Đơn trị liệu ức chế điểm 60,3%. Đối với nhóm bệnh nhân có biểu hiện kiểm miễn dịch hiện nay đã có hai thử PD-L1 >1%, giảm nguy cơ tiến triển bệnh nghiệm công bố kết quả. Thứ nhất là nghiên 45%, tỉ lệ sống còn không bệnh sau 6 tháng cứu một nhánh, pha 2 ABACUS với là 74,5% so với 55,7% ở nhóm giả dược. Atezolizumab trên bệnh nhân ung thư bàng Nghiên cứu IMvigor010 với tác nhân quang giai đoạn T2-4N0M0 không phù hợp Atezolizumab là thử nghiệm pha 3 lớn nhất hoặc từ chối điều trị cisplatin.13 Bệnh nhân và đầu tiên hoàn hoàn thành để đánh giá vai được điều trị 2 chu kì Atezolizumab 1200mg trò điều trị hỗ trợ của thuốc ức chế điểm mỗi 3 tuần. Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn trên giải kiểm miễn dịch. Nghiên cứu phân nhóm phẫu bệnh (pCR) là 31%, tỉ lệ sống còn ngẫu nhiên 1:1 trên 809 bệnh nhân thành chung và sống còn không ung thư sau 2 năm nhóm điều trị với Atezolizumab 1200mg mỗi là 77% và 68%. Tỉ lệ sống không ung thư 3 tuần hoặc theo dõi trong 1 năm, ghi nhận trên bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau 2 năm thời gian sống còn không bệnh là 19,4 tháng là 85%. Mức độ biểu hiện PD-L1 và mật độ và 16,6 tháng (p=0,24), khác biệt không có ý đột biến khối bướu không có tương quan với nghĩa thống kê. Tuy nhiên, những cập nhật tỉ lệ sống còn không tái phát. Tuy nhiên, gần đây cho thấy mối liên quan giữa ctDNA ctDNA vẫn là một yếu tố tiên lượng đáng tin và tiên lượng bệnh. Bệnh nhân có ctDNA cậy cho sự đáp ứng điều trị. Nghiên cứu thứ dương tính, xác định rằng có ≥2 đột biến 2 là PURE-01 đánh giá kết quả của được phát hiện trong mẫu huyết tương, có Pembrolizumab trên bệnh nhân ung thư bàng thời gian sống ngắn hơn và khi được điều trị quang < cT3N0M0. Bệnh nhân được điều trị với Atezolizumab sẽ mang lại lợi ích sống 3 chu kì với Pembrolizumab 200mg mỗi 3 còn (HR:0,59, KTC 95%: 0,42-0,83) với thời tuần. Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 42%, đáp gian sống sau 3 năm lần lượt là 43% so với ứng xuống giai đoạn
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 539 - THÁNG 6 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 hiện PD-L1 và TMB cao. tín hiệu tế bào. Nghiên cứu pha 1/2 Liệu pháp kết hợp Checkmate-032 về kết hợp ức chế PD-1 Kết hợp với thuốc hóa trị Nivolumab và ức chế CTLA-4 Ipilimumab Hóa trị làm tổn thương tế bào gây ra sự trên bệnh nhân ung thư niệu mạc đã hóa trị chết tế bào sinh miễn dịch, nghĩa là khi tế platinum trước đó, cho thấy nhóm bệnh nhân bào ung thư chết làm giải phóng hàng loạt kết hợp (Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 các kháng nguyên bướu, dẫn đến tăng hoạt mg/kg) có ORR là 38% so với đơn trị động trình diện kháng nguyên thông qua Nivolumab là 25,6%. Đối với bệnh nhân có MHC. Điều này có thể thúc đẩy thêm hiệu PD-L1 dương tính, ORR lên đến 58,1% so quả điều trị khi được kết hợp thuốc ức chế với 23,8% ở bệnh nhân PD-L1 âm tính. Tuy điểm kiểm miễn dịch. Phác đồ kết hợp hóa trị nhiên tác dụng phụ lại thường xảy ra hơn so với Pembrolizumab (Keynote-361) hay ở nhóm kết hợp với biến cố bất lợi độ 3-4 là Atezolizumab (IMvigor130) giúp kéo dài 39,1% so với 26,9% ở nhóm đơn trị.18 Một thời gian sống còn không tiến triển thêm 1,2- nghiên cứu khác là thử nghiệm DANUBE 1,9 tháng trên bệnh nhân ung thư niệu mạc với phác đồ phối hợp ức chế PD-L1 tiến triển hoặc di căn, tuy nhiên những phân Durvalumab và ức chế CTLA-4 nhưng chưa tích cuối cùng lại chưa cho thấy cải thiện cho thấy mang lại lợi ích có ý nghĩa với thời thời gian sống còn chung.14,15 gian sống còn chung là 15,1 tháng so với Mặc khác, sự kết hợp này cho chỉ định 12,1 tháng ở nhóm hóa trị (p=0,075).19 tân hỗ trợ trước phẫu thuật lại mang đến Những phân tích sau đó của nghiên cứu này nhiều kết quả khả quan. Nghiên cứu với phác cho thấy riêng với nhóm bệnh nhân không đồ Pembrolizumab với gemcitabine và phù hợp với cisplatin, phác đồ kết hợp mang cisplatin16 cho thấy tỉ lệ pCR hoàn toàn, hạ lại sự khác biệt khi có biểu hiện PD-L1 cao giai đoạn xuống pT0N0 đến 36%, hạ giai và mật độ khối bướu cao.20 đoạn
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HUNA 2024 – HỘI TIẾT NIỆU-THẬN HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 302/Keynote-A39 cho thấy điều trị trên bệnh tương lai. nhân ung thư niệu mạc tiến triển tại chỗ và di căn với EV+Pembrolizumab giúp cải thiện tỉ TÀI LIỆU THAM KHẢO lệ sống còn không tiến triển 55% (12,5 so với 1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. 6,3 tháng), cải thiện tỉ lệ sống còn chung Cancer statistics, 2023. CA: a cancer journal 53% (31,5 so với 16,1 tháng) so với nhóm for clinicians. Jan 2023;73(1):17-48. hóa trị, và việc giảm nguy cơ tử vong xuống doi:10.3322/caac.21763 2 lần này hiệu quả ở cả nhóm phù hợp và 2. Mari A, Campi R, Tellini R, et al. Patterns and predictors of recurrence after open không phù hợp với Cisplatin. Ngoài ra, về radical cystectomy for bladder cancer: a mặt tác dụng ngoại ý không mong muốn thì comprehensive review of the literature. nhìn chung có thể kiểm soát được ở nhóm World journal of urology. Feb 2018;36(2): dùng EV+Pembrolizumab, với tỉ lệ biến cố 157-170. doi:10.1007/s00345-017-2115-4 bất lợi độ 3 trở lên là 56% so với 70% ở 3. Pardoll DM. The blockade of immune nhóm hóa trị.22 Từ kết quả của nghiên cứu checkpoints in cancer immunotherapy. này, phác đồ EV+Pembrolizumab có thể Nature Reviews Cancer. 2012/04/01 được xem là một đối thủ tiềm năng trở thành 2012;12(4):252-264. doi:10.1038/nrc3239 lựa chọn đầu tay trong điều trị ung thư niệu 4. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. mạc tiến triển tại chỗ và di căn thay cho phác Pembrolizumab as Second-Line Therapy for đồ Cisplatin. Advanced Urothelial Carcinoma. 2017; 376(11): 1015-1026. doi: 10.1056/ III. KẾT LUẬN NEJMoa1613683 Ức chế điểm kiểm miễn dịch đang dần 5. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et trở thành một phương pháp được nghiên cứu al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy và ứng dụng phổ biến với cách tiếp cận điều (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, trị hoàn toàn mới, không tấn công trực tiếp phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2017; vào bướu mà thúc đẩy hệ miễn dịch của cơ 18(3): 312-322. doi:10.1016/S1470- thể tiêu diệt tế bào ung thư. Mặc dù các 2045(17)30065-7 nghiên cứu thuốc ức chế điểm kiểm miễn 6. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et dịch đơn trị chưa đạt được nhiều thành tựu al. Atezolizumab as first-line treatment in nhưng trong bối cảnh phối hợp với các nhóm cisplatin-ineligible patients with locally thuốc khác lại mang đến nhiều lợi ích đáng advanced and metastatic urothelial kể cho bệnh nhân trong giai đoạn ung thư carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 tiến triển đã hoặc chưa điều trị với cisplatin, trial. The Lancet. 2017;389(10064):67-76. và đặc biệt hứa hẹn trong chỉ định tân hỗ trợ doi:10.1016/S0140-6736(16)32455-2 trước phẫu thuật. Tuy nhiên, kiểm soát tác 7. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles dụng phụ cũng như xác định các yếu tố tiên T, et al. Atezolizumab in patients with lượng đáp ứng điều trị vẫn đang còn là thách locally advanced and metastatic urothelial thức và cần được nghiên cứu thêm trong carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based 284
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 539 - THÁNG 6 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 chemotherapy: a single-arm, multicentre, 13. Szabados B, Kockx M, Assaf ZJ, et al. phase 2 trial. The Lancet. 2016;387 (10031): Final Results of Neoadjuvant Atezolizumab 1909-1920. doi: 10.1016/S0140-6736 in Cisplatin-ineligible Patients with Muscle- (16)00561-4 invasive Urothelial Cancer of the Bladder. 8. Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian A, Eur Urol. Aug 2022;82(2):212-222. doi:10. et al. Avelumab, an Anti-Programmed 1016/j.eururo.2022.04.013 Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With 14. Galsky MD, Arija JÁ A, Bamias A, et al. Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Atezolizumab with or without chemotherapy Results From a Multicenter, Phase Ib Study. in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): Journal of clinical oncology: official journal a multicentre, randomised, placebo- of the American Society of Clinical controlled phase 3 trial. Lancet (London, Oncology. Jul 1 2017;35(19):2117-2124. England). May 16 2020;395(10236):1547- doi:10.1200/jco.2016.71.6795 1557. doi:10.1016/s0140-6736(20)30230-0 9. Powles T, Park SH, Voog E, et al. 15. Grande E, Arranz JÁ, De Santis M, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Atezolizumab plus chemotherapy versus Advanced or Metastatic Urothelial placebo plus chemotherapy in untreated Carcinoma. New England Journal of locally advanced or metastatic urothelial Medicine. 2020/09/24 2020;383(13):1218- carcinoma (IMvigor130): final overall 1230. doi:10.1056/NEJMoa2002788 survival analysis results from a randomised, 10. Powles T, O'Donnell PH, Massard C, et al. controlled, phase 3 study. The Lancet Efficacy and Safety of Durvalumab in Oncology. 2024;25(1): 29-45. doi:10.1016/ Locally Advanced or Metastatic Urothelial S1470-2045(23)00540-5 Carcinoma: Updated Results From a Phase 16. Rose TL, Harrison MR, Deal AM, et al. 1/2 Open-label Study. JAMA Oncology. Phase II Study of Gemcitabine and Split- 2017;3(9): e172411-e172411. doi:10.1001/ Dose Cisplatin Plus Pembrolizumab as jamaoncol.2017.2411 %J JAMA Oncology Neoadjuvant Therapy Before Radical 11. Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et Cystectomy in Patients With Muscle- al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Invasive Bladder Cancer. Journal of Clinical Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. The Oncology. 2021/10/01 2021;39(28):3140- New England journal of medicine. Jun 3 3148. doi:10.1200/JCO.21.01003 2021; 384(22): 2102-2114. doi:10.1056/ 17. Funt SA, Lattanzi M, Whiting K, et al. NEJMoa2034442 Neoadjuvant Atezolizumab With 12. Powles T, Assaf ZJ, Degaonkar V, et al. Gemcitabine and Cisplatin in Patients With Updated Overall Survival by Circulating Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Tumor DNA Status from the Phase 3 Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial. IMvigor010 Trial: Adjuvant Atezolizumab Journal of clinical oncology : official journal Versus Observation in Muscle-invasive of the American Society of Clinical Urothelial Carcinoma. European Urology. Oncology. Apr 20 2022;40(12):1312-1322. 2024/02/01/ 2024; 85(2):114-122. doi: doi:10.1200/jco.21.01485 https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.007 18. Sharma P, Siefker-Radtke A, de Braud F, et al. Nivolumab Alone and With 285
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HUNA 2024 – HỘI TIẾT NIỆU-THẬN HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Ipilimumab in Previously Treated Metastatic treated with durvalumab (D) with or without Urothelial Carcinoma: CheckMate 032 tremelimumab (T) in the DANUBE study. Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 Journal of Clinical Oncology. 2022/06/01 mg/kg Expansion Cohort Results. Journal of 2022;40(16_suppl): 4564-4564. doi:10.1200/ clinical oncology: official journal of the JCO.2022.40.16_suppl.4564 American Society of Clinical Oncology. Jul 21. Hoffman-Censits JH, Lombardo KA, 1 2019;37 (19): 1608-1616. doi:10. Parimi V, et al. Expression of Nectin-4 in 1200/jco.19.00538 Bladder Urothelial Carcinoma, in 19. Powles T, van der Heijden MS, Castellano Morphologic Variants, and Nonurothelial D, et al. Durvalumab alone and durvalumab Histotypes. Applied immunohistochemistry plus tremelimumab versus chemotherapy in & molecular morphology: AIMM. Sep 1 previously untreated patients with 2021;29(8): 619-625. doi:1 0.1097/ unresectable, locally advanced or metastatic pai.0000000000000938 urothelial carcinoma (DANUBE): a 22. Powles TB, Perez Valderrama B, Gupta S, randomised, open-label, multicentre, phase 3 et al. LBA6 EV-302/KEYNOTE-A39: trial. The Lancet Oncology. Dec 2020;21 Open-label, randomized phase III study of (12):1574-1588. doi: 10.1016/s1470- enfortumab vedotin in combination with 2045(20)30541-6 pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy 20. Stecca C, Abdeljalil O, Lu C, Zhang H, (Chemo) in previously untreated locally Goluboff ET, Sridhar SS. Prognostic advanced metastatic urothelial carcinoma impact of bone metastasis in patients with (la/mUC). Annals of Oncology. 2023;34: metastatic urothelial carcinoma (mUC) S1340. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.106 286