Luận án Tiến sĩ Y tế công cộng: Nghiên cứu tình hình lao phổi mới AFB (+), đặc điểm gen học vi khuẩn lao và kết quả điều trị vi khuẩn lao đa kháng phát hiện tại tỉnh Đồng Tháp từ năm 2018-2020

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:230

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y tế công cộng "Nghiên cứu tình hình lao phổi mới AFB (+), đặc điểm gen học vi khuẩn lao và kết quả điều trị vi khuẩn lao đa kháng phát hiện tại tỉnh Đồng Tháp từ năm 2018-2020" trình bày các nội dung chính sau: Xác định tỷ lệ lao phổi mới AFB (+) và đặc điểm dịch tễ học của lao mới ở người từ 15 tuổi trở lên của tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm từ 2018 - 2020; Mô tả đặc điểm gen học và tính đột biến kháng thuốc lao của các chủng vi khuẩn lao ở người mắc lao phổi mới AFB (+) tại Đồng Tháp; Xác định tỷ lệ kháng thuốc và một số yếu tố liên quan ở người bệnh lao phổi mới AFB (+), đánh giá kết quả điều trị lao đa kháng thuốc trong 3 năm 2018-2020 và tìm hiểu mối liên quan giữa kết quả điều trị lao đa kháng thuốc năm 2020 với đặc điểm gen vi khuẩn lao.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y tế công cộng: Nghiên cứu tình hình lao phổi mới AFB (+), đặc điểm gen học vi khuẩn lao và kết quả điều trị vi khuẩn lao đa kháng phát hiện tại tỉnh Đồng Tháp từ năm 2018-2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NGUYỄN HỮU THÀNH NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH LAO PHỔI MỚI AFB (+), ĐẶC ĐIỂM GEN HỌC VI KHUẨN LAO VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VI KHUẨN LAO ĐA KHÁNG PHÁT HIỆN TẠI TỈNH ĐỒNG THÁP TỪ NĂM 2018-2020 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG Cần Thơ – Năm 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ NGUYỄN HỮU THÀNH NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH LAO PHỔI MỚI AFB (+), ĐẶC ĐIỂM GEN HỌC VI KHUẨN LAO VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VI KHUẨN LAO ĐA KHÁNG PHÁT HIỆN TẠI TỈNH ĐỒNG THÁP TỪ NĂM 2018-2020 CHUYÊN NGÀNH: Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ: 62.72.03.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. PHẠM THỊ TÂM PGS.TS. TRẦN NGỌC DUNG Cần Thơ, Năm 2024
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả thực hiện Nguyễn Hữu Thành
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ..............................................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................................3 1.1. Đại cương về bệnh lao và vi khuẩn lao ................................................................3 1.2. Tình hình bệnh lao .................................................................................................4 1.3. Vi khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis) ...........................................12 1.4. Sự phân bố chủng, dưới chủng vi khuẩn lao trên thế giới và ở Việt Nam .........17 1.5. Hệ gen vi khuẩn lao ............................................................................................20 1.6. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao: ...............................................................24 1.7. Các nghiên cứu về tình hình lao mắc mới, đặc điểm gen vi khuẩn và các yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị lao đa kháng ...................................................................34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................41 2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................41 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................................42 2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................43 2.4. Biến số, chỉ số nghiên cứu .................................................................................44 2.5. Công cụ nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu .......................................53 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................63 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................................64 3.1. Tình hình và đặc điểm dịch tễ học mắc lao phổi mới AFB (+) ở người ≥ 15 tuổi tại tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ..............................................................64 3.2. Đặc điểm gen học và tính đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao tỉnh Đồng Tháp..71 3.3. Tỷ lệ kháng thuốc và một số yếu tố liên quan ở người bệnh lao phổi mới AFB (+), kết quả điều trị lao đa kháng thuốc trong 3 năm và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị lao đa kháng thuốc trong năm 2020 tại tỉnh Đồng Tháp .................92 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................................ 106 4.1. Tình hình và đặc điểm dịch tễ người bệnh lao phổi mới AFB (+) trong 3 năm 2018-2020 tại tỉnh Đồng Tháp ................................................................................. 106
4.2. Đặc điểm gen và tính đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao tỉnh Đồng Tháp bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS).................................................. 118 4.3. Tỷ lệ kháng thuốc, đặc điểm dịch tễ và một số yếu tố liên quan ở người bệnh lao phổi mới AFB (+) , kết quả điều trị người bệnh lao đa kháng trong 3 năm 2018- 2020 và mối liên quan giữa kết quả điều trị lao đa kháng 2020 với đặc điểm gen học vi khuẩn lao kháng thuốc tỉnh Đồng Tháp ................................................................... 140 KẾT LUẬN .................................................................................................................... 148 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................................ 150 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 PHỤ LỤC 2 PHỤ LỤC 3 PHỤ LỤC 4
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Việt Tiếng Anh AFB Trực khuẩn kháng acid Acid fast Bacilli Hội chứng suy giảm miễn dịch AcquiredImmunodeficiency AIDS mắc phải Syndrome BCVKH Bằng chứng vi khuẩn học BMI Chỉ số khối cơ thể Body mass Index BYT Bộ Y tế Chronic Obstructive Pulmonary COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Disease CTCL Chương trình Chống lao DNA Deoxyribo Nucleotide Acid EMB Ethambutol FQs Fluoroquinolones Vi rút gây suy giảm miễn dịch HIV Human Immunodeficiency Virus ở người INH Isonicotinylhydrazide Isoniazid KTC Khoảng tin cậy Confidence Interval LĐK Lao đa kháng LP Lao phổi MDR-TB Lao đa kháng thuốc Multi-drug-resistant tuberculosis Nuôi cấy vi khuẩn lao trong Mycobacteria Grow Indicator MGIT ống chỉ thị Tuber Minimum inhibitory MIC Nồng độ ức chế tối thiểu concentration MTB Vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis NMT Vi khuẩn lao không điển hình Non Mycobacterium NGS Giải trình tự gen Next Generation Sequencing
PCR Phản ứng chuỗi polymerase Polymerase Chain Reaction PĐ Phác đồ PZA Pyrazinamid RIF Rifampicin SM Streptomycin TKL Thuốc kháng lao VK Vi khuẩn VKL Vi khuẩn lao VKL BV Vi khuẩn lao bệnh viện VKL CĐ Vi khuẩn lao cộng đồng VKL ĐK Vi khuẩn lao đa kháng VKL TP Vi khuẩn lao tái phát WHO Tổ chức Y tế Thế giới World Health Ozganization Extensively drug-resistant XDR-TB Siêu kháng thuốc tuberculosis XN Xét nghiệm Xét nghiệm chẩn đoán vi khuẩn Xpert MTB Gene Xpert MTB/RIF lao và đột biến kháng RIf ZN Nhuộm Ziehl-Neelsen
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tình hình mắc lao các thể trong 5 năm 2013-2017 ..................................11 Bảng 1.2. Các đột biến gây kháng các loại thuốc kháng lao hạng 1 và hạng 2 ........33 Bảng 1.3. Các đột biến gây kháng các loại thuốc kháng lao hạng 2 .........................34 Bảng 2.1. Diễn giải kết quả nuôi cấy ........................................................................59 Bảng 2.2. Băng tín hiệu trên thanh STRIP ................................................................60 Bảng 3.1. Tình hình phát hiện lao phổi các thể toàn tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020..................................................................................................................64 Bảng 3.2. Tỷ lệ mắc thô người bệnh lao phổi mới AFB (+) ở người ≥15 tuổi tại các địa phương thuộc tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020......................................65 Bảng 3.3. Tỷ lệ người bệnh lao phổi mới AFB (+) ở người ≥15 tuổi /100.000 dân tại các địa phương tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018 -2020 ........................................66 Bảng 3.4. Đặc điểm nhân khẩu học người bệnh lao phổi mới AFB (+) tại tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ....................................................................................67 Bảng 3.5. Đặc điểm về các yếu tố có hại gây bệnh của người bệnh lao phổi mới AFB (+) tại tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ........................................................68 Bảng 3.6. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ ....................................................................69 Bảng 3.7. Kết quả điều trị người bệnh lao phổi mới AFB(+) ...................................71 Bảng 3.8. Đặc điểm phân bố dòng, dưới dòng của các chủng VK lao nghiên cứu ..72 Bảng 3.9. Phân bố dòng vi khuẩn lao theo nhóm người bệnh lao nghiên cứu .........72 Bảng 3.10. Phân bố các dưới dòng VKL theo nhóm người bệnh nghiên cứu ..........73 Bảng 3.11. Đặc điểm phân bố dòng vi khuẩn lao nghiên cứu theo các địa phương của tỉnh Đồng Tháp ...................................................................................................73 Bảng 3.12. Đặc điểm phân bố các dưới dòng VKL theo các địa phương tỉnh ĐT ...74 Bảng 3.13. Tỷ lệ biến đổi gen kháng thuốc của các chủng VKL nghiên cứu...........76 Bảng 3.14. Tỷ lệ biến đổi gen trung bình của các chủng vi khuẩn lao nghiên cứu ..76 Bảng 3.15. Tỷ lệ biến đổi gen theo các nhóm chủng VKL nghiên cứu ....................76 Bảng 3.16. Tỷ lệ các kiểu biến đổi gen ở các nhóm chủng vi khuẩn lao ..................77
Bảng 3.17. Tỷ lệ các kiểu biến đổi gen ở các gen liên quan kháng thuốc của chủng vi khuẩn lao nghiên cứu ............................................................................................77 Bảng 3.18. Tỷ lệ đột biến các gen liên quan kháng thuốc ở các nhóm VKL ...........78 Bảng 3.19. Tỷ lệ các dạng và vị trí codon đột biến trên gen rpoB ...........................79 Bảng 3.20. Tỷ lệ và đặc điểm codon đột biến trên 1 chủng VKL ở gen rpoB..........80 Bảng 3.21. Tỷ lệ các dạng và vị trí codon đột biến trên gen katG ............................81 Bảng 3.22. Tỷ lệ và đặc điểm codon đột biến trên 1 chủng VKL ở gen katG ..........82 Bảng 3.23. Tỷ lệ đột biến các gen kết hợp gây kháng thuốc isoniazid trên vùng gen katG ở các nhóm vi khuẩn lao nghiên cứu ................................................................83 Bảng 3.24. Tỷ lệ các dạng và vị trí codon đột biến trên gen embB ..........................84 Bảng 3.25. Tỷ lệ và đặc điểm codon đột biến trên 1 chủng VKL ở gen embB ........85 Bảng 3.26. Tỷ lệ các dạng và vị trí codon đột biến trên gen gyrA ...........................87 Bảng 3.27a. Tỷ lệ và đặc điểm đột biến từ 1-3 codon trên 1 chủng VKL ở gen gyrA ...................................................................................................................................88 Bảng 3.27b. Tỷ lệ và đặc điểm đột biến từ 4-6 codon trên 1 chủng VKL ở gen gyrA…………………………………………………………………………………………..88 Bảng 3.28. Tỷ lệ các dạng và vị trí codon đột biến trên gen gyrB ...........................90 Bảng 3.29. Tỷ lệ và đặc điểm codon đột biến trên 1 chủng VKL ở gen gyrB..........90 Bảng 3.30. Tỷ lệ đột biến các gen kết hợp gây kháng các thuốc chống lao hàng 2 .91 Bảng 3.31. Tỷ lệ đột biến các gen kháng thuốc theo dòng vi khuẩn lao ..................92 Bảng 3.32. Tỷ lệ phát hiện và mức độ lao kháng thuốc tại tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ..........................................................................................................93 Bảng 3.33. Tỷ lệ mắc thô người bệnh lao đa kháng đăng ký điều trị tại các địa phương thuộc tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ...........................................93 Bảng 3.34. Tỷ lệ mắc lao đa kháng trên 100.000 dân đăng ký điều trị tại các địa phương thuộc tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ..........................94 Bảng 3.35. Tỷ lệ và mức độ mắc lao đa kháng của người bệnh lao phổi mới AFB (+) trong 3 năm 2018-2020 ......................................................................................95
Bảng 3.36. Tỷ lệ mắc thô lao kháng thuốc của người bệnh lao phổi mới AFB (+) tại các địa phương thuộc tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ...............................95 Bảng 3.37. Tỷ lệ mắc lao kháng thuốc/100.000 dân của người bệnh lao phổi mới AFB (+) tại các địa phương thuộc tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm 2018-2020 ...........96 Bảng 3.38. Đặc điểm dân số - xã hội của người bệnh lao đa kháng từ người bệnh lao phổi mới AFB (+) trong 3 năm 2018-2020 ..............................................................97 Bảng 3.39. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ của người bệnh mắc lao đa kháng từ người bệnh lao phổi mới AFB (+) trong 3 năm 2018-2020 ................................................98 Bảng 3.40. Liên quan giữa đặc điểm dân số - xã hội của người bệnh với mắc lao đa kháng ở người bệnh lao phổi mới AFB (+)............................................................ 101 Bảng 3.41. Liên quan giữa các yếu tố nguy cơ, chỉ số BMI, có bệnh mắc kèm của người bệnh với mắc lao đa kháng ở người bệnh lao phổi mới AFB (+) ................ 102 Bảng 3.42. Kết quả điều trị người bệnh lao đa kháng thuốc trong 3 năm 2018-2020 ................................................................................................................................ 103 Bảng 3.43. Kết quả điều trị người bệnh lao đa kháng phát hiện từ người bệnh lao phổi mới AFB (+) trong 3 năm 2018-2020 ............................................................ 103 Bảng 3.44. Kết quả điều trị thành công người bệnh lao đa kháng năm 2020 ........ 104 Bảng 3.45. Liên quan giữa kết quả điều trị người bệnh lao đa kháng với phân bố dòng vi khuẩn lao kháng thuốc tỉnh Đồng Tháp .................................................... 104 Bảng 3.46. Liên quan giữa kết quả điều trị người bệnh lao đa kháng với phân bố dưới dòng vi khuẩn lao kháng thuốc tỉnh Đồng Tháp ........................................... 104 Bảng 3.47. Liên quan giữa số gen đột biến trên 1 chủng VKL kháng thuốc tỉnh Đồng Tháp với kết quả điều trị lao đa kháng ......................................................... 105 Bảng 4.1. So sánh kết quả điều trị lao kháng thuốc giữa các nghiên cứu .............. 146
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH Hình 1.1. Tỷ lệ lao mắc mới /100.000 dân năm 2017 trên thế giới ...........................5 Hình 1.2. Ước tính tỷ lệ người mắc lao đa kháng thuốc trên thế giới năm 2019........7 Hình 1.3. Tỷ lệ mắc lao phổi năm 2007 và 2017 ........................................................8 Hình 1.4. Bản đồ hành chính tỉnh Đồng Tháp ..........................................................10 Hình 1.5. Vi khuẩn lao qua kính hiển vi điện tử .......................................................12 Hình 1.6. Sơ đồ phân loại vi khuẩn lao gây bệnh cho người ....................................13 Hình 1.7. Cấu trúc các lớp tế bào vi khuẩn lao ........................................................14 Hình 1.8. Vi khuẩn lao dưới kính hiển vi..................................................................16 Hình 1.9. Khuẩn lạc Mycobacterium tuberculosis trên môi trường Lowenstein-Jensen ...................................................................................................................................17 Hình 1.10. Sự phân bố các dòng vi khuẩn lao theo mức độ kháng thuốc ở Việt Nam .....19 Hình 1.11. Cơ chế sinh học phân tử của lao kháng thuốc .........................................25 Hình 2.1. Sơ đồ thu thập số liệu theo mục tiêu 1,2 ...................................................56 Hình 2.2. Sơ đồ phân tích đặc điểm gen và tính kháng thuốc của VKL Đồng Tháp57
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tình hình người bệnh lao phổi mới AFB (+) theo tháng .....................69 Biểu đồ 3.2. Đặc điểm người bệnh lao phổi mới AFB (+) theo quý ........................70 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm người bệnh lao phổi mới AFB (+) theo mùa........................70 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ phát hiện lao đa kháng ở BN lao phổi mới AFB (+) theo tháng trong 3 năm ở người bệnh lao phổi mới AFB (+) .....................................................99 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ phát hiện lao đa kháng theo quý trong 3 năm ở người bệnh lao phổi mới AFB (+) ................................................................................................... 100 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ phát hiện lao đa kháng theo mùa trong 3 năm ở người bệnh lao phổi mới AFB (+) ................................................................................................... 100
1 MỞ ĐẦU Bệnh lao là một trong những bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất trên thế giới. Ước tính có gần 2 tỷ người (khoảng 1/4 dân số thế giới) bị nhiễm vi khuẩn lao, mỗi năm có khoảng 10 triệu người mắc bệnh lao, 1,6 triệu người chết vì bệnh này [163]. Bệnh lao được xem là một tai họa trong suốt lịch sử và đã giết chết nhiều người hơn bất kỳ mầm bệnh vi khuẩn nào khác [91]. Bằng chứng cổ sinh bệnh học có từ năm 8000 trước Công nguyên và bằng chứng về bệnh lao xương đã được tìm thấy có niên đại từ thời kỳ đồ đá mới vào năm 5800 trước Công nguyên và trong các xác ướp Ai Cập có niên đại từ năm 2400 trước Công nguyên [117]. Thời kỳ đó, bệnh lao đã gây ra thảm họa lớn, cứ 7 người chết thì có 1 người chết do lao, người ta gọi là bệnh "Dịch hạch trắng" [5],[70]. Ngày 24/03/1882, Robert Koch đã tìm được nguyên nhân gây bệnh lao là một loại trực khuẩn bằng phương pháp nhuộm Ziehl Neelsen và gọi là trực khuẩn lao, viết tắt là BK (Bacillus de Koch). Ông cũng tìm ra được chất Tuberculine và hiện tượng Koch (năm 1893) [79],[92]. Năm 1908, Mantoux đã dùng phương pháp tiêm Tuberculine trong da để phát hiện sự nhiễm lao [79]. Từ năm 1908, Calmette và Guérin bắt đầu nghiên cứu và công bố tìm ra vaccine BCG phòng ngừa bệnh lao vào năm 1921 [113]. Hiện nay, bệnh lao vẫn là vấn đề nghiêm trọng của sức khỏe toàn cầu, là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, là tác nhân hàng đầu gây bệnh truyền nhiễm (trên cả HIV/AIDS); mỗi năm có hàng triệu người mắc, đặc biệt là lao đa kháng thuốc, tình hình dịch tễ lao kháng thuốc có diễn tiến rất phức tạp và đã xuất hiện hầu hết các quốc gia [140], [172]. Theo ước tính của WHO 2022, có khoảng 10,6 triệu người mắc bệnh lao trên toàn thế giới, 5,8 triệu nam giới, 3,5 triệu phụ nữ và 1,3 triệu trẻ em, nó hiện diện ở mọi quốc gia và mọi lứa tuổi. Lao đa kháng thuốc vẫn là một cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng và là mối đe dọa an ninh y tế. Chỉ có khoảng 2 trong 5 người mắc lao kháng thuốc được điều trị vào năm 2022 [208]. Trong thời gian qua, mặc dù đã đạt được một số thành tựu đáng kể trong công tác chống lao, nhưng bệnh lao vẫn là một trong các vấn đề sức khỏe cộng đồng chính trên toàn cầu [205]. Trong công cuộc loại trừ bệnh lao, dịch tễ học phân tử bệnh lao có vai trò quan trọng
2 trong việc cung cấp nền tảng cơ sở khoa học cho xây dựng và phát triển các công cụ mới đồng thời xây dựng chiến lược kiểm soát phù hợp và hiệu quả [99], [206], [211]. Các cơ sở khoa học của dịch tễ học phân tử lao bao gồm sự khác biệt về cấu trúc quần thể vi khuẩn lao lưu hành tại mỗi khu vực ảnh hưởng như thế nào tới hiệu quả của chiến lược phòng chống bệnh trong đó có điều trị, phát triển vắc-xin, thuốc chống lao và các phương tiện chẩn đoán; vi khuẩn lao có khác biệt gì giữa các yếu tố xã hội; sự khác biệt này có ảnh hưởng gì tới chiến lược phát triển vắc-xin; các chủng lao thuộc các dòng các type phân tử khác nhau có vai trò thế nào trong dịch tễ học bệnh lao tại mỗi khu vực địa lý; động năng của quá trình lây truyền bệnh trong cộng đồng như thế nào; nhóm nào là nhóm nguy cơ cao; những yếu tố nguy cơ nào gây ra sự lan truyền bệnh lao; yếu tố nguy cơ nào có thể dự phòng được [134], [171]. Đồng Tháp là một tỉnh thuộc miền tây Nam Bộ, nơi có tình hình mắc lao cao trên cả nước, đứng hàng thứ 2 của 13 tỉnh khu vực tây Nam Bộ, ước tính bệnh lao phổi mới có bằng chứng vi khuẩn học là 93/100.000 dân [11]. Tình hình dịch tễ lao tỉnh Đồng Tháp vẫn còn phức tạp, mặc dù kết quả điều trị rất hiệu quả, với tỷ lệ điều trị thành công hơn 90% nhưng tỷ lệ bệnh lao mắc mới hàng năm giảm rất ít. Mặc khác, lao đa kháng diễn tiến rất phức tạp, vì vậy chúng tôi muốn nghiên cứu tình hình mắc lao mới và đặc điểm dịch học lao mới và đặc điểm gen học chủng vi khuẩn lao tại Đồng Tháp với các mục tiêu sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỷ lệ lao phổi mới AFB (+) và đặc điểm dịch tễ học của lao mới ở người từ 15 tuổi trở lên của tỉnh Đồng Tháp trong 3 năm từ 2018 - 2020. 2. Mô tả đặc điểm gen học và tính đột biến kháng thuốc lao của các chủng vi khuẩn lao ở người mắc lao phổi mới AFB (+) tại Đồng Tháp. 3. Xác định tỷ lệ kháng thuốc và một số yếu tố liên quan ở người bệnh lao phổi mới AFB (+), đánh giá kết quả điều trị lao đa kháng thuốc trong 3 năm 2018-2020 và tìm hiểu mối liên quan giữa kết quả điều trị lao đa kháng thuốc năm 2020 với đặc điểm gen vi khuẩn lao.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về bệnh lao và vi khuẩn lao 1.1.1. Các định nghĩa 1.1.1.1. Định nghĩa bệnh lao: Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (VKL) gây nên. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là phổ biến nhất (chiếm 80– 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho người xung quanh [9]. - Xác định một trường hợp lao phổi AFB (+): người bệnh có 1 hoặc 2 mẫu đờm ban đầu khi soi bằng kính hiển vi cho kết quả dương tính, hoặc có 1 mẫu đờm dương tính cùng với hình ảnh tổn thương trên Xquang được bác sĩ chuyên khoa xác định là tổn thương do lao hoạt động. Những bệnh nhân có AFB trong đờm là nguồn lây cho cộng đồng, nên đó là đối tượng ưu tiên phát hiện và quản lý của CTCLQG. 1.1.1.2. Định nghĩa lao đa kháng: - Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): là bệnh nhân lao có vi khuẩn kháng đồng thời với ít nhất 2 loại thuốc là rifampicin và isoniazid . - Lao đa kháng thuốc mở rộng (Extensively Drug resistant TB) hay lao siêu kháng thuốc: Là trường hợp lao đa kháng thuốc (MDR-TB) và kháng thêm một thuốc bất kì thuộc họ quinilon và ít nhất 1 trong các thuốc chống lao hàng thứ 2 dạng tiêm như: kanamycin, capreomycin hoặc amikacin . 1.1.2. Phân loại bệnh lao theo tiền sử điều trị -Mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc đã dùng một trong các thuốc chống lao dưới một tháng. - Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại với kết quả AFB(+) hoặc có bằng chứng vi khuẩn. - Thất bại điều trị, khi người bệnh có: AFB(+) từ tháng điều trị thứ 5 trở đi phải chuyển phác đồ điều trị; có chẩn đoán ban đầu AFB(-), sau 2 tháng điều trị xuất hiện AFB(+); lao ngoài phổi xuất hiện thêm lao phổi AFB(+) sau 2 tháng điều trị; vi khuẩn
4 đa kháng thuốc được xác định trong bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị với thuốc chống lao hàng 1. - Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh không dùng thuốc liên tục từ 2 tháng trở lên trong quá trình điều trị, sau đó quay trở lại điều trị với kết quả AFB(+) hoặc có bằng chứng vi khuẩn [9]. 1.1.3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh lao - Khỏi: Hoàn thành liệu trình điều trị và không có bằng chứng thất bại, đồng thời có ít nhất 2 mẫu nuôi cấy âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày ở cuối giai đoạn duy trì. - Hoàn thành điều trị: Hoàn thành liệu trình điều trị và không có bằng chứng thất bại, tuy nhiên không ghi nhận đủ thông tin có ít nhất 2 mẫu nuôi cấy âm tính liên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày ở cuối giai đoạn duy trì. - Thất bại: Không âm hóa cuối giai đoạn tấn công kéo dài, hoặc, Dương tính trở lại trong giai đoạn duy trì sau khi đã âm hóa, hoặc, Ngừng điều trị ít nhất 2 trong các thuốc bổ sung (E, Z, H), hoặc ít nhất 1 trong các thuốc chủ đạo (FQ, Pto/Eto, Cfz) vì lý do phản ứng bất lợi hoặc phát hiện kháng thuốc. - Chết: người bệnh chết do bất cứ nguyên nhân nào trong quá trình điều trị. - Không theo dõi được (Bỏ trị): người bệnh ngừng điều trị liên tục từ 2 tháng trở lên do bất cứ lý do gì. - Không đánh giá: người bệnh không được đánh giá kết quả điều trị (gồm cả các trường hợp chuyển đến đơn vị khác và các trường hợp không biết kết quả điều trị). - Lưu ý: + Điều trị thành công: tổng cộng của khỏi và hoàn thành điều trị; + Điều trị không thành công: Bao gồm các kết quả điều trị còn lại [9]. 1.2. Tình hình bệnh lao 1.2.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới 1.2.1.1. Tình hình chung Năm 2014, Đại hội đồng Y tế thế giới đã thông qua Chiến lược chấm dứt bệnh
5 lao của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), với mục tiêu giảm 80% tỷ lệ mắc bệnh lao vào năm 2030, phù hợp với mục tiêu phát triển bền vững thứ 3 của Liên hợp quốc, bao gồm chấm dứt dịch bệnh lao toàn cầu [204]. Năm 2017, toàn cầu ước tính có khoảng 10 triệu trường hợp mới mắc bệnh lao, tương đương 133/100.000 dân. trong đó 8,2% mắc lao có đồng nhiễm HIV, có 186.772 trường hợp lao đa kháng trong đó có 156.071 trường hợp được điều trị, ước tính có 3,4% trường hợp lao đa kháng nguyên phát và 20% trường hợp lao đa kháng có tiền sử điều trị bệnh lao [203]. Hầu hết xảy ra ở khu vực Đông Nam Á (44%), Châu Phi (25%), Tây Thái Bình Dương (18%); Đông Địa Trung Hải (7,7%), Châu Mỹ (2,8%) và Châu Âu (2,7%) [137]. Hình 1.1. Tỷ lệ lao mắc mới /100.000 dân năm 2017 trên thế giới (Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới, Báo cáo Bệnh lao Toàn cầu 2018) [202]. Theo WHO năm 2020, ước tính xu hướng về tỷ lệ mắc bệnh lao năm 2000-2017 cho thấy, số ca mắc bệnh đang giảm chậm cả về số tuyệt đối và bình quân đầu người.Trên toàn cầu, tốc độ giảm tỷ lệ mắc lao trung bình là 1,5% mỗi năm trong giai đoạn 2000- 2017 và 1,8% giai đoạn 2016-2017 [137], [201]. Trong kế hoạch chiến lược kết thúc bệnh lao đã đề ra mục tiêu: Đến năm 2020 toàn cầu giảm 20% số người bệnh lao mắc mới và 35% số người tử vong vì bệnh lao so với năm 2015, đến năm 2025 là 50% và 75%. Như
6 vậy, tốc độ giảm mới bệnh mới mắc sẽ cần phải tăng lên từ 4-5% mỗi năm vào năm 2020 và tăng lên 10% vào năm 2025, hiện nay mục tiêu này có thể đạt được ở một số khu vực trên thế giới [86]. Nhưng dịch Covid-19 xuất hiện làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến công tác chẩn đoán và điều trị lao trong 2 năm qua. Toàn bộ những tiến độ đã đạt được tính đến năm 2019 đã bị chậm lại, đình trệ hoặc hoàn toàn đảo ngược, mục tiêu thanh toán bệnh lao toàn cầu đã bị chệch hướng, có sự sụt giảm lớn về số người bệnh lao được phát hiện trên toàn cầu. Năm 2019, phát hiện 7,1 triệu người bệnh, năm 2020 giảm xuống 5,8 triệu (giảm 18%) trở lại mức phát hiện của năm 2012, có 3 quốc gia bị sụt giảm số phát hiện bệnh lao cao nhất là Ấn Độ, Indonesia và Philippines (chiếm 67% tổng số sụt giảm toàn cầu). Tuy có sự phục hồi vào năm 2021, nhưng tại các quốc gia này vẫn chiếm tới 60% mức độ sụt giảm toàn cầu so với năm 2019. Một số quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao có mức giảm trên 20% là Bangladesh (2020), Lesotho (2020 và 2021), Myanmar (2020 và 2021), Mongolia (2021) và Việt Nam (2021). Vào năm 2021, số phát hiện tăng lên 6,4 triệu nhưng vẫn thấp hơn trước đại dịch. Toàn cầu ước tính có khoảng 10,6 triệu người mắc bệnh lao, tăng 4,5% so với năm 2020(10,1 triệu), 6 triệu nam giới, 3,4 triệu phụ nữ và 1,2 triệu trẻ em. Bệnh lao có mặt ở mọi quốc gia và mọi lứa tuổi, tổng cộng có 1,6 triệu người chết vì bệnh lao. So với năm 2020, năm 2021 tỷ lệ mắc mới lao tăng 3,6%, lao kháng thuốc cũng tăng với 450.000 trường hợp mắc mới [68] đứng thứ 13 trong tất cả các bệnh gây tử vong, và đứng thứ 2 trong các bệnh truyền nhiễm gây tử vong sau Covid-19 (trên cả HIV/AIDS) [140], [208]. 1.2.1.2. Tình hình bệnh lao đa kháng trên thế giới Năm 1993, WHO đã tuyên bố tình trạng khẩn cấp toàn cầu của bệnh lao và mối hiểm hoạ của nó trong tương lai là bệnh lao kháng thuốc. Theo WHO năm 2007 tỷ lệ lao kháng đa thuốc là 4,8%, kháng thuốc tiên phát với ít nhất 1 loại thuốc là 17%, kháng isoniazid (INH) là 10,3%, kháng đa thuốc thay đổi từ 0-22,3%, kháng thuốc thứ phát: ít nhất 1 loại thuốc là 35%, kháng INH là 27,7%, tỷ lệ kháng đa thuốc là 15,3%, tỷ lệ kháng đa thuốc mở rộng là 7,0% [66], [74], [93], [111], [130]. Hiện có 69 nước
7 có lao kháng đa thuốc và 45 nước có lao kháng đa thuốc mở rộng. Lao kháng đa thuốc tăng từ 1 triệu đến 1,5 triệu ca trong khoảng từ 2- 3 năm [87], [144], [173], [212]. Năm 2017, ước tính trên toàn cầu khoảng 3,5% trường hợp mới và 18% các trường hợp được điều trị trước đó mắc MDR/RR-TB. Có khoảng 558.000 trường hợp mắc MDR/RR-TB. Tập trung ở những nước Trung Quốc, Ấn Độ và Liên bang Nga chiếm 47% trong tổng số MDR/RR-TB toàn cầu [88],[112]. Một nghiên cứu về kháng thuốc chống lao hàng 1 ở 6 quốc gia: Azerbaijan, Bangladesh, Belarus, Pakistan, Nam Phi và Ukraina cho thấy tỷ lệ kháng trung bình với tất cả các thuốc chống lao hàng 1 là 19% ở người bệnh lao mới và 43% ở người bệnh đã điều trị [146], [177]. Có 7,1% kháng INH không đồng thời kháng Rif là 7,1% trong bệnh lao mới và 7,9% ở bệnh lao đã điều trị [210]. Cuối năm 2017, lao siêu kháng thuốc được báo cáo bởi 127 nước thành viên của WHO trong đó có 113 nước và 5 lãnh thổ báo cáo dữ liệu khảo sát về tỷ lệ MDR-TB có XDR-TB. Kết quả trung bình người bệnh MDR-TB có XDR- TB là 8,5%, tăng hơn so với năm 2016 là 6,2%. Trong 40 quốc gia có gánh nặng bệnh lao hoặc MDR-TB cao có 22 dữ liệu giám sát về tình trạng kháng thuốc chống lao hàng 2, có 22% người bệnh MDR/RR-TB kháng với 1 trong các loại FQs [86], [202]. Hình 1.2. Ước tính tỷ lệ người mắc lao đa kháng thuốc trên thế giới năm 2019 (Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới, Báo cáo Bệnh lao Toàn cầu 2019) [203]
8 Theo WHO năm 2021 bệnh lao đa kháng vẫn là một cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng và là mối đe dọa an ninh y tế. Cứ 3 người mắc lao kháng thuốc chỉ có 1 người được điều trị, gánh nặng bệnh lao kháng thuốc tăng 3% từ năm 2020 đến năm 2021, với 450.000 trường hợp mắc lao kháng thuốc Rif báo cáo vào năm 2021[68]. 1.2.2.Tình hình bệnh lao ở Việt Nam 1.2.2.1. Tình hình bệnh lao mắc mới tại Việt Nam Theo báo cáo Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG), Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao. Ước tính năm 2017, Việt Nam có tỷ lệ lao mắc mới là 129/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc lao các thể là 188/100.000 dân, tỷ lệ kháng đa thuốc ở người bệnh lao mới là 4,1%, tỷ lệ kháng đa thuốc ở người bệnh điều trị lại là 17%. Theo WHO năm 2018 Việt Nam đứng thứ 16 trong 30 nước có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 trong tổng số 30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng cao nhất thế giới [202]. So sánh tần suất mắc lao sau 10 năm tại Việt Nam Mật độ trung bình 0.009 0.006 2017 2007 0.003 0.000 200 300 400 500 600 700 Tỷ lệ hiện mắc/100.000 Hình 1.3. Tỷ lệ mắc lao phổi năm 2007 và 2017 (Nguồn: Điều tra dịch tễ bệnh lao toàn quốc lần thứ 1,2) [152],[157] So sánh sau 2 lần điều tra bệnh lao toàn quốc cho thấy tỷ lệ hiện mắc lao các thể tại Việt Nam đã giảm 37% sau 10 năm (năm 2007: 461/100.000 dân, năm 2017: 289/100.000 dân) [152], [157]. Theo WHO 2018, ước tính tỷ lệ mắc bệnh lao tại Việt Nam năm 2007 là 238/100.000 dân đến năm 2017 là 188/100.000 dân, như vậy sau 10