MIỄN DỊCH GHÉP (Kỳ 6)

Chia sẻ: Barbie Barbie | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

169
lượt xem 41
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Ức chế miễn dịch trong ghép Các trường hợp ghép khác gene cùng loài luôn luôn đòi hỏi điều trị ức chế miễn dịch để cho mảnh ghép được tồn tại. Phần lớn các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch có nhược điểm ở tính không đặc hiệu của chúng, vì vậy nó thường dẫn đến việc ức chế miễn dịch lan tỏa và đặt cơ thể nhận vào tình trạng có nguy cơ cao cho các bệnh nhiễm khuẩn. Ngoài ra rất nhiều biện pháp ức chế miễn dịch làm chậm quá trình tăng sinh của...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: MIỄN DỊCH GHÉP (Kỳ 6)

MIỄN DỊCH GHÉP (Kỳ 6) Ức chế miễn dịch trong ghép Các trường hợp ghép khác gene cùng loài luôn luôn đòi hỏi điều trị ức chế miễn dịch để cho mảnh ghép được tồn tại. Phần lớn các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch có nhược điểm ở tính không đặc hiệu của chúng, vì vậy nó thường dẫn đến việc ức chế miễn dịch lan tỏa và đặt cơ thể nhận vào tình trạng có nguy cơ cao cho các bệnh nhiễm khuẩn. Ngoài ra rất nhiều biện pháp ức chế miễn dịch làm chậm quá trình tăng sinh của các lympho bào đã được hoạt hóa. Tuy nhiên các phương pháp này cũng làm ảnh hưởng đến các tế bào khác có khả năng phân chia nhanh chóng như tế bào biểu mô ruột, tế bào gốc tạo máu ở tủy xương vì vậy mà có thể dẫn đến nhiều biến chứng nguy hiểm đến tính mạng của cơ thể. 4.1. Các chất ức chế phân bào Azathioprine (Imuran) là một chất ức chế phân bào mạnh mẽ, thường được dùng ngay trước và sau ghép để làm giảm sự tăng sinh của tế bào T trong đáp ứng chống lại các kháng nguyên khác gene cùng loài của mô ghép. Azathioprine hoạt
động trên tế bào vào giai đoạn S của chu trình tế bào, nó có tác dụng phong bế hoạt động của acid inosinic là một chất tiền thân của acid adenylic và guanylic thuộc loại purin. Cả sự tăng sinh của tế bào T và B đều giảm khi dùng azathioprine. Các thí nghiệm nuôi cấy lympho bào hỗn hợp, gây độc tế bào trực tiếp bởi tế bào T, các phản ứng của tế bào T gây quá mẫn muộn đều bị giảm khi điều trị bằng azathioprine. Hai chất ức chế phân bào khác thường được dùng phối hợp là cyclophosphamide và methotrexate. Cyclophosphamide là một chất gây alkyl hóa có khả năng cài vào phân tử ADN dẫn đến phá hủy chuỗi ADN. Nó có hiệu quả trong việc làm giảm sự phân chia tế bào và vì vậy người ta dùng với mục đích để ức chế sự tăng sinh của tế bào T. Methotrexate hoạt động như một chất đối kháng với acid folic và vì vậy có tác dụng phong bế tổng hợp purin. 4.2. Các corticoid Các corticoid được dùng dưới dạng prednisone, prednisolone và methylprednisolone. Bản chất ái lipid của các hormone này làm cho chúng dễ dàng đi qua màng plasma của tế bào và gắn vào các thụ thể trong bào tương. Phức hợp gồm có corticoid đã gắn với thụ thể sẽ được chuyển vận vào nhân tế bào. Ở đây chúng sẽ gắn với chuỗi ADN điều hòa đặc hiệu để làm tăng hoặc làm giảm sự sao mã. Các corticoid là những chất chống viêm mạnh mẽ, thể hiện tác dụng trên đáp ứng miễn dịch ở nhiều mức độ. Khi dùng corticoid thì lượng lympho bào tuần
hoàn giảm đi rõ rệt do corticoid có thể làm dung giải tế bào lympho hoặc làm thay đổi kiểu cách tuần hoàn của tế bào lympho dẫn đến giảm lượng lympho bào ở máu ngoại vi. Có một số loài vật rất nhậy cảm với corticoid và lympho bào của chúng dễ bị dung giải như chuột đất vàng, chuột nhắt, chuột cống, thỏ. Ở những loài vật này corticoid với liều thấp (10-7 M) cũng đủ làm dung giải nhiều tế bào lympho, làm giảm 90% trọng lượng tuyến ức, làm lỏng lẻo lách và hạch lympho đặc biệt corticoid rất dễ làm chết các tế bào tuyến ức chưa chín. Có nhiều bằng chứng cho thấy phức hợp tạo ra giữa corticoid và các thụ thể có khả năng hoạt hóa enzyme endonuclease làm thúc đẩy sự thoái hóa ADN. Các tế bào tuyến ức chín có thể thiếu enzyme này vì vậy không bị dung giải khi có mặt corticoid. Ở người, chuột lang, khỉ corticoid không gây nên dung giải lympho bào nhưng làm thay đổi kiểu cách luân chuyển của lympho bào và vì vậy cũng làm giảm trọng lượng tuyến ức và làm giảm đáng kể số tế bào lympho tuần hoàn. Corticoid cũng làm giảm khả năng nuốt và giết của đại thực bào và bạch cầu trung tính, do vậy có tác dụng chống viêm. Ngoài ra corticoid còn làm giảm hiện tượng hóa hướng động vì vậy rất ít tế bào viêm đến được vị trí có sự hoạt hóa tế bào TH. Khi có mặt corticoid thì sự biểu thị các kháng nguyên hòa hợp mô lớp II và sự sản xuất IL-1 của đại thực bào bị giảm đáng kể, điều này có thể dẫn đến làm giảm sự hoạt hóa của tế bào TH. Các corticoid có tác dụng làm ổn định màng lysosome do đó làm giảm giải phóng các enzyme lysosome tại vị trí viêm. 4.3. Cyclosporin
Cyclosporin là một chất chuyển hóa của nấm có tác dụng đặc hiệu trên các lympho bào T hoạt hóa bởi kháng nguyên. Do cyclosporin có hoạt động tương đối chọn lọc nên thuốc này được sử dụng như một thuốc chính để gây ra trạng thái ức chế miễn dịch trong ghép tim, thận, gan, tủy xương. Cyclosporin phong bế hoạt động sao mã của các gene mã hóa một số lymphokine trong tế bào TH như IL-2, IL-4 và TNF-(. Ngoài ra nó còn ức chế sự xuất hiện của thụ thể dành cho IL-2. Mặc dù chưa biết rõ được cơ chế hoạt động của cyclosporin, nhưng những nghiên cứu gần đây đã cho thấy cyclosporin có thể ức chế sự chuyển nạp tín hiệu từ thụ thể của tế bào T vào trong nhân tế bào và do đó ngăn cản sự sao mã của các gene mã hóa các lymphokine khác nhau. Quá trình hoạt hóa tế bào T có sự tham gia của một số protein gắn với nhân, các protein này gắn vào các chuỗi ADN tại các vùng gene thúc đẩy lymphokine. Một trong những protein đó được đặt tên là “yếu tố nhân của các tế bào T hoạt hóa”, nó có thể gắn với vùng thúc đẩy sản xuất IL-2 và do vậy thúc đẩy sự sao mã của gene IL-2. Khi có mặt cyclosporin thì quá trình sao mã này sẽ bị phong bế. Sự giảm sản xuất các lymphokine đặc biệt là IL-2 sẽ làm giảm sự tăng sinh của tế bào TH và hoạt động của các tế bào thực hiện khác nhau như tế bào TDTH, TC, đại thực bào hoạt hóa và tế bào NK. Cyclosporin kéo dài thời gian sống dư của thận, gan, tim, tim-phổi. Trong một nghiên cứu trên 209 trường hợp ghép thận từ tử thi thì tỷ lệ sống sau 1 năm là 64% ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch khác và 80% ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng cyclosporin. Ðối với ghép gan nếu không
dùng cyclosporin thì tỷ lệ sống 6 tháng chỉ là 33%, nếu dùng cyclosporin thì tỷ lệ là 76%. Tuy có tác dụng ức chế miễn dịch tốt như vậy nhưng cyclosporin có một số tác dụng không mong muốn đặc biệt là tác dụng gây độc đối với thận, thường là tình trạng nhiễm độc cấp và trong một số trường hợp sẽ dấn đến nhiễm độc mạn và suy thận. 4.4. Chiếu xạ vào hệ thống lympho toàn thân Các tế bào lympho rất nhậy cảm với tia X và vì vậy có thể chiếu tia X toàn thân để làm giảm chức năng của các tế bào lympho trước khi ghép. Cơ thể nhận ghép nhiều lần được chiếu tia X tập trung vào tuyến ức, lách, hạch lympho trước khi ghép. Qui trình điển hình là chiếu tia X hàng ngày với liều 200 Rad/ ngày kéo dài vài tuần để có tổng liều là 3.400 Rad. Do không chiếu vào tủy xương nên các tế bào gốc tạo máu vẫn tồn tại và có thể tạo ra một quần thể mới lympho bào. Những lympho bào mới hình thành này tỏ ra dung nạp hơn đối với các kháng nguyên của mô ghép.