zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Mối liên hệ giữa con đường truyền tín hiệu interleukin-6 với quá trình xâm lấn và di căn của tế bào ung thư – Liệu pháp điều trị ung thư hướng đích

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

IL-6 là một cytokin quan trọng liên quan đến điều hòa miễn dịch và viêm, đóng một vai trò không thể thiếu trong một số hoạt động quan trọng của cơ thể, góp phần đáp ứng miễn dịch, phát triển mô và cân bằng nội môi. Bài viết trình bày mối liên hệ giữa con đường truyền tín hiệu interleukin-6 với quá trình xâm lấn và di căn của tế bào ung thư – Liệu pháp điều trị ung thư hướng đích.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Mối liên hệ giữa con đường truyền tín hiệu interleukin-6 với quá trình xâm lấn và di căn của tế bào ung thư – Liệu pháp điều trị ung thư hướng đích

Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information, 2024, 15: 36–42 Journal homepage: jprdi.vn/JP Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information An official journal of Hanoi University of Pharmacy Bài Tổng quan Mối liên hệ giữa con đường truyền tín hiệu interleukin-6 với quá trình xâm lấn và di căn của tế bào ung thư – Liệu pháp điều trị ung thư hướng đích Lê Hương Lya, Trần Thị Thúy Ngaa, Nguyễn Thị Thu Tranga, Trần Quế Hươnga,* a Khoa Dược, Trường Đại học Kỹ thuật y dược Đà Nẵng, 99 Hùng Vương, Đà Nẵng, Việt Nam THÔNG TIN CHUNG TÓM TẮT Ngày nhận bài: 19/09/2023 IL-6 là một cytokin quan trọng liên quan đến điều hòa miễn dịch và viêm, đóng một vai trò không thể thiếu trong một số hoạt động quan Ngày nhận bản sửa: 19/1/2024 trọng của cơ thể, góp phần đáp ứng miễn dịch, phát triển mô và cân Ngày duyệt đăng: 14/2/2024 bằng nội môi. Trong các bệnh ung thư, nồng độ IL-6 tăng cao tác động đến sự phát triển liên tục của khối u và tăng khả năng đề kháng. Tiên lượng lâm sàng kém ở nhiều loại ung thư được chứng minh có Từ khóa liên quan đến hoạt động quá mức của đường truyền tín hiệu IL- Interleukin 6 6/JAK/STAT3. Trong môi trường vi mô khối u (TME), tín hiệu IL- 6/JAK/STAT3 thúc đẩy sự tăng sinh, sống sót, xâm lấn và di căn của IL-6/JAK/STAT3 các tế bào khối u, đồng thời ngăn chặn mạnh mẽ phản ứng miễn dịch Xâm lấn và di căn chống khối u. Nhắm mục tiêu đường truyền tín hiệu IL6 đang được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm, điển hình như kháng thể đơn dòng Ung thư kháng IL-6, tocilizumab cho thấy hiệu quả lâm sàng đầy hứa hẹn. Ngoài ra, bazedoxifen và tofacitinib cũng được công nhận như những thuốc phân tử nhỏ ức chế IL6 tiềm năng.Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt vai trò của đường truyền tín hiệu IL-6 trong sinh học ung thư, nhấn mạnh vào khả năng xâm lấn và hình thành di căn. Hướng mục tiêu vào các thành phần chính như IL-6, IL-6R, gp130, STAT3 và JAK để thảo luận chuyên sâu về tiềm năng vượt trội của chất ức chế tín hiệu IL-6. ABSTRACT IL-6, a pivotal cytokine involved in immunomodulation and inflammation, exerts diverse physiological roles within the human body. It plays an integral part in several crucial activities, contributing to immune responses, tissue development, and homeostasis. In cancers, IL-6 has emerged as a key player, with elevated levels of IL-6 associated with continuous tumor growth and resistance to therapy. The IL-6/JAK/STAT3 pathway is aberrantly hyperactive in many cancer types and is associated with poor clinical prognosis. In the tumor microenvironment (TME), IL-6/JAK/STAT3 signaling promotes proliferation, survival, invasion, and metastasis of tumor cells, *Tác giả liên hệ: Trần Quế Hương; e-mail: tqhuong@dhktyduocdn.edu.vn 36 https://doi.org/10.59882/1859-364X/173
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 while strongly suppressing anti-tumor immune response. The therapeutic potential of targeting signaling pathways is of interest to many researchers including monoclonal antibodies and easily synthesized small molecule drugs. Among anti-IL-6 monoclonal antibodies, tocilizumab shows promising clinical efficacy in the treatment of IL6- related diseases. In addition, small-molecule drugs such as bazedoxifene and tofacitinib are also recognized as potential IL6 inhibitors. In this review, we summarize the role of IL-6 signaling pathways in cancer biology, with particular emphasis on cancer cell invasiveness and metastasis formation. Key components of IL-6 signaling such as IL-6R, gp130, STAT3, JAK are selected targets for in-depth discussion on the outstanding potential of IL-6 signaling inhibitors, especially in inhibiting metastasis. Đặt vấn đề Con đường truyền tín hiệu IL-6/JAK/STAT3 Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng IL-6 cần được kết hợp cả thụ thể interleukin-6 α tham gia vào việc điều chỉnh các quá trình cân bằng (IL-6Rα) và gp130 để kích hoạt các con đường xuôi nội môi và bệnh lý khác nhau. Nồng độ IL-6 tăng cao dòng thông qua tín hiệu chính thống, tín hiệu chuyển được quan sát thấy ở bệnh viêm mạn tính như viêm đổi và tín hiệu cụm. Tín hiệu chính thống liên quan đến khớp dạng thấp, bệnh viêm ruột và số lượng lớn bệnh việc liên kết IL-6 với IL-6Rα (mIL-6R) trên bề mặt tế nhân ung thư máu ác tính hoặc khối u rắn như ung thư bào và phức hợp này tương tác tiếp theo với tiểu đơn phổi, ung thư vú, ung thư ruột kết. IL-6 được sản xuất vị thụ thể xuyên màng-gp130 (IL-6Rβ) để bắt đầu tín bởi nhiều dòng tế bào trong môi trường vi mô khối u, hiệu nội bào. Trong tín hiệu chuyển đổi, IL-6 liên kết gây ung thư thông qua cả cơ chế tự tiết và cận tiết. IL- với dạng hòa tan của IL-6Rα (sIL-6R), sau đó là sự 6 tác động trực tiếp lên tế bào ung thư để thúc đẩy sự tương tác của phức hợp IL-6-sIL-6R với gp130. Mỗi tiến triển, di căn, tăng sinh mạch và kháng thuốc. con đường điều chỉnh các tác dụng sinh học khác nhau Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ung thư, nồng độ IL- của IL-6. Tín hiệu chính thống đặc biệt quan trọng đối 6 tăng cao sẽ kích thích tăng hoạt động của tín hiệu với đáp ứng miễn dịch giai đoạn cấp tính, tạo máu, và JAK/STAT3, đồng thời các gen mã hóa enzym JAK, quá trình cân bằng nội môi. Tín hiệu chuyển đổi có vai đặc biệt là JAK2, thường xuyên bị đột biến ở bệnh đa trò quan trọng trong vi môi trường khối u, có tác dụng u tủy cũng dẫn đến sự hình thành kích hoạt tín hiệu kiểm soát việc tuyển dụng bạch cầu và kích hoạt phản JAK/STAT3. Con đường tín hiệu IL-6/JAK/STAT3 ứng viêm của mô đệm liên quan đến khối u tế bào. tăng đã được chứng minh có tương quan đến các bệnh Đáng chú ý, sIL-6R còn có thể thúc đẩy quá trình tạo nhân ung thư có tiên lượng lâm sàng kém. Ngoài tác khối u trong các bệnh ung thư liên quan đến tình trạng động trực tiếp lên tế bào khối u, tín hiệu IL- viêm kéo dài, chẳng hạn như ung thư liên quan đến 6/JAK/STAT3 còn ảnh hưởng đến các tế bào miễn viêm đại tràng. sIL-6R được tạo ra bằng cách phân cắt dịch xâm nhập vào khối u. STAT3 thường bị tăng hoạt thông qua các metallicoprotease ADAM10 và tính trong các tế bào miễn dịch xâm nhập vào khối u ADAM17. Ở mức độ thấp hơn, sIL-6R cũng có thể và gây ra tác động điều hòa tiêu cực lên bạch cầu trung được tạo ra thông qua việc ghép nối thay thế mRNA. tính, tế bào diệt tự nhiên (NK), tế bào T thừa hành Gần đây, cơ chế thứ ba của tín hiệu IL-6 đã được báo (effector T cells) và tế bào đuôi gai (DC), cho thấy rằng cáo được gọi là “tín hiệu cụm”. Năm 2017, Heink và kích hoạt STAT3 trong các tế bào miễn dịch có thể dẫn cộng sự phát hiện IL-6 liên kết IL-6Rα gắn màng trên đến điều chỉnh giảm khả năng miễn dịch chống ung một tế bào chuyển có thể liên kết thụ thể gp130 trên tế thư. Đồng thời, STAT3 điều chỉnh tích cực các tế bào bào nhận để truyền tín hiệu. Các thử nghiệm in vitro T điều hòa (Treg) và quần thể tế bào T ức chế có nguồn đã xác định rằng các thụ thể gp130 trên tế bào T phản gốc từ myeloid (MDSC). Nói chung, những tác động ứng với phức hợp IL-6/IL-6Rα trên màng tế bào đuôi này góp phần tạo nên một vi môi trường khối u (Tumor gai dẫn đến hoạt hóa mạnh mẽ STAT3. Về mặt chức microenvironment – TME) có khả năng ức chế miễn năng, tín hiệu cụm IL-6 cho phép các tế bào đuôi gai dịch cao. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt vai tiếp cận tế bào trợ giúp Th-17 gây bệnh. Vì sgp130 trò của các con đường truyền tín hiệu IL-6 liên quan được biết chỉ có tác dụng đối kháng tín hiệu chuyển đến khả năng xâm lấn của tế bào ung thư và hình thành đổi IL-6, không có tác dụng trên tín hiệu chính thống di căn. Nhắm mục tiêu các thành phần chính của trục nên Heink và cộng sự đã tiến hành đánh giá khả năng tín hiệu IL-6 (IL-6, IL-6R, gp130, STAT3) trong vô hiệu hóa tín hiệu cụm IL6 của sgp130. Kết quả cho nghiên cứu thuốc ung thư cho thấy tiềm năng vượt trội thấy sgp130 không có tác dụng ức chế trong mô hình trong ức chế di căn. [1-3]. này. Trong một nghiên cứu khác, Lamertz lại báo cáo rằng sgp130 có thể vô hiệu hóa tín hiệu cụm IL-6 bằng 37
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 cách liên kết trực tiếp với phức hợp IL-6/IL-6Rα trên đẩy tăng sinh như cyclin-D1 và cMYC, các yếu tố thúc một tế bào chuyển. Với những phát hiện trái ngược đẩy sự sống sót như Bcl-XL, Bcl-2 và các yếu tố tạo nhau này, cơ chế tín hiệu cụm của IL-6 vẫn cần được mạch như VEGF. Tín hiệu STAT3 tăng lên và mức độ làm sáng tỏ hơn [1, 4]. điều hòa của cyclin-D1 và cMYC đẩy nhanh quá trình Bất kể cơ chế hình thành phức hợp IL-6/IL- phát triển trong chu kỳ tế bào, trong khi các yếu tố thúc 6R/gp130 là gì, đều dẫn đến việc kích hoạt Janus đẩy sự sống sót cũng ngăn chặn quá trình chết theo kinase (JAK). Để nhấn mạnh sự liên quan của tín hiệu chương trình trong tế bào ung thư. Hơn nữa, tác dụng xuôi dòng IL-6 và vai trò của nó đối với bệnh ung thư xuôi dòng của IL-6 còn điều chỉnh hoạt động của bạch cần tập trung vào tác động của đường dẫn truyền tín cầu trung tính, tế bào tiêu diệt tự nhiên hoặc tế bào T, hiệu JAK/STAT3. Trục tín hiệu IL-6/JAK/STAT3 có dẫn đến giảm phản ứng miễn dịch đối với khối u. IL-6 khả năng điều chỉnh sự tăng sinh, sống sót, xâm lấn và đồng thời điều hòa các tế bào T điều hòa và tế bào T di căn của tế bào khối u và do đó có liên quan chặt chẽ ức chế có nguồn gốc từ myeloid, sự kích hoạt của với sự tiến triển của các khối u ác tính. Sự hình thành chúng còn góp phần làm vi môi trường khối u TME bị phức hợp thụ thể truyền tín hiệu hexeramic IL-6/IL- ức chế miễn dịch đáng kể, dẫn đến phản ứng miễn dịch 6R/gp130 dẫn đến kích hoạt tín hiệu nội bào họ JAK chống khối u bị suy giảm nghiêm trọng. Phân tích sâu của các tyrosin kinase không thụ thể (JAK1, JAK2, hơn tác động của IL-6 trên dòng di căn xâm lấn trong TYK2) và phosphoryl hóa các tyrosin trong phần nội một loạt các loại ung thư, cho thấy khả năng ứng dụng bào của gp130. Gp130 được phosphoryl hóa bởi JAK nhắm mục tiêu tín hiệu IL-6 trong điều trị ung thư. đóng vai trò là nơi gắn kết cho yếu tố phiên mã STAT3. Hình 1 mô tả các đường truyền tín hiệu của IL-6 và Trong nhân, STAT3 được kích hoạt nhắm vào các mối liên quan đến sự hình thành, tiến triển, xâm lấn và trình tự điều hòa của các gen mã hóa các yếu tố thúc di căn của tế bào ung thư [3-5]. Hình 1. Các đường truyền tín hiệu của IL-6 liên quan đến quá trình hình thành, tiến triển, xâm lắn và di căn của tế bào ung thư thông qua tín hiệu chính thống và tín hiệu chuyển đổi [4]. Tín hiệu IL-6 trong quá trình xâm lấn và di căn của u, IL-6 còn tạo điều kiện tiên quyết để hình thành khối tế bào ung thư u thứ cấp, di căn. IL-6 tăng cao dẫn đến kích hoạt mạnh IL-6 đã được xác định là một cytokin hiện diện mẽ con đường truyền tín hiệu JAK/STAT3. Khi kích nhiều trong vi môi trường khối u của nhiều loại khối u hoạt con đường này sẽ làm tăng quá trình phân chia khác nhau bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu của tế bào gốc ung thư (cancer stem cell-CSC) và tăng và cổ (HNSCC), ung thư tuyến tụy, ung thư phổi khả năng kháng thuốc trong điều trị ung thư thông qua không tế bào nhỏ (non-small-cell lung carcinoma- việc tăng cường quá trình chuyển tiếp biểu mô-trung NSCLC), ung thư vú, ung thư buồng trứng và u ác tính. mô (EMT). EMT hoạt động như một cơ quan điều Ngoài việc có liên quan đến quá trình hình thành khối chỉnh quan trọng trong sự tiến triển của bệnh ung thư, 38
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 tham gia vào việc điều chỉnh sự xâm lấn, di căn cũng nhân có di căn ung thư biểu mô tế bào thận đã ổn định như khả năng sống sót của tế bào ung thư. Do đó, việc khi sử dụng siltuximab ở giai đoạn thử nghiệm lâm ức chế tín hiệu IL-6/JAK/STAT3 nhằm ức chế EMT sàng I-II. Tuy nhiên, siltuximab chưa được thử nghiệm được xem như một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn [6- lâm sàng trên giai đoạn tiến triển (di căn và xâm lấn) 8]. trên nhiều loại ung thư khác bao gồm ung thư đại trực Liệu pháp hướng đích ức chế đường truyền tín hiệu tràng, ung thư đầu cổ, ung thư phổi (NSCLC), khối u IL-6/JAK/STAT3 buồng trứng hoặc tuyến tụy (Bảng 1). Như vậy, mặc Chất ức chế IL-6, IL-6R, gp130 dù đã có những kết quả đầy hứa hẹn trong nghiên cứu Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng được tiền lâm sàng, bằng chứng chứng minh hoạt động của nhân tính hóa nhắm vào thụ thể interleukin-6 (IL-6R), siltuximab chống lại khối u rắn trong các thử nghiệm ức chế tín hiệu của IL-6 và do đó ngăn chặn tác dụng lâm sàng phần lớn bị hạn chế. Để vượt qua trở ngại gây viêm. Tocilizumab ban đầu được phê duyệt để này, đòi hỏi phải xác định chính xác các dấu ấn sinh điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA), nhưng sau đó học đáng tin cậy và mạnh mẽ để có thể định hướng đã được phê duyệt cho một số tình trạng bệnh lý khác, nghiên cứu hiệu quả. Ngoài siltuximab, các kháng thể bao gồm hội chứng giải phóng cytokine (CRS) liên đơn dòng kháng IL-6 hiện vẫn đang được nghiên cứu quan đến COVID-19 nghiêm trọng. Với ung thư, phát triển tiền lâm sàng trên bệnh ung thư bao gồm tocilizumab làm tăng nhạy cảm hiệu quả các tế bào sirukumab, olokizumab, clazakizumab [11-13]. ER+ kháng tamoxifen in vitro và in vivo. Các tế bào Cùng với các nghiên cứu tìm kiếm chất ức chế IL- HER2+ được điều trị bằng tocilizumab hoặc 6 và IL-6R, thụ thể gp130 cũng là một mục tiêu điều ruxolitinib (một chất ức chế JAK1/2) đã làm giảm biểu trị quan trọng để ngăn chặn tín hiệu IL-6. hiện protein STAT3 và tăng quá trình tự hủy của tế Bazedoxifene, một chất điều biến thụ thể estrogen bào. Bằng cách sử dụng mô hình chuột được tiêm tế chọn lọc (SERM) đã được FDA phê chuẩn, trước đây bào TNBC (triple-negative breast cancer-ung thư vú đã được xác định là có tác dụng làm giảm sự tăng sinh bộ 3 âm tính) để lập mô hình di căn, tocilizumab ngăn tế bào ung thư vú dựa trên điều hòa thụ thể estrogen α chặn đáng kể sự di căn xương và sự hình thành hủy cốt (Erα) và cyclin D1; tuy nhiên, cơ chế chống ung thư bào in vivo (Bảng 1). Ngoài ra, nghiên cứu của Jin và của nó vẫn chưa được chứng minh rõ ràng. Điều thú vị cộng sự đã chứng minh việc điều trị kết hợp là, bazedoxifen không chỉ cản trở quá trình phosphoryl tocilizumab và maraviroc (một chất ức chế thụ thể hóa STAT3 mà còn kích hoạt các yếu tố xuôi dòng P- chemokin CCR5) làm giảm đáng kể các kiểu hình di AKT và P-ERK do IL-6/gp130 gây ra trong ung thư căn và xâm lấn trong tế bào TNBC in vitro và di căn vú bộ ba âm tính-TNBC. Bazedoxifene được xác định ung thư vú trên mô hình chuột xenograft TNBC in bằng cách sử dụng phương pháp lắp ghép (docking) vivo. Với những kết quả này, có thể thấy rằng đồng thời nhiều phân tử nhỏ và tái định vị thuốc (drug tocilizumab ngày càng được quan tâm phát triển trên repositioning) để xác định một phân tử nhỏ có khả các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh lý ung thư. Sarilumab, năng liên kết tốt nhất với các “điểm nóng” trên gp130 một kháng thể đơn dòng khác nhắm vào IL-6R hiện để ngăn chặn tương tác protein-protein giữa IL-6 và cũng đang trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng. [9, gp130. Bazedoxifene ức chế hoạt động phiên mã qua 10]. trung gian STAT3 và từ đó ngăn chặn sự hình thành, Siltuximab là tác nhân nhắm mục tiêu trực tiếp vào di cư và xâm lấn của ung thư vú. Bazedoxifene cũng chính IL 6. Siltuximab đã được đánh giá trong các thử làm giảm thể tích khối u TNBC và cho thấy tiềm năng nghiệm lâm sàng để điều trị bệnh Castleman, một ức chế mạnh mẽ tín hiệu IL-6/JAK/STAT3. Bên cạnh chứng rối loạn tăng sinh tế bào lympho hiếm gặp được bazedoxifen, raloxifene cũng được xác định là chất ức đặc trưng bởi việc sản xuất IL-6 quá mức. Trong các chế trực tiếp gp130 và ngăn chặn sự kích hoạt STAT3 mô hình tiền lâm sàng của khối u rắn, siltuximab đã trong dòng tế bào TNBC, SUM-159 (dòng tế bào ung chứng minh hiệu quả chống ung thư buồng trứng, ung thư vú không phụ thuộc estrogen). Một nhóm nghiên thư tuyến tiền liệt và phổi. Phân tích từ các nghiên cứu cứu đã xác định raloxifene có tác dụng ức chế khả năng giai đoạn I–II liên quan đến bệnh nhân mắc ung thư sống của tế bào ung thư vú MDA-MB-231 (Bảng 1). tuyến tiền liệt đã chỉ ra rằng siltuximab làm giảm mức Năm 2007, raloxifene được FDA chấp thuận để điều độ kích hoạt STAT3 và MAPK dẫn đến tỷ lệ đáp ứng trị ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ sau mãn kinh, nhưng do PSA huyết thanh là 3,8%, không có cải thiện đáng hiện tại không còn nữa. Đáng chú ý, bazedoxifene và kể về kết quả điều tri của bệnh nhân. Hơn 50% số bệnh raloxifene đều được FDA chấp thuận để ngăn ngừa 39
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 loãng xương sau mãn kinh và đã được báo cáo là có trọng liên quan đến tim, ung thư, cục máu đông và khả năng ngăn ngừa mất xương và tăng mật độ khoáng nhấn mạnh sự cần thiết phải phát triển các phương xương. Vì xương là vị trí di căn xa phổ biến trong ung pháp bổ sung để nhắm mục tiêu vào con đường IL- thư vú và bệnh nhân ung thư vú di căn xương bị gãy 6/JAK/STAT3 [16, 17]. xương vi mô gây đau dữ dội, vì vậy raloxifene và Chất ức chế STAT3 bazedoxifene có thể mang lại lợi ích bổ sung ngoài Liệu pháp chống ung thư nhắm mục tiêu ức chế việc điều trị các khối u vú nguyên phát [14, 15]. STAT3 cũng thu hút được sự chú ý đáng kể trong Chất ức chế JAK những năm gần đây. Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có Một cách tiếp cận khác để nhắm vào trục tín hiệu chất ức chế STAT3 nào được FDA phê chuẩn để điều IL-6/JAK/STAT3 là thông qua sự ức chế trực tiếp JAK trị ung thư. Do đó, nhiều nghiên cứu đã tìm kiếm các của một hoặc nhiều họ enzym JAK. Tofacitinib, hợp chất phân tử nhỏ điều hòa sự kích hoạt STAT3 ruxolitinib, baricitinib và upadacitinib đều là các chất trong bệnh ung thư đã và đang được nghiên cứu mạnh ức chế JAK được FDA phê chuẩn cho các tác dụng mẽ. Điển hình có thể kể đến như các nghiên cứu giai như viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis-RA), đoạn I khám phá tính an toàn và khả năng dung nạp viêm khớp vẩy nến, viêm loét đại tràng nặng, viêm của OPB-31121 (chất ức chế phân tử nhỏ) dùng đường khớp tự phát ở trẻ vị thành niên, bệnh xơ tủy và ung uống trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan hoặc thư vú. Do JAK2 có vai trò quan trọng trong quá trình các khối u rắn giai đoạn tiến triển khác đã được hoàn tạo máu nên ruxotinib và baricitinib là những ức chế thành và liều dung nạp tối đa đã được thiết lập. Bằng chọn lọc JAK2 cho thấy tác dụng hiệu quả hơn trên chứng về hoạt tính chống khối u đã được báo cáo bởi bệnh u xơ tủy trong các nghiên cứu lâm sàng. Đối với Oh và cộng sự. Hay OPB-51602 có thể được sử dụng bệnh ung thư vú, ruxolitinib là chất ức chế tyrosine bằng đường uống và đã được đánh giá trong các nghiên kinase JAK1 và JAK2, đã được nghiên cứu ở bệnh cứu pha I liên quan đến những bệnh nhân u xơ tủy tái nhân TNBC di căn trong nghiên cứu giai đoạn II (Bảng phát hoặc khó chữa. Hoạt tính chống ung thư cũng cho 1). Mặc dù ruxolitinib được dung nạp tốt và có tác thấy hiệu quả ở bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế dụng đúng mục tiêu, nhưng nghiên cứu lâm sàng này bào nhỏ, tuy nhiên các nghiên cứu đều cho thấy những không đạt được kết quả và cho thấy tình trạng kháng khó khăn liên quan đến khả năng dung nạp, bệnh lý thuốc. Để có khả năng vượt qua rào cản này, thần kinh ngoại biên và viêm phổi do thuốc. C188-9 là ruxolitinib hiện đang được nghiên cứu lâm sàng để chất ức chế STAT3 ái lực cao (Kd ~5nM) cũng có thể kiểm tra các phương pháp điều trị kết hợp với dùng qua đường uống. Nó ức chế sự phát triển của các paclitaxel, doxorubicin, cyclophosphamide hoặc mô ghép xenograft ung thư đầu và cổ kháng tia xạ và pembrolizumab ở bệnh nhân TNBC. Tuy nhiên, FDA hiện đang được đánh giá trong nghiên cứu giai đoạn I đã đưa ra các cảnh báo an toàn đối với các chất ức chế liên quan đến các bệnh nhân mắc bệnh ung thư giai JAK về việc tăng nguy cơ mắc các biến cố nghiêm đoạn tiến triển khối u rắn (Bảng 1) [18-20]. Bảng 1. Các thuốc nhắm mục tiêu IL6/IL-6R/gp130 trong một số bệnh lý ung thư Chất ức chế Loại ung thư Đích tác động Pha nghiên cứu Ung thư vú di căn TNBC I Tocilizumab Ung thư buồng trứng IL-6R I/II Ung thư tuyến tụy II Đa u tủy II Siltuximab Ung thư tuyến tiền liệt IL-6 II Ung thư biểu mô tế bào thận di căn II Raloxifen Ung thư vú MDA-MB-231, TBNC Gp130 Tiền lâm sàng Bazedoxifen Ung thư vú TNBC,SUM-159 Gp130 Tiền lâm sàng U xơ tủy III Ruxolitinib JAK1, JAK2 Ung thư vú dTBNC II Baricitinib U xơ tủy JAK2 II 40
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 OPB-31121 Ung thư biểu mô tế bào gan STAT3 I U xơ tủy I OPB-51602 STAT3 Ung thư phổi không tế bào nhỏ I C188-9 Ung thư đầu và cổ kháng tia xạ STAT3 I Kết luận trình xâm lấn và di căn của khối u nhắm vào đường Tóm lại, con đường IL 6/JAK/STAT3 bị kích truyền tín hiệu này. hoạt mạnh trong nhiều bệnh ung thư, nhiều nghiên cứu liên quan đến mô hình in vitro, in vivo (tiền lâm sàng) Xung đột lợi ích và thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh việc nhắm mục Đã được sự đồng thuận của các tác giả về các tiêu trục tín hiệu IL 6/JAK/STAT3 mang lại những hứa đóng góp trong công trình khoa học này. hẹn đáng kể về việc ngăn chặn sự phát triển của khối u và phục hồi khả năng miễn dịch. Việc xác định các Lời cảm ơn dấu ấn sinh học dự đoán và phát triển điều trị đa Nhóm tác giả xin cảm ơn Trường Đại học kỹ phương thức bao gồm kết hợp với hóa trị, xạ trị, thuốc thuật Y-Dược Đà Nẵng đã tạo điều kiện thuận lợi để ức chế miễn dịch sẽ tối đa hóa hiệu quả ức chế quá công trình khoa học này được hoàn thiện. Tài liệu tham khảo 1. Johnson DE, O'Keefe RA, Grandis JR. Targeting the Almeer R, Al‐Tweigeri T, Aboussekhra A. IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer. Nat Rev Tocilizumab potentiates cisplatin cytotoxicity and Clin Oncol. 2018, 15 (4): 234-248. targets cancer stem cells in triple-negative breast 2. Rašková M, Lacina L, Kejík Z, Venhauerová A et al. cancer. Mol Carcinog. 2020, 59(9): 1041-1051. The Role of IL-6 in Cancer Cell Invasiveness and 10. Chung AW, Kozielski AJ, Qian W, Zhou J, Anselme Metastasis-Overview and Therapeutic Opportunities AC, Chan AA, Chang JC. Tocilizumab overcomes Cells. 2022, 11(22): 3698. chemotherapy resistance in mesenchymal stem-like 3. Manore SG, Doheny DL, Wong GL, Lo HW. IL- breast cancer by negating autocrine IL-1A induction of 6/JAK/STAT3 Signaling in Breast Cancer Metastasis: IL-6. NJP Breast Cancer. 2022, 8(1): 30. Biology and Treatment. Front Oncol. 12, e.866014 11. Angevin E, Tabernero J, Elez E, Cohen SJ, Bahleda R, 4. Wang SW, Sun YM. The IL-6/JAK/STAT3 pathway: Van Laethem JL, Kurzrock R. A phase I/II, multiple- potential therapeutic strategies in treating colorectal dose, dose-escalation study of siltuximab, an anti- cancer. Int J Oncol. 2014, 44(4): 1032-1040. interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with 5. Lokau J, Schoeder V, Haybaeck J, Garbers C. Jak-Stat advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2014, 20(8): Signaling Induced by Interleukin-6 Family Cytokines 2192-204. in Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2019, 11(11): 12. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, 1704. John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into 6. Tsoi H, Man EP, Chau KM, Khoo US. Targeting the effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020, 16: IL-6/STAT3 Signalling Cascade to Reverse Tamoxifen 335–345. Resistance in Estrogen Receptor Positive Breast 13. Fiest E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen Cancer. Cancers. 2021, 13(7): 1511. ME, Nasonov E, Fleischmann RM. Olokizumab, a 7. Liu W, Wang H, Bai F, Ding L, Huang Y, Lu C, Gao monoclonal antibody against interleukin-6, in L. IL-6 promotes metastasis of non-small-cell lung combination with methotrexate in patients with cancer by up-regulating TIM-4 via NF-κB. Cell Prolif. rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour 2020, 53(3): e12776. necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety 8. Szulc-Kielbik I, Kielbik M, Nowak M, Klink M. The results of a randomised controlled phase III study. Ann implication of IL-6 in the invasiveness and Rheum Dis. 2022, 81(12): 1661–1668. chemoresistance of ovarian cancer cells. Systematic 14. Tian J, Chen X, Fu S, Zhang R, Pan L, Cao Y, Lin J. review of its potential role as a biomarker in ovarian Bazedoxifene is a novel IL-6/GP130 inhibitor for cancer patients. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. treating triple-negative breast cancer. Breast Cancer 2021, 1876(2): 188639. Res Treat. 2019, 175(3): 553-566. 9. Alraouji NN, Al Mohanna FH, Ghebeh H, Arafah, M, 15. Swaroop AK, Namboori PK, Esakkimuthukumar M, 41
Lê Hương Ly và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 15: 36-42 Praveen TK, Nagarjuna P, Patnaik SK., Selvaraj J. Bang YJ. Phase I Study of OPB-31121, an Oral STAT3 Leveraging decagonal in-silico strategies for Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. uncovering IL-6 inhibitors with precision. Comput Biol Cancer Res Treat. 2015, 47(4): 607-15. Med. 2023, 163: 107231. 19. Brambilla L, Lahiri T, Cammer M, Levy DE. STAT3 16. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Inhibitor OPB-51602 Is Cytotoxic to Tumor Cells Gisslinger H, Knoops L, Barbui T. . Long-term findings Through Inhibition of Complex I and ROS Induction. from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib best Isicience. 2020, 23(12): 101822 available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2017, 20. Ogura M, Uchida T, Terui Y, Hayakawa F, Kobayashi 31(3): 775. Y, Taniwaki M, Hatake K. Phase I study of OPB- 17. Hosseini A, Gharibi T, Marofi F, Javadian M, Babaloo 51602, an oral inhibitor of signal transducer and Z, Baradaran B. Janus kinase inhibitors: A therapeutic activator of transcription 3, in patients with strategy for cancer and autoimmune diseases. J Cell relapsed/refractory hematological malignancies. Physiol. 2020, 235(9): 5903-5924 Cancer Sci. 2015, 106(7): 896-901. 18. Oh DY, Lee SH, Han SW, Kim MJ. Kim TM., Kim TY, 42

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.