Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LANSOPRAZOL DẠNG VIÊN<br /> BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU<br /> Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hoà**<br /> TÓM TẮT<br /> Nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) bằng phương pháp đùn<br /> tạo cầu ở quy mô phòng thí nghiệm. Kết quả nghiên cứu đã khảo sát được ảnh hưởng của tá dược<br /> trợ tan, tá dược siêu rã và tá dược kiềm tới độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất trong môi<br /> trường đệm phosphat pH 6,8. Viên LPZ bào chế đạt độ ổn định sau 4 tuần ở điều kiện thực và<br /> 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc.<br /> * Từ khãa: Phương pháp đùn tạo cầu; Lansoprazol dạng viên; Bào chế.<br /> <br /> STUDY ON FORMULATION OF LANSOPRAZOLE PELLETS BY<br /> METHOD OF EXTRUSION AND SPHERONIZATION<br /> SUMMARY<br /> The aim of this study was to formulate lansoprazole pellets using extrusion and spheronization<br /> method in laboratory. The influences of solubilizing agents, superdisintegrants, inorganic basic salts<br /> on the stability and dissolution of pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were studied. The lansoprazole<br /> pellets were stable for 4 weeks at room temperature and 2 weeks at 40oC  2 with relative humidity<br /> of 75  5%.<br /> * Key words: Extrusion - spheronization; Pellet lansoprazole; Formulation.<br /> <br /> ®ÆT VÊN ®Ò<br /> Nhóm thuốc ức chế bơm proton được<br /> sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày<br /> tá tràng, trong đó LPZ là thuốc có sinh khả<br /> dụng cao nhất [3]. Tuy nhiên, LPZ là chất<br /> rất ít tan, dễ bị phân huỷ bởi axít dịch vị,<br /> đồng thời nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm,<br /> ánh sáng nên gặp nhiều khó khăn trong quá<br /> trình bào chế [1, 2, 5]. Hiện nay, các biệt<br /> <br /> dược của LPZ chủ yếu là dạng nang cứng<br /> chứa viên bao tan ở ruột và đều phải nhập<br /> ngoại. Trong quá trình bào chế viên bao tan<br /> ở ruột, giai đoạn bào chế viên nhân đóng<br /> vai trò quan trọng, liên quan trực tiếp đến<br /> chất lượng của chế phẩm. Do đó, chúng tôi<br /> thực hiện nghiên cứu này nhằm: Xây dựng<br /> được công thức bào chế viên LPZ bằng<br /> phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng<br /> thí nghiệm.<br /> <br /> * Viện Bỏng Lê Hữu Trác<br /> ** Trường Đại học Dược Hà Nội<br /> Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 26/4/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 17/6/2013<br /> Ngày bài báo được đăng: 20/6/2013<br /> <br /> 1<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên liệu và trang thiết bị.<br /> * Nguyên liệu:<br /> - LPZ đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 33),<br /> avicel PH 101, lactose, hydroxypropylmethylcellulose<br /> (HPMC E15), labrasol, cremophor, lutrol, natri<br /> lauryl sulfat, natri starch glycolat (SSG), dinatri<br /> hydrophosphat (Na 2HPO4.12H 2O), talc đạt<br /> tiêu chuẩn dược dụng. Các hoá chất khác<br /> đạt tiêu chuẩn phân tích.<br /> * Trang thiết bị:<br /> - Máy đùn tạo cầu QZ - 350 (Trung Quốc).<br /> - Máy đo quang phổ UV - VIS Hitachi<br /> U-1900 (Nhật).<br /> - Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)<br /> Shimadzu (Nhật).<br /> - Hệ thống thử nghiệm hoà tan ERWEKA<br /> (Đức).<br /> - Các thiết bị thí nghiệm khác.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> <br /> - Định lượng LPZ trong viên theo 2 phương<br /> pháp:<br /> Phương pháp quang phổ hấp thụ tia tử<br /> ngoại (áp dụng cho viên mới bào chế): đo ở<br /> bước sóng 283 nm, dung môi là methanol.<br /> So sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng<br /> 10 µg/ml.<br /> Phương pháp HPLC (áp dụng cho viên<br /> theo dõi độ ổn định): cột Supelco Discovery<br /> C18 (15 cm x 4,6 mm; 5 µm), detector PDA<br /> 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích<br /> tiêm 20 µl. Pha động là hỗn hợp acetonitril nước - triethylamin (600:400:2,5). Điều chỉnh<br /> pH 7,0 bằng axít phosphoric. Mẫu chuẩn có<br /> nồng độ khoảng 0,12 mg/ml.<br /> - Đánh giá khả năng giải phóng LPZ<br /> từ viên: thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay<br /> 75 vòng/phút. Môi trường thử: 900 ml dung<br /> dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ±<br /> 0,50C, thời gian thử: 60 phút. Mỗi cốc chứa<br /> lượng viên tương ứng với khoảng 30 mg<br /> LPZ. Đo độ hấp thụ ở bước sóng 283 nm<br /> và so sánh với mẫu chuẩn (n = 3).<br /> <br /> - Khảo sát sự tương hợp giữa dược chất<br /> và tá dược: trộn đều LPZ và mỗi loại tá<br /> dược đem khảo sát theo tỷ lệ dược chất:tá<br /> dược là 1:1,5 (với tá dược độn, rã) hoặc<br /> 1:0,25 (với các loại tá dược khác). Cho vào<br /> ống nghiệm thủy tinh trung tính sạch, khô,<br /> nút kín, bảo quản ở điều kiện thực (nhiệt độ<br /> 20 - 350C, độ ẩm 40 - 85%) và điều kiện lão<br /> hoá (nhiệt độ 40  2oC, độ ẩm 75  5%) trong<br /> 4 tuần. Sau các khoảng thời gian trên, quan<br /> sát khối bột và định lượng LPZ bằng phương<br /> pháp HPLC. So sánh với mẫu đối chiếu chỉ<br /> chứa LPZ trong cùng điều kiện.<br /> <br /> - Đánh giá độ ổn định của viên ở điều<br /> kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 85%) và điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ<br /> 40  20C, độ ẩm 75%  5%). Theo dõi các<br /> mẫu viên dựa trên một số chỉ tiêu: hình thức,<br /> độ ẩm, hàm lượng và độ hòa tan dược chất<br /> từ viên so với thời điểm ban đầu.<br /> <br /> - Bào chế viên LPZ bằng phương pháp<br /> đùn tạo cầu với các thông số: mắt sàng 1 mm,<br /> thời gian ủ 45 phút, tốc độ đùn 25 vòng/phút,<br /> tốc độ vo 400 vòng/phút, thời gian vo 15 phút.<br /> Sau đó, sấy ở nhiệt độ 500C cho đến khi độ<br /> ẩm viên đạt < 5%. Rây lấy viên có đường<br /> kính từ 0,85 - 1,0 mm. Khối lượng mỗi mẻ<br /> bào chế là 50 g.<br /> <br /> Qua nghiên cứu tiền công thức với mục<br /> đích khảo sát sơ bộ sự tương hợp giữa<br /> dược chất và tá dược nhận thấy: LPZ không<br /> tương kỵ với hầu hết các tá dược dùng làm<br /> nguyên liệu trong nghiên cứu ở cả hai điều<br /> kiện thực và lão hoá cấp tốc sau 4 tuần<br /> theo dõi. Chỉ có labrasol và cremophor (tá<br /> dược trợ tan) có biểu hiện tương kỵ với<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả khảo sát sự tƣơng hợp<br /> giữa dƣợc chất và tá dƣợc.<br /> <br /> 2<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> <br /> Bảng 1: Hàm lượng LPZ trong các mẫu<br /> thử tương kỵ sau 4 tuần (n = 3).<br /> HÀM<br /> LƯỢNG<br /> TRUNG<br /> BÌNH (%)<br /> <br /> MẪU<br /> <br /> THÀNH PHẦN<br /> <br /> ĐIỀU<br /> KIỆN<br /> THỬ<br /> <br /> 1<br /> <br /> LPZ:labrasol (1:0,25)<br /> <br /> Thực<br /> <br /> 100,97<br /> <br /> 2<br /> <br /> LPZ:labrasol (1:0,25)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 63,11<br /> <br /> 3<br /> <br /> LPZ:labrasol:<br /> kiềm (1:0,25:0,5)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 93,51<br /> <br /> 4<br /> <br /> LPZ:cremophor<br /> (1:0,25)<br /> <br /> Thực<br /> <br /> 100,12<br /> <br /> 5<br /> <br /> LPZ:cremophor<br /> (1:0,25)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 79,27<br /> <br /> LPZ:cremophor:<br /> kiềm (1:0,25:0,5)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 95,76<br /> <br /> 6<br /> <br /> Hàm lượng LPZ ở các mẫu có labrasol và<br /> cremophor giảm nhanh sau 4 tuần thử lão<br /> hoá so với khi thử ở điều kiện thực (63,11%<br /> so với 100,97%; 79,27% so với 100,12%<br /> tương ứng với labrasol và cremophor). Tuy<br /> nhiên, khi cho thêm tá dược kiềm vào mẫu<br /> thử lão hoá thì độ ổn định của LPZ tăng lên<br /> rõ rệt ở cả hai mẫu (hàm lượng LPZ sau<br /> 4 tuần thử lão hoá cấp tốc với mẫu chứa<br /> labrasol và cremophor lần lượt là 93,51%<br /> và 95,76%). Kết quả khảo sát này cho thấy:<br /> cần có tá dược kiềm với tỷ lệ phù hợp để<br /> làm tăng độ ổn định của LPZ trong dạng<br /> bào chế. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng<br /> dinatri hydrophosphat, một số tác giả khác<br /> sử dụng các muối carbonat như magnesi<br /> <br /> carbonat [1], natri carbonat [2]. Các tá dược<br /> kiềm vô cơ này có tác dụng làm tăng độ tan<br /> của LPZ thông qua cơ chế tạo vi môi trường.<br /> Ngoài ra, chúng còn có ưu điểm là dễ kiếm<br /> và giá thành thấp.<br /> 2. Kết quả nghiên cứu bào chế viên LPZ.<br /> * Ảnh hưởng của tá dược trợ tan tới khả<br /> năng giải phóng LPZ:<br /> Qua nghiên cứu khảo sát ban đầu,<br /> chúng tôi đã lựa chọn các thành phần trong<br /> công thức bào chế viên LPZ gồm LPZ, tá<br /> dược kiềm (Na2HPO4.12H2O), tá dược siêu<br /> rã (SSG), avicel, talc và lactose. Tiến hành<br /> bào chế các mẫu viên với tá dược trợ tan<br /> khác nhau, bao gồm labrasol, cremophor, lutrol<br /> và natri lauryl sulfat. Thay đổi tỷ lệ tá dược<br /> trợ tan trong công thức từ 5%, 7% tới 10%,<br /> sử dụng tá dược dính là HPMC E15 nồng<br /> độ 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8.<br /> 100<br /> % LPZ giải phóng<br /> % LPZ gi¶i phãng<br /> <br /> LPZ trong điều kiện lão hoá. Nhằm mục<br /> đích khảo sát độ ổn định của LPZ với hai tá<br /> dược trên trong điều kiện có mặt tá dược<br /> kiềm là Na2HPO4 (là thành phần sẽ được<br /> thêm vào nhằm tăng độ ổn định của LPZ<br /> trong công thức bào chế), chúng tôi tiến<br /> hành thử lão hoá cấp tốc sau 4 tuần đối với<br /> các mẫu có: tá dược kiềm:labrasol (hoặc<br /> cremophor) với tỷ lệ 1:0,5:0,25.<br /> <br /> 80<br /> Lab<br /> <br /> 60<br /> <br /> Cre<br /> Lu<br /> <br /> 40<br /> <br /> NaLS<br /> 20<br /> 0<br /> 5<br /> <br /> 7<br /> <br /> 10<br /> <br /> Nång ®é t¸ d-îc trî tan (%)<br /> <br /> Nồng độ tá dược trợ tan (%)<br /> <br /> (Ghi chú: Lab: Labrasol Cre: Cremophor<br /> Lu : Lutrol<br /> <br /> NaLS: Natri lauryl sulfat)<br /> <br /> Hình 1: Ảnh hưởng của các tá dược trợ tan<br /> tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Khi tăng lượng tá dược trợ tan trong<br /> công thức, khả năng giải phóng LPZ tăng.<br /> Tuy nhiên, ở nồng độ tá dược trợ tan 5% và<br /> 7%, LPZ giải phóng tương đối thấp. Với nồng<br /> độ tá dược trợ tan 10%, tỷ lệ LPZ giải phóng<br /> sau 60 phút trong môi trường đệm phosphat<br /> <br /> 3<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> pH 6,8 theo thứ tự lutrol và labrasol > natri<br /> lauryl sulfat > cremophor. Trong đó, công<br /> thức sử dụng lutrol và labrasol có tỷ lệ giải<br /> phóng LPZ tương đương nhau (78,93% so<br /> với 78,44%). Căn cứ vào kết quả thử tương<br /> hợp giữa LPZ và tá dược, chúng tôi chọn<br /> lutrol để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo,<br /> vì lutrol không có tương tác với LPZ và là tá<br /> dược ổn định trong các dạng bào chế.<br /> * Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã<br /> tới khả năng giải phóng LPZ:<br /> Lựa chọn tá dược trợ tan lutrol với tỷ lệ<br /> 10% trong công thức để tiếp tục khảo sát<br /> ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã đến<br /> khả năng giải phóng LPZ. Thay đổi nồng độ<br /> SSG từ 5%, 6% đến 7%.<br /> <br /> LPZ có độ ổn định kém nên dinatri<br /> hydrophosphat (Na2HPO4.12H2O) là tá dược<br /> kiềm được thêm vào để làm tăng độ ổn<br /> định của LPZ trong quá trình bào chế.<br /> Ngoài ra, tá dược kiềm còn có vai trò tạo vi<br /> môi trường làm tăng khả năng giải phóng<br /> đối với PLZ có độ hoà tan rất thấp như LPZ.<br /> Vì vậy, chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của<br /> lượng tá dược kiềm tới khả năng giải phóng<br /> dược chất và độ ổn định của viên bào chế<br /> được. Kết quả nghiên cứu ¶nh h-ëng của<br /> tá dược kiềm đến khả năng giải phóng LPZ<br /> ra khỏi viên được trình bày ở hình 3.<br /> <br /> SSG 6%<br /> SSG 6%<br /> <br /> % LPZ giải phóng<br /> Tỷ<br /> lệ % LPZ giải phóng<br /> <br /> lệ % LPZ giải phóng<br /> Tỷ<br /> <br /> 80<br /> <br /> 40<br /> <br /> * Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm tới<br /> độ ổn định và khả năng giải phóng LPZ:<br /> <br /> 100<br /> <br /> 100<br /> <br /> 60<br /> <br /> siêu rã là natri starch glycolat (SSG) với<br /> tỷ lệ 5% cho nghiên cứu tiếp theo.<br /> <br /> 80<br /> 6%<br /> 8%<br /> 10%<br /> <br /> 60<br /> 40<br /> 20<br /> 0<br /> <br /> 20<br /> <br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> <br /> 0<br /> <br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 2: Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu<br /> rã tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ SSG,<br /> không làm tăng khả năng giải phóng LPZ.<br /> Ở công thức có 7% SSG, mặc dù sau 5 phút<br /> đã giải phóng được 64,3%, nhưng sau 60 phút<br /> thì LPZ chỉ giải phóng được 76,68%. Với 2<br /> công thức 5% và 6% SSG, tỷ lệ LPZ giải<br /> phóng sau 60 phút gần tương đương nhau<br /> (78,93% và 77,54%). Do đó, sử dụng tá dược<br /> <br /> Thêi<br /> gian<br /> (phót)<br /> Thời<br /> gian<br /> (phút)<br /> <br /> Hình 3: Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm<br /> tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Tỷ lệ LPZ giải phóng không tỷ lệ thuận<br /> với lượng tá dược kiềm trong công thức,<br /> đạt cao nhất (81,37%) ở mẫu chứa tá dược<br /> kiềm với tỷ lệ 8%, trong khi đó, với lượng<br /> tá dược kiềm 6% và 10%, LPZ giải phóng<br /> thấp hơn (79,26% và 78,93%). Điều này<br /> cho thấy khả năng tạo vi môi trường để<br /> làm tăng độ hòa tan của LPZ ít tan không<br /> <br /> 4<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> phụ thuộc vào tỷ lệ lượng tá dược kiềm<br /> được sử dụng.<br /> Tỷ lệ giải phóng LPZ ở điều kiện lão hóa<br /> cấp tốc sau 2 tuần không thay đổi so với<br /> điều kiện ban đầu ở các mẫu viên thay đổi<br /> tỷ lệ tá dược kiềm.<br /> <br /> Tỷ lệ (%) LPZ giải phãng<br /> <br /> 6%<br /> 8%<br /> <br /> 60<br /> <br /> Sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực, viên<br /> LPZ công thức cuối ổn định về hình thức (cầu,<br /> đều), độ ẩm (< 5%), hàm lượng và tỷ lệ giải<br /> phóng dược chất so với thời điểm ban đầu.<br /> KÕT LUËN<br /> <br /> 100<br /> 80<br /> <br /> Hình 4: Độ hòa tan LPZ sau 4 tuần bảo quản<br /> ở điều kiện thực của công thức lựa chọn.<br /> <br /> 10%<br /> <br /> 40<br /> <br /> Chúng tôi đã bào chế được viên LPZ<br /> bằng phương pháp đùn tạo cầu với tá dược<br /> trợ tan là lutrol (10%), tá dược kiềm là dinatri<br /> hydrophosphat (8%) và tá dược siêu rã là<br /> natri starch glycolat (5%). Viên LPZ ổn định<br /> sau 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc và 4<br /> tuần ở điều kiện thực.<br /> TµI LIÖU THAM KH¶O<br /> <br /> 20<br /> <br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> 0<br /> <br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 4: Độ hoà tan LPZ từ các viên có tỷ lệ<br /> tá dược khác nhau sau 2 tuần bảo quản ở<br /> điều kiện lão hóa cấp tốc.<br /> Từ các kết quả trên, chúng tôi thấy công<br /> thức được lựa chọn để bào chế viên LPZ<br /> bằng phương pháp đùn tạo cầu có thành phần<br /> như sau: lansoprazol, dinatri hydrophosphat,<br /> lutrol, natri starch glycolat, avicel PH101,<br /> talc, lactose. Sử dụng dung dịch HPMC E15<br /> 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8 làm tá<br /> dược dính.<br /> <br /> 1. Deshpande JV et al. Enteric coated stable<br /> oral pharmaceutical composition of acid unstable<br /> drug and process for preparing the same. United<br /> states patent 20040028737, 2004.<br /> 2. He W et al. Influences of sodium carbonate<br /> on physicochemical properties of lansoprazole in<br /> designed multiple coating pellets. AAPS Pharm<br /> Sci Tech. 2010, 11 (3), pp.1287-1293.<br /> 3. Horn JR, Howden CW. Similarities and<br /> differences among delayed release proton-pump<br /> inhibitor formulations. Aliment Pharmacol Ther.<br /> 2005, 22, pp.20-24.<br /> 4. Lavanya K, Senthil V, Rathi V. Pelletization<br /> technology: a quick review. Int. J. Pharm Sci Res.<br /> 2011, 2 (6), pp.1337-1355.<br /> 5. Pasic M et al. Study to design stable lansoprazole<br /> pellets. The University of Basel, Swisszerland. 2008.<br /> 6. The United States Pharmacopoeia XXXIII. 2010.<br /> <br /> giải phóng<br /> LPZ giải<br /> phãng<br /> %%LPZ<br /> <br /> 100<br /> 80<br /> 60<br /> <br /> Ban đầu<br /> 4 tuần<br /> <br /> 40<br /> 20<br /> 0<br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> 5<br /> <br />