intTypePromotion=3

Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

0
15
lượt xem
3
download

Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xây dựng công thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) bằng phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng thí nghiệm. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LANSOPRAZOL DẠNG VIÊN<br /> BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU<br /> Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hoà**<br /> TÓM TẮT<br /> Nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) bằng phương pháp đùn<br /> tạo cầu ở quy mô phòng thí nghiệm. Kết quả nghiên cứu đã khảo sát được ảnh hưởng của tá dược<br /> trợ tan, tá dược siêu rã và tá dược kiềm tới độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất trong môi<br /> trường đệm phosphat pH 6,8. Viên LPZ bào chế đạt độ ổn định sau 4 tuần ở điều kiện thực và<br /> 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc.<br /> * Từ khãa: Phương pháp đùn tạo cầu; Lansoprazol dạng viên; Bào chế.<br /> <br /> STUDY ON FORMULATION OF LANSOPRAZOLE PELLETS BY<br /> METHOD OF EXTRUSION AND SPHERONIZATION<br /> SUMMARY<br /> The aim of this study was to formulate lansoprazole pellets using extrusion and spheronization<br /> method in laboratory. The influences of solubilizing agents, superdisintegrants, inorganic basic salts<br /> on the stability and dissolution of pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were studied. The lansoprazole<br /> pellets were stable for 4 weeks at room temperature and 2 weeks at 40oC  2 with relative humidity<br /> of 75  5%.<br /> * Key words: Extrusion - spheronization; Pellet lansoprazole; Formulation.<br /> <br /> ®ÆT VÊN ®Ò<br /> Nhóm thuốc ức chế bơm proton được<br /> sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày<br /> tá tràng, trong đó LPZ là thuốc có sinh khả<br /> dụng cao nhất [3]. Tuy nhiên, LPZ là chất<br /> rất ít tan, dễ bị phân huỷ bởi axít dịch vị,<br /> đồng thời nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm,<br /> ánh sáng nên gặp nhiều khó khăn trong quá<br /> trình bào chế [1, 2, 5]. Hiện nay, các biệt<br /> <br /> dược của LPZ chủ yếu là dạng nang cứng<br /> chứa viên bao tan ở ruột và đều phải nhập<br /> ngoại. Trong quá trình bào chế viên bao tan<br /> ở ruột, giai đoạn bào chế viên nhân đóng<br /> vai trò quan trọng, liên quan trực tiếp đến<br /> chất lượng của chế phẩm. Do đó, chúng tôi<br /> thực hiện nghiên cứu này nhằm: Xây dựng<br /> được công thức bào chế viên LPZ bằng<br /> phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng<br /> thí nghiệm.<br /> <br /> * Viện Bỏng Lê Hữu Trác<br /> ** Trường Đại học Dược Hà Nội<br /> Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 26/4/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 17/6/2013<br /> Ngày bài báo được đăng: 20/6/2013<br /> <br /> 1<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên liệu và trang thiết bị.<br /> * Nguyên liệu:<br /> - LPZ đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 33),<br /> avicel PH 101, lactose, hydroxypropylmethylcellulose<br /> (HPMC E15), labrasol, cremophor, lutrol, natri<br /> lauryl sulfat, natri starch glycolat (SSG), dinatri<br /> hydrophosphat (Na 2HPO4.12H 2O), talc đạt<br /> tiêu chuẩn dược dụng. Các hoá chất khác<br /> đạt tiêu chuẩn phân tích.<br /> * Trang thiết bị:<br /> - Máy đùn tạo cầu QZ - 350 (Trung Quốc).<br /> - Máy đo quang phổ UV - VIS Hitachi<br /> U-1900 (Nhật).<br /> - Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)<br /> Shimadzu (Nhật).<br /> - Hệ thống thử nghiệm hoà tan ERWEKA<br /> (Đức).<br /> - Các thiết bị thí nghiệm khác.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> <br /> - Định lượng LPZ trong viên theo 2 phương<br /> pháp:<br /> Phương pháp quang phổ hấp thụ tia tử<br /> ngoại (áp dụng cho viên mới bào chế): đo ở<br /> bước sóng 283 nm, dung môi là methanol.<br /> So sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng<br /> 10 µg/ml.<br /> Phương pháp HPLC (áp dụng cho viên<br /> theo dõi độ ổn định): cột Supelco Discovery<br /> C18 (15 cm x 4,6 mm; 5 µm), detector PDA<br /> 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích<br /> tiêm 20 µl. Pha động là hỗn hợp acetonitril nước - triethylamin (600:400:2,5). Điều chỉnh<br /> pH 7,0 bằng axít phosphoric. Mẫu chuẩn có<br /> nồng độ khoảng 0,12 mg/ml.<br /> - Đánh giá khả năng giải phóng LPZ<br /> từ viên: thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay<br /> 75 vòng/phút. Môi trường thử: 900 ml dung<br /> dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ±<br /> 0,50C, thời gian thử: 60 phút. Mỗi cốc chứa<br /> lượng viên tương ứng với khoảng 30 mg<br /> LPZ. Đo độ hấp thụ ở bước sóng 283 nm<br /> và so sánh với mẫu chuẩn (n = 3).<br /> <br /> - Khảo sát sự tương hợp giữa dược chất<br /> và tá dược: trộn đều LPZ và mỗi loại tá<br /> dược đem khảo sát theo tỷ lệ dược chất:tá<br /> dược là 1:1,5 (với tá dược độn, rã) hoặc<br /> 1:0,25 (với các loại tá dược khác). Cho vào<br /> ống nghiệm thủy tinh trung tính sạch, khô,<br /> nút kín, bảo quản ở điều kiện thực (nhiệt độ<br /> 20 - 350C, độ ẩm 40 - 85%) và điều kiện lão<br /> hoá (nhiệt độ 40  2oC, độ ẩm 75  5%) trong<br /> 4 tuần. Sau các khoảng thời gian trên, quan<br /> sát khối bột và định lượng LPZ bằng phương<br /> pháp HPLC. So sánh với mẫu đối chiếu chỉ<br /> chứa LPZ trong cùng điều kiện.<br /> <br /> - Đánh giá độ ổn định của viên ở điều<br /> kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 85%) và điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ<br /> 40  20C, độ ẩm 75%  5%). Theo dõi các<br /> mẫu viên dựa trên một số chỉ tiêu: hình thức,<br /> độ ẩm, hàm lượng và độ hòa tan dược chất<br /> từ viên so với thời điểm ban đầu.<br /> <br /> - Bào chế viên LPZ bằng phương pháp<br /> đùn tạo cầu với các thông số: mắt sàng 1 mm,<br /> thời gian ủ 45 phút, tốc độ đùn 25 vòng/phút,<br /> tốc độ vo 400 vòng/phút, thời gian vo 15 phút.<br /> Sau đó, sấy ở nhiệt độ 500C cho đến khi độ<br /> ẩm viên đạt < 5%. Rây lấy viên có đường<br /> kính từ 0,85 - 1,0 mm. Khối lượng mỗi mẻ<br /> bào chế là 50 g.<br /> <br /> Qua nghiên cứu tiền công thức với mục<br /> đích khảo sát sơ bộ sự tương hợp giữa<br /> dược chất và tá dược nhận thấy: LPZ không<br /> tương kỵ với hầu hết các tá dược dùng làm<br /> nguyên liệu trong nghiên cứu ở cả hai điều<br /> kiện thực và lão hoá cấp tốc sau 4 tuần<br /> theo dõi. Chỉ có labrasol và cremophor (tá<br /> dược trợ tan) có biểu hiện tương kỵ với<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả khảo sát sự tƣơng hợp<br /> giữa dƣợc chất và tá dƣợc.<br /> <br /> 2<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> <br /> Bảng 1: Hàm lượng LPZ trong các mẫu<br /> thử tương kỵ sau 4 tuần (n = 3).<br /> HÀM<br /> LƯỢNG<br /> TRUNG<br /> BÌNH (%)<br /> <br /> MẪU<br /> <br /> THÀNH PHẦN<br /> <br /> ĐIỀU<br /> KIỆN<br /> THỬ<br /> <br /> 1<br /> <br /> LPZ:labrasol (1:0,25)<br /> <br /> Thực<br /> <br /> 100,97<br /> <br /> 2<br /> <br /> LPZ:labrasol (1:0,25)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 63,11<br /> <br /> 3<br /> <br /> LPZ:labrasol:<br /> kiềm (1:0,25:0,5)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 93,51<br /> <br /> 4<br /> <br /> LPZ:cremophor<br /> (1:0,25)<br /> <br /> Thực<br /> <br /> 100,12<br /> <br /> 5<br /> <br /> LPZ:cremophor<br /> (1:0,25)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 79,27<br /> <br /> LPZ:cremophor:<br /> kiềm (1:0,25:0,5)<br /> <br /> Lão hoá<br /> cấp tốc<br /> <br /> 95,76<br /> <br /> 6<br /> <br /> Hàm lượng LPZ ở các mẫu có labrasol và<br /> cremophor giảm nhanh sau 4 tuần thử lão<br /> hoá so với khi thử ở điều kiện thực (63,11%<br /> so với 100,97%; 79,27% so với 100,12%<br /> tương ứng với labrasol và cremophor). Tuy<br /> nhiên, khi cho thêm tá dược kiềm vào mẫu<br /> thử lão hoá thì độ ổn định của LPZ tăng lên<br /> rõ rệt ở cả hai mẫu (hàm lượng LPZ sau<br /> 4 tuần thử lão hoá cấp tốc với mẫu chứa<br /> labrasol và cremophor lần lượt là 93,51%<br /> và 95,76%). Kết quả khảo sát này cho thấy:<br /> cần có tá dược kiềm với tỷ lệ phù hợp để<br /> làm tăng độ ổn định của LPZ trong dạng<br /> bào chế. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng<br /> dinatri hydrophosphat, một số tác giả khác<br /> sử dụng các muối carbonat như magnesi<br /> <br /> carbonat [1], natri carbonat [2]. Các tá dược<br /> kiềm vô cơ này có tác dụng làm tăng độ tan<br /> của LPZ thông qua cơ chế tạo vi môi trường.<br /> Ngoài ra, chúng còn có ưu điểm là dễ kiếm<br /> và giá thành thấp.<br /> 2. Kết quả nghiên cứu bào chế viên LPZ.<br /> * Ảnh hưởng của tá dược trợ tan tới khả<br /> năng giải phóng LPZ:<br /> Qua nghiên cứu khảo sát ban đầu,<br /> chúng tôi đã lựa chọn các thành phần trong<br /> công thức bào chế viên LPZ gồm LPZ, tá<br /> dược kiềm (Na2HPO4.12H2O), tá dược siêu<br /> rã (SSG), avicel, talc và lactose. Tiến hành<br /> bào chế các mẫu viên với tá dược trợ tan<br /> khác nhau, bao gồm labrasol, cremophor, lutrol<br /> và natri lauryl sulfat. Thay đổi tỷ lệ tá dược<br /> trợ tan trong công thức từ 5%, 7% tới 10%,<br /> sử dụng tá dược dính là HPMC E15 nồng<br /> độ 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8.<br /> 100<br /> % LPZ giải phóng<br /> % LPZ gi¶i phãng<br /> <br /> LPZ trong điều kiện lão hoá. Nhằm mục<br /> đích khảo sát độ ổn định của LPZ với hai tá<br /> dược trên trong điều kiện có mặt tá dược<br /> kiềm là Na2HPO4 (là thành phần sẽ được<br /> thêm vào nhằm tăng độ ổn định của LPZ<br /> trong công thức bào chế), chúng tôi tiến<br /> hành thử lão hoá cấp tốc sau 4 tuần đối với<br /> các mẫu có: tá dược kiềm:labrasol (hoặc<br /> cremophor) với tỷ lệ 1:0,5:0,25.<br /> <br /> 80<br /> Lab<br /> <br /> 60<br /> <br /> Cre<br /> Lu<br /> <br /> 40<br /> <br /> NaLS<br /> 20<br /> 0<br /> 5<br /> <br /> 7<br /> <br /> 10<br /> <br /> Nång ®é t¸ d-îc trî tan (%)<br /> <br /> Nồng độ tá dược trợ tan (%)<br /> <br /> (Ghi chú: Lab: Labrasol Cre: Cremophor<br /> Lu : Lutrol<br /> <br /> NaLS: Natri lauryl sulfat)<br /> <br /> Hình 1: Ảnh hưởng của các tá dược trợ tan<br /> tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Khi tăng lượng tá dược trợ tan trong<br /> công thức, khả năng giải phóng LPZ tăng.<br /> Tuy nhiên, ở nồng độ tá dược trợ tan 5% và<br /> 7%, LPZ giải phóng tương đối thấp. Với nồng<br /> độ tá dược trợ tan 10%, tỷ lệ LPZ giải phóng<br /> sau 60 phút trong môi trường đệm phosphat<br /> <br /> 3<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> pH 6,8 theo thứ tự lutrol và labrasol > natri<br /> lauryl sulfat > cremophor. Trong đó, công<br /> thức sử dụng lutrol và labrasol có tỷ lệ giải<br /> phóng LPZ tương đương nhau (78,93% so<br /> với 78,44%). Căn cứ vào kết quả thử tương<br /> hợp giữa LPZ và tá dược, chúng tôi chọn<br /> lutrol để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo,<br /> vì lutrol không có tương tác với LPZ và là tá<br /> dược ổn định trong các dạng bào chế.<br /> * Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã<br /> tới khả năng giải phóng LPZ:<br /> Lựa chọn tá dược trợ tan lutrol với tỷ lệ<br /> 10% trong công thức để tiếp tục khảo sát<br /> ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã đến<br /> khả năng giải phóng LPZ. Thay đổi nồng độ<br /> SSG từ 5%, 6% đến 7%.<br /> <br /> LPZ có độ ổn định kém nên dinatri<br /> hydrophosphat (Na2HPO4.12H2O) là tá dược<br /> kiềm được thêm vào để làm tăng độ ổn<br /> định của LPZ trong quá trình bào chế.<br /> Ngoài ra, tá dược kiềm còn có vai trò tạo vi<br /> môi trường làm tăng khả năng giải phóng<br /> đối với PLZ có độ hoà tan rất thấp như LPZ.<br /> Vì vậy, chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của<br /> lượng tá dược kiềm tới khả năng giải phóng<br /> dược chất và độ ổn định của viên bào chế<br /> được. Kết quả nghiên cứu ¶nh h-ëng của<br /> tá dược kiềm đến khả năng giải phóng LPZ<br /> ra khỏi viên được trình bày ở hình 3.<br /> <br /> SSG 6%<br /> SSG 6%<br /> <br /> % LPZ giải phóng<br /> Tỷ<br /> lệ % LPZ giải phóng<br /> <br /> lệ % LPZ giải phóng<br /> Tỷ<br /> <br /> 80<br /> <br /> 40<br /> <br /> * Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm tới<br /> độ ổn định và khả năng giải phóng LPZ:<br /> <br /> 100<br /> <br /> 100<br /> <br /> 60<br /> <br /> siêu rã là natri starch glycolat (SSG) với<br /> tỷ lệ 5% cho nghiên cứu tiếp theo.<br /> <br /> 80<br /> 6%<br /> 8%<br /> 10%<br /> <br /> 60<br /> 40<br /> 20<br /> 0<br /> <br /> 20<br /> <br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> <br /> 0<br /> <br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 2: Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu<br /> rã tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ SSG,<br /> không làm tăng khả năng giải phóng LPZ.<br /> Ở công thức có 7% SSG, mặc dù sau 5 phút<br /> đã giải phóng được 64,3%, nhưng sau 60 phút<br /> thì LPZ chỉ giải phóng được 76,68%. Với 2<br /> công thức 5% và 6% SSG, tỷ lệ LPZ giải<br /> phóng sau 60 phút gần tương đương nhau<br /> (78,93% và 77,54%). Do đó, sử dụng tá dược<br /> <br /> Thêi<br /> gian<br /> (phót)<br /> Thời<br /> gian<br /> (phút)<br /> <br /> Hình 3: Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm<br /> tới khả năng giải phóng LPZ.<br /> Tỷ lệ LPZ giải phóng không tỷ lệ thuận<br /> với lượng tá dược kiềm trong công thức,<br /> đạt cao nhất (81,37%) ở mẫu chứa tá dược<br /> kiềm với tỷ lệ 8%, trong khi đó, với lượng<br /> tá dược kiềm 6% và 10%, LPZ giải phóng<br /> thấp hơn (79,26% và 78,93%). Điều này<br /> cho thấy khả năng tạo vi môi trường để<br /> làm tăng độ hòa tan của LPZ ít tan không<br /> <br /> 4<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013<br /> phụ thuộc vào tỷ lệ lượng tá dược kiềm<br /> được sử dụng.<br /> Tỷ lệ giải phóng LPZ ở điều kiện lão hóa<br /> cấp tốc sau 2 tuần không thay đổi so với<br /> điều kiện ban đầu ở các mẫu viên thay đổi<br /> tỷ lệ tá dược kiềm.<br /> <br /> Tỷ lệ (%) LPZ giải phãng<br /> <br /> 6%<br /> 8%<br /> <br /> 60<br /> <br /> Sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực, viên<br /> LPZ công thức cuối ổn định về hình thức (cầu,<br /> đều), độ ẩm (< 5%), hàm lượng và tỷ lệ giải<br /> phóng dược chất so với thời điểm ban đầu.<br /> KÕT LUËN<br /> <br /> 100<br /> 80<br /> <br /> Hình 4: Độ hòa tan LPZ sau 4 tuần bảo quản<br /> ở điều kiện thực của công thức lựa chọn.<br /> <br /> 10%<br /> <br /> 40<br /> <br /> Chúng tôi đã bào chế được viên LPZ<br /> bằng phương pháp đùn tạo cầu với tá dược<br /> trợ tan là lutrol (10%), tá dược kiềm là dinatri<br /> hydrophosphat (8%) và tá dược siêu rã là<br /> natri starch glycolat (5%). Viên LPZ ổn định<br /> sau 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc và 4<br /> tuần ở điều kiện thực.<br /> TµI LIÖU THAM KH¶O<br /> <br /> 20<br /> <br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> 0<br /> <br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 4: Độ hoà tan LPZ từ các viên có tỷ lệ<br /> tá dược khác nhau sau 2 tuần bảo quản ở<br /> điều kiện lão hóa cấp tốc.<br /> Từ các kết quả trên, chúng tôi thấy công<br /> thức được lựa chọn để bào chế viên LPZ<br /> bằng phương pháp đùn tạo cầu có thành phần<br /> như sau: lansoprazol, dinatri hydrophosphat,<br /> lutrol, natri starch glycolat, avicel PH101,<br /> talc, lactose. Sử dụng dung dịch HPMC E15<br /> 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8 làm tá<br /> dược dính.<br /> <br /> 1. Deshpande JV et al. Enteric coated stable<br /> oral pharmaceutical composition of acid unstable<br /> drug and process for preparing the same. United<br /> states patent 20040028737, 2004.<br /> 2. He W et al. Influences of sodium carbonate<br /> on physicochemical properties of lansoprazole in<br /> designed multiple coating pellets. AAPS Pharm<br /> Sci Tech. 2010, 11 (3), pp.1287-1293.<br /> 3. Horn JR, Howden CW. Similarities and<br /> differences among delayed release proton-pump<br /> inhibitor formulations. Aliment Pharmacol Ther.<br /> 2005, 22, pp.20-24.<br /> 4. Lavanya K, Senthil V, Rathi V. Pelletization<br /> technology: a quick review. Int. J. Pharm Sci Res.<br /> 2011, 2 (6), pp.1337-1355.<br /> 5. Pasic M et al. Study to design stable lansoprazole<br /> pellets. The University of Basel, Swisszerland. 2008.<br /> 6. The United States Pharmacopoeia XXXIII. 2010.<br /> <br /> giải phóng<br /> LPZ giải<br /> phãng<br /> %%LPZ<br /> <br /> 100<br /> 80<br /> 60<br /> <br /> Ban đầu<br /> 4 tuần<br /> <br /> 40<br /> 20<br /> 0<br /> 5 10 15 22 30 45 60 90<br /> Thời gian (phút)<br /> <br /> 5<br /> <br />

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản