Nghiên cứu bào chế thuốc dán Ketoprofen 30 mg

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

48
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Ở Việt Nam, số người mắc bệnh về viêm xương khớp khá phổ biến (0,5 - 3% )dân số, đặc biệt ở người lớn tuổi và phụ nữ nên nhu cầu điều trị giảm đau bằng thuốc dán ketoprofen là rất lớn. Mục tiêu của đề tài là: Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và quy trình chế tạo thuốc dán và đánh giá sinh khả dụng về độ phóng thích dược chất.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế thuốc dán Ketoprofen 30 mg

NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ THUÓC DÁN KETOPROFEN 30 mg DS. L ê Ngọc Th ành N hăn *; D S N guyễn V iấ Trung*; D S Lại Thanh D u y* H ư ớng dẫn: TS. N guyễn Tài Chí* TÓ M TẲ T Thuốc dán Ketoprofen dùng cốt dính là Durotak để đưa ketoprofen thấm qua da kéo dài. Thuốc dán gồm nhiều lớp chửa ketoprofen và Durotak được trải lên lóp lung và lớp dính được dán lên đa. Hỗn hợp menthol và Durotak 872852 được trộn đều tạo nên cốt thuốc dính kéo dài lên da nhưng có thể gỡ bỏ khi cần, mà không gây kích ứng hay làm đau. Đổi tưọng và phương pháp nghiên cứu: Nguyên liệu: DuroTak®872852, Menthol, Ketorofen và Butyĩated hydroxytoluene. Phư ng pháp chế tạo thuốc dán k toprof n: dùng để chế tạo thuốc đán gồm Durotak và ketprofen. Ketoprofen được phân tán và trộn đều trong đung môi hữu cơ chứa DuroTak® 872852, Menthol và BHT. Hỗ họp sau khi loại các bọt khí được trài iên lóp lưng không thấm bằng polyester. Lớp cốt thuốc được làm khô trong 10 phút ờ nhiệt độ phòng và 1 giờ ờ nhiệt độ dưới 50°c. Địnhlượngktoprof n: Ketoprofen trong thuốc đán được định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao. Lượng ketoprofen chứa Irong thuốc dán được tính trên lượng chứa trong 1 đơn vi diện tích. Thử độ hòa tan: Lượng keioprofen hòa tan được xác định bằng cách dùng bộ dụng cụ số 5, phép thử 3 của chuyên luận thuốc dán Dược điển Hoa Kỳ. Lương ketoprofen hòa tan được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả: Chế tạo thuốc dán k toprof n: Đồng lượng Đurotak®872852 và Menthol đuợc bỏ vào i b nh. Hỗn hợp được trộn đều trong 3 phút để tạo cốt thuốc đồng nhất. Kctoprofen được trộn đều trong cốt thuốc ĐuroTak®872852. Butyl hyđroxytolulene cũng được trộn đều trong cốt thuốc ketoprofen/ Durotak. c ố t Ihuốc được trài lên lớp lưng khồng thấm đạt khối lượng xấp xỉ 30 ± 3 mg/70 cm2sau khi sấy khô. Lá cốt thuốc ketoprofen / DuroTak® được cắt thành h nh dạng và kích thước mong muốn. Đóng gói vào bao b (lá nhôm 61 m) chống thấm ẩm và không khí. Bảo quàn ở nhiệt độ không quá 25°c Định lượng k toprof n: mỗi lá thuốc đán chứa 30 ± 3 mg ketoprofen cho kích thuớc 70 cm2. Thử độ hòa tan: lượng ketoprofen phóng thích từ thuốc dán Ketoprofen tuyến tính theo t Vi. Kết luận: Cốt dính DuroTak®872852 (thuộc ỉoại nhạy dính tự liên kết mạch) được dùng chế tạo thuốc dán ketoprofen. Đã xác định được hàm lượng ketoprofen trong thuốc dán và tốc độ hòa tan. Lượng ketoprofen hòa tan tuyến tính theo t Vz . Chửng tò tốc độ hòa tan tuân theo phương tr nh Higuchi, thuốc dán kiểm soát được tốc độ hòa tan. * Từ khóa: Thuốc dán Ketoprofen. Preparation f o r transderm aỉ patches containing 30 m g o f Ketoprofen Sum m ary Ketoprofen transderma patch using DuroTak® adhesives was developed to deliver precise quantities of ketoprofen to the skin for a prolonged period of time. DuroTak ®872852 was mixed with menthol in order to make an adhesive which is highly suitable for longterm wear on human skin but also can be removed without causing irritation or damage to the skin. Materials and method: Mat rials: DuroTak®872852, Menthol, Ketoprofen and Butylated hydroxytoluene. Pr paration o f K toprof n patch: Ketoprofen was dispersed and evenly mixed with organic solvents contained DuroTak® 872852, Menthol and Butylated hydroxytoluene. After removing air bubbles, the mixture was casted on a piece of impermeable polyester backing film. The film was dried for 10 minutes at room temperature and 1 hour at under 50°c. * Đại học Lạc Hắng 731
D t rmination o f k toprof n cont nt: The Ketoprofen patch was analyzed by high performance liquid , chromatographic method. The total amount of nicotine divided by the area of the ketoprofen content per unit area. ỉn vitro r l as studi s: The ketoprofen released from the patch was determined by using the ƯSP Dissolution Apparatus 5, the stainless steel disk assembly being replaced with a watch glass (The Drug Release Test 3 of ƯSP Transdermal System). The amount of ketoprofen was analyzed by HPLC method as previously described. Results: Pr paration of K toprof n patch :A 50/50 blend (w/w by solids) mixture of DuroTak® 872852 and Menthol was poured into the same jar. The wet blend was mixed with the laboratory propeller mixer for 3 minutes to create a uniform mixture. Ketoprofen was homogeneously blended throughout the mixture of DuroTak® 872852. Butyl hydroxytohilene was then mixed together with the ketoprofen/ Duratak adhesive matrix. The wet blend was coated onto an impermeable polyester backing layer to achieve approximately 30 ± 3 mg/70 cm2dry coat weight. The laminiatcd ketoprofen / DuroTak® sheet may then be cut into any desired shapes and sizes, packaged into moisture and oxygen impermeable packing material (aluminium foil) and kept at not more than 25°c in a refrigerator. D t rmination o f nicotin cont nt: Each Ketoprofen patch contains 30 ± 3 mg of ketoprofen with the size of 70 cm2. In vitro r l as studi s: die amount of ketoprofen released from Ketoprofen patches shows a straight line. Conclusion: A medical grade adhesive comprises an acrylatevinylacetate selfcuring pressure sensitive adhesive (DuroTak®87 2852) was used lo made Ketoprofen patches. The Ketoprofen patches were evaluated for their content, ketoprofen release. The amount of ketoprofen released from Ketoprofen patches shows a straight line. It indicates that the release pattern is appropriate for Higuchi's kinetics and Ketoprofen patches control the drug release. * Key words: Ketoprofen transdermal patch. I. ĐẶTVẤNĐ Thuốc dán ketoprofen được phân phối trên thị trường Mỹ, châu Âu và châu Á do các nhà sản xuất Đức, Nhật, Hàn Quốc được FDA công nhận có tác dụng kháng viêm giảm đau mạnh, cung cấp nồng độ thuốc cao và ổn định kéo dài từ một đến nhiều ngày ở nơi điều trị (cơ, khớp, dịch bao, sụn, mô hoạt dịch...) đồng thời làm giảm nồng độ của ketoprofen trong hệ thống tuần hoàn (nên làm giảm các tác đụng phụ ở bao tử và thận). Các nghiên cứu về thành phần công thức, kỹ thuật chế tạo và tác dụng dược lực của thuốc dán ketoprofen đã được công bố qua các patent bản quyền của Hoa Kỳ. Ở Việt Nam, số người mắc bệnh về viêm xương khớp khá phổ biến (0,5 3%) dân số, đặc biệt ở người lớn tuổi và phụ nữ nên nhu cầu điều trị giảm đau bằng thuốc đán ketoprofen là rất lớn. Mục tiêu của đề tài là: Xây d ụ n g tiễu chuẩ n k ỹ th uậ t và quy trình c h ế tạo thuốc dán và đánh g iá sinh k h ả dụng về độ ph ng thích dược chầt. II. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHI N c ứ u 2.1. Nguyên liệu h ó a ch ất: Ketoprofen (Hoa Kỳ), 1Menthol (Merck), Eudragit EỈOO(Rohm) Durotak87 2852 (National Starch), Butyĩated hydroxytoluene (Merck), Chất chuẩn ketoprofen (Hoa Kỳ) thuôc đán Pacific Ketoprfen làm thuốc đối chiếu. 2.2. Thiết bị: Máy đo DSC (Netzsch DSC 204 Đức), Máy đo DTA (Netzsch STA 409 Đức), Kính hiển vi điện tử quét (JSM 6480 V JEOL Nhật), M áy đo nhiễu xạ tia X (D8 Advance Bruker Axs Đức), Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (Perkinelmer series 240 Nhật), M áy thử độ hòa tan (Pharmatest Type PTW S3C Nhạt). 2.3. Phưong pháp nghiên cửu 2.3.1. Phương pháp nghiên cốu tương tác giữa keioprofen v à tá dược Nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen vả menthol bằng đo nhiệt quét vi sai (DSC). Xác định trạng thái vô định h nh của hỗn hợp ketoprofen Durotak 87 2852 bằng phân tích nhiệt vi sai (DTA) 732
Xác định tương tác của hoạt chất ketoprofen, Durotak 872852 và menthol bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR). Xác định dạng vô định h nh của ketoprofen trong cốt thuốc Durotak 872852 bằng nhiễu xạ tia X (XRD). Xác định h nh thái bề mặt của thuốc dán bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM). 2.3.2. Phương pháp chế tạo thuốc dán Ketoprofen Hỗn hợp ketoprofen, menthol, Durotak 872852, BHT được trộn đều rối cán trải lên lóp lưng là vải không dệt. Cốt thuốc phải chứa lượng ketoprofen ổn định, đồng nhất. 2.3.3. Các phương pháp kiểm nghiệm thuốc dán Phương pháp định lượng ketoprofen bằng HPLC. Phương pháp xác định độ phóng thích ketoprofen: theo phương pháp cánh khuấy mái chèo trên đĩa của USP 30. Phương pháp xác định độ kích ứng của thuốc dán: theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3113/1999/QDBYT ngày 11 Ỉ0 1999. i n . K Ế T QUẢ 3.1. Kết quả nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen và các tá dược Kết quả tương tác giữa ketoprofen và menthol bằng đo nhiệt quét vi sai (DSC): đỉnh thu nhiệt của ketoprofen là 96,5°c, của hỗn hợp ketoprofenmenthol theo các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:3 tưcmg ứng là 45,5°c, 45,9 c và 43Í4°C. D S C AnVVEAng H nh 1. Giản đồ DSC của ketoprofen và hỗn họp ketoprofen menthol Kết quả xác định dạng vô định h nh của hỗn hợp ketoprofen và Durotak 87 2852 bằng phân tích nhiệt vi sai (DTA): Đ nh thu nhiệt của ketoprofen ở 96°c. Đỉnh thu nhiệt của Durotak 87 2852 ở 56,7°c, 67°c và 95,6°c. Đỉnh thu nhiệt hỗn hợp Durtotakmenthol ở 96°c và 1 17,8°c. Đỉnh thu nhiệt của thuốc dán Ketovina Ở48,4°c và 102°c. H nh 2. Giản đồ DTA, ghép của ketoprofen ( a ) , Durotak ( ),hỗn hợp Durtotakmenthol ( * ) và thuốc đán KetoprofenB) 733
Kết quả xác định tương tác giữa ketoprofen, menthol và Durotak 87 2852 bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR): đã chứng minh nhóm carboxyl của ketoprofen tương tác với nhóm hydroxyl của 1menthol tạo nên phức ketoprofenmenthol. 4000 9900 9000 aữ O O 9000 1900 lO O Q aoo H nh 3. Phổ FTIR của hỗn hợp ketoproen menthol tỷ ỉệ 1: 3 sau 3 giờ sấy ở 80°c H nh 4. Phổ FTIR ghép của ketoprofen ( ®), Durotak 87 “ 2852 ( ), hỗn hợp Durotak menthol ( • ) , thuốc đán Ketopfrofen (H ) Kêt quà nghiên cứu dạng vô định h nh của ketoprofen trong Durotak 87 2852 bằng nhiễu xạ tia X (XRD): hỗn hợp ketoprofenDurotak có cường độ nhiễu xạ thấp, không có đỉnh đặt trưng của kef )profen do ketoprofen ờ trạng thái vô định h nh, có sự tương tác giữa ketoproíen và Đurotak 87 2852. Kết quả xác định cấu trúc bề m ặt bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM): độ dày 100 (im (h. 6a) là phù hợp, không có sự kết tinh trở lại ketoprofen (h. 6b). 734
(a) (b) H nh 6. H nh SEM thuốc dán ketoprofen dày 100 (a) v à dày 25 (b) 3.2.2. Kết quả xây dựng thành ph n công thức chế tạo thuốc dán Ketovỉna Đã nghiên cứu sàng lọc chế tạo được 3 loại thuốc dán k toprof n: Loại 1 lớp với độ dày thay đổi từ 25 150 Ị i m chứa 30 mg ketoprofen (cùng hàm lượng ketoprofen của thuốc dán Pacific Ketoprfen do Pacicfic Pharma Co., bán ở chấu Á). Loại 1 lớp với độ dày 100 um chứa 100 mg ketoprofen (cùng hàm lượng ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen Patch do Labtec Co, bán ở Mỹ và châu Âu). Loại 3 lớp với độ dày 105 fim chứa 100 mg ketoprofen, với nồng độ ketoprofen tăng dần theo gradient. Cốt thuốc Durotak 87 2852 có độ đính rất tốt nên không cần tráng thêm lớp dính polyisobutylen như ở cốt thuốc Euđragit E. 100. Đ ã xây dựng quy trình sản xuất thuoc dán k toprof n với thành phần tr n h bày ở bảng 1. Bảng 1. Thành phần công íhức thuốc dán ketoprofen Durotak 87 2852 Thành phàn công thức Khối iưọng (mg) Vai trò Ketoprofen 30 Dược chất “Mentho 36 Chất tăng thấm Ethanol 14 Dung môi, tăng thấm Hỗn hợp dung môi 48 Dung môi Durotak 87 2852 Vừa đủ 7Ọ0 mg Tá dược đính Vói cỡ lô 350 g, sản xuất được 500 lá thuốc dán, có kích thước 7 X 10 cm chứa 30 mg ketoprofen, độ dày cốt thuốc 100 um. Quy tr nh sản xuất gồm các giai đoạn: Giai đoạn 1: Cân chính xác lần lượt các nguyên liệu trong thành phần công thức gồm Durotak 87 2852, ketoprofen, 1menthol, hồn hợp dung môi, ethanol. Giai đoạn 2: Cho Durotak 87 2852 vào máy khuấy có tốc độ cao; tiếp tục cho ketoprofen đã hòa tan trong hỗn hợp dung môi vào; cho 1menthol đã hòa tan trong ethanòl vào. Khuấy trong 1 giờ để làm tan hết hoạt chất và tá được. Vừa khuấy vừa hút chân không để loại hết bọt khí. Kiểm tra điều kiện khuấy bằng thiết bị kiểm tra điện tử của máy. Đem siêu âm thêm 15 phút (nếu cần) để thu được dung dịch cốt thuốc trong suốt. Giai đoạn 3: Dung dịch cốt thuốc được trải mỏng bằng dao gạt lên giấy chống dính tráng Silicon, lớp cốt thuốc lỏng đày 290 |xm. Kiểm tra quy tr nh trải bằng cách quan sát lóp thuốc đã trải đều trên điện tích quy định. Chấp nhận một ít bọt khí nếu có sau khi trải. Giai đoạn 4: Đem sấy ở điều kiện 1 giờ ở 40°c và 50 phứt ở 80°c. Kiểm tra điều kiện sấy bàng nhiệt kế ờ tủ sấy. Thu đứợc cốt thuốc khô dày 100 ^m. Giai đoạn 5: Cán lóp vải không dệt giãn được 2 chiều (hay màng polyethylene terephthalat) lên bề mặt cốt thuốc khô. Đem cắt thành từng lá 7 X 10 cm. Kiểm tra kích thước bằng thước chính xác 1/10 cm. 735
Giai đoạn 6: Đóng thành nl ững gói chứa 6 lá. Kiểm tra thành phẩm Sản phẩm có thể chất trong suốt, không màu, không có bọt khí, có mùi menthol, bề mặt láng mịn và dính tốt trên da. Với hàm lượng ketoprofen phải đạt là 429 + 4,29 ng/cm2. 3.3. Kết quả định lượng ketoprofen trong thuổc dán Thòi gian lưu của ketoprofen chuẩn là 12,457 phút, thời gian lưu của ketoprofen thử là 12,507 phót. Kết quả định tính ketoprofen: đúng. ' ;iỊ|ỊllpliỊỊịII||lÌIÌ^ H nh 7. Sắc ký đồ HPLC của ketoprofen Định lượng: Hàm lượng chất chuẩn trên chất khan là 99,84%. Hàm lượng ketoprofen trong thuốc đán ketoprofen đạt trung b nh 30,68 mg/70 cm2 tương ứng 436,57 jig/1 cm2. 3.4. Kết quả độ phống thích ketoprofen Độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen được thực hiện theo Dược điển H oa Kỳ và định lượng ketoprofen bằng HPLC. So sánh độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen (ỉô Ketovina 08) và Pacific Ketoprofen (thuốc đối chiếu) Bảng 2. Độ phóng thích, % phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen trong 120 phut Phút Ketovina 08 a Pacific Ketoprofen b 436,57 J ig /c m 2 428,57 Mg/cm2 Độ phóng thích (|xg) % phóng thích Độ phóng thích (ng) % phóng thích 10 52,86 ± 3,66 12,14 ±0,84 127,49 ± 11,03 29,75 ±2,57 20 72,10 ±4,72 Ỉ6»5Ỉ ± 1,08 169,97 ±11,92 39,66 ± 2,78 30 86,87 ±4,39 19,88 ±1,01 200,29 ± ỉ 2,59 46,73 ± 2,94 40 99,19 ±4,14 22,72 ± ỉ ,01 225,53 ± 12,66 52,62 ±2,95 50 111,13 ±4,51 25,46 ± 1,03 244,98 ±14,18 57,16 + 3,31 60 122,71 ±3,00 28,11 ±0,69 262,43 ± 15,00 6 ỉ,23 ±3,50 70 131,91 ±4,99 30,22 ±1,14 278,95 ±17,61 65,09 ±4,11 80 140,72 ±4,93 32,23 à 1,13 290,90 ±20,31 67,88 ±4,74 90 149,20 ±5,52 34,18 ±1,26 302,00 ±19,90 70,47 ±4,64 100 158,41 ±5,39 36,28 ± 1,23 310,50 + 19,99 72,45 ±4,66 120 173,41 ±6,50 39,72 + 1,49 324,19 ±16,29 75,64 ± 3,80 a Kết quả trang b nh của 10 lần thử b Kết quả trung b nh của 6 lần thử 736
H nh 8. Độ phóng thích ketoprofen của thuốc đán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen H nh 9. Phần trăm ketoprofen phóng thích cùa thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen Độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen trong 120 phút tuyến tính theo thời gian (gần như đạt bậc 0). Đây là độ phóng thích ý tưởng cho thuốc có tác dụng kéo dài. Trong đó Ketovina 08 (hệ số tương quan r2 = 0,9807) có độ phóng thích tuyến tính theo thời gian tương'đương với Pacific Ketoprofen (r2 = 0,9264). 3.5. Kết quả th độ kích ứng Bảng 3. Kết quà thử độ kích ứng của thuốc dán Ketoprofen. Chĩ tiêu đánh giá Thỏ 1 (giờ) Thở 2 (giờ) Thỏ 3 (giờ) 24 48 72 24 48 72 24 48 72 Sự tạo vẩy và ban đỏ X X X X X X X X X Gây phù nề X X X X X X X X X Điểm đánh giá 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Tổng điểm (k) 0 Yêu cầu 0 0 ,5 Kết luận Không kích ứng (k = 0) Sau khi íhử liên tiếp 3 ngày trên đa bụng thỏ, vùng da chứng và vùng đa dán Ketoprofen đều cho kết qủa âm tính. Kết luận thuốc dán Ketovina 08 không gây kích ứng đa, kết quả phù hợp với chỉ tiêu không gây kích ứng của tá dược dính Durotak 87 2852 đo nhà sản xuất công bố. IV. KẾT LUẬN Đã phân tích bằng DSC, DTA, phổ FTIR và đánh giá các tính chất lý hoá của thuốc dán. Đ ã nghiên cứu sàng ỉọc chế tạo các thuốc dán gồm 1 lớp hay nhiều lóp cốt thuốc có độ dày thay đổi từ 25 1 2 5 ^m . Đã xác đ ị n h được công thức phù họp nhất: thuốc dán chứa 30 mg ketoprofen trên điện tích 70 cm2, cối thuốc nặng 700 mg, độ dày 100 ^m. Nồng độ ketoprofen và mentol đồng lượng là 4,28%. 737
Đ ã chọn được công thức tổt nhất gồm ketoprofen, Durotak 87 2852 và 1mentol. Trong đó, tỷ lệ phối hợp ketoprofen, 1menthol là 1:1 có sự tương tác tốt nhất nên được giữ ổn định thuốc dan, độ hoa tan ketoprofen tốt nhất. Đã xây dựng quy tr nh chế tạo thuốc đán ketoprofen ổn định bằng phương pháp dung môi hữu cơ, loại 1 lớp trong suốt. Khối lượng, hàm lượng ketoprofen và Imenthol đều đạt trong giới hạn 90 110% so với hàm lượng gh trên nhãn. Đã xây dựng được phương pháp định tính và định ĩượng ketoprofen bằng HPLC. Đã xây dựng điều kiện thử nghiệm phóng thích ketoprofen từ thuốc đán d ựa theo các quỳ định chung của ƯSP 30. Tốc độ phóng thích của thuốc đán ketoprofen (độ đày 100 |xm, chứa 30 mg ketoprofen/70 cm2) là 22,06 |ig/cm 2/giờ với hệ số tương quan 0,98. Hệ số khuếch tán 32,58. 10‘10cm2/giây. Đẵ xác định thuốc dán Ketoprofen không gây kích ứng. T À I L IỆ U T H A M K HẢ O 1. Bộ Y Tế (2002), Các văn bản quản lý nhà nước trong lĩnh vực Dược, NXB Y học Hà Nội, tr.360363. 2. Arone s (1989), “Longterm study of ketoprofcn SR in elderly patients”, Scand J Rh umatol Suppl; 83: 1519. 3. Balỉerini R, Casini A, Chinoi M, Manuchi c , Giaccai L (1986), “Study on the absorption of ketoprofen topically administered in man: comparison between tissue and plasma levels”, In tJ Clin Pharmacol R s-, 6: 6972. 4. Bernard Mazieres (2005), “Topical Ketoprofen Patch (100 mg) for the Treatment of Ankle Sprain, Th Am rican Journal o f Sports M dicin 33:515523. 5. Dvorak J, Hajkova R, Matysova L, Novakova L, Koupparis MA, Solich PS (2004),"Simultaneous HPLC determination of ketoprofen and its degradation products in the presence of preservatives in pharmaceuticals” J Pharm Biom d Anal; 36: 625629. 6. Gunter Cordes, Uỉrike Vollmer (2005), “Method of making keioprofen patch delivery system”, Unit d Stat s Pat nt 20050118247. 7. HsuTsungMin; Luo Eric c (2003), “Transdermal administration of nonsteroidal antidrag using hydroxide releasing agents as permeation enhancers”, Unit d Stat s Pat nt 6645520. 8. KantorTG (1986),” Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties”, Pharmacoth rapy; 6:93103. 9. Kim J ung J., Lee Woo Y.(1996 ), “Medicinal adhesive for percutaneous administration”, Unit d Stat s Pat nt 5505956. 10. Kitazono, Eiichi; Minematsu, Hiroyoshi (2004 ), “Pressuresensitive adhesive compostion and moisturepermeable pressuresensitive adhesive tape, pressuresensitive adhesive drug composition, and pressuresensitive adhesive tape preparation each containing the composition”, Unit d Stat s Pat nt 6797280. n . Maestrelli F, GonzalezRodriguez ML, Rabasco AM, Mura p (2006),"Effect of preparation technique on the properties of liposomes encapsulating ketoprofencyclodextrin complexes aimed for transdermal delivery” IntJPharrn' 312:5360. 12. Maria Teresa Junqueira Garcia,al et ( 2006), “Transđermaỉ delivery of ketoprofen: the influence of Drug Dioleyphosphatidylcholine interaction”,pharmac utical r s arch; 23:1776 1783. 13. Mazieres B (2005),’’Topical ketoprofen patch”, Drugs R D; 6: 337344. 14. McHugh SL, Kirkman SK, Knowles JA. (1980),” Macro and micromethods for highperformance liquid chromatographic analysis of oxaprozin in plasma”, J Pharm S ci; 69: 794796. 15. Rolf c , Engstrom B, Beauchard c , Jacobs LD, Liboux AL (1999),” IntraarEicuiar absorption and distribution of ketoprofen after topical plaster application and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy”. Rh umatology;38: 564567. 16. SungKoun Heo, Jeiwon Cho (2008), “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen piasters”. Biopharm. Drug Dispos; 29: 3744. 17. Suniỉ T.K. Narisheuy and Ramesh Panchagnula (2005), “Effect of Lmenthol and 1,8cineole on phase behavior and molecular organization of s c lipids and skin permeation of zidovudin”, Controll d R l as - 102: 5970. 738