TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br />
<br />
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN<br />
INDOMETHACIN PHÂN TÁN KHOANG MIỆNG<br />
Ph¹m Huy Thông*; Nguyễn Văn Bạch*<br />
Đào Văn Đôn*; Nguyễn Thị Thanh Huyền**<br />
TÓM TẮT<br />
Viên nén phân tán tại khoang miệng hiện đang phát triển nhanh trong các hệ giải phóng<br />
thuốc và dần thay thế cho dạng quy ước. Bào chế 13 công thức của viên nén indothemacin<br />
phân tán tại khoang miệng (M1 đến M13) bằng cách sử dụng 4 tá dược siêu rã khác nhau là<br />
crospovidon, natri croscarmellose, L-HPC và natri starch glycolat với tỷ lệ 5% bằng phương<br />
pháp xát hạt ướt. Đánh giá tất cả các công thức theo tiêu chí: thời gian rã, hàm lượng và độ<br />
hòa tan. Công thức M10 cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± 2 ngày).<br />
* Từ khoá: Indomethacin; Tá dược siêu rã; Viên nén phân tán tại khoang miệng.<br />
<br />
DEVELOPMENT OF ORODISPERSIBLE INDOMETHACIN TABLETS<br />
SUMMARY<br />
Orodispersible tablets are growing fast and highly accepted drug delivery system, which is<br />
used as an alternative way of conventional dosage forms. 13 formulations of orodispersible<br />
tablets of indomethacin (M1 to M13) were prepared by using four different superdisintegrants,<br />
namely crospovidone, croscarmellose sodium, L-HPC and sodium starch glycolate with<br />
concentration 5% by wet granulation method. All the formulations were evaluated on a basis of<br />
disintegration time, drug content and dissolution test. Formulation M10 showed the highest<br />
disintegration time (44 ± 2 ngày).<br />
* Key words: Indomethacin; Superdisintegrants, Orodispersible tablets.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Chứng khó nuốt luôn phổ biến ở mọi<br />
lứa tuổi, đặc biệt là những bệnh nhân<br />
mắc bệnh về thực quản, tâm thần phân<br />
liệt và nằm liệt giường. Viên nén phân tán<br />
trong khoang miệng là một dạng bào chế<br />
mới, có nhiều ưu điểm nổi bật như: tăng<br />
sinh khả dụng, uống thuốc không cần<br />
dùng nước, không cần phải nuốt hoặc<br />
nhai viên, an toàn hiệu quả và tiện lợi cho<br />
người già, trẻ em và những người khó<br />
<br />
nuốt [2]. Trên thế giới, viên phân tán chỉ<br />
mới được nghiên cứu gần đây với các<br />
dược chất như: tizanidine, ambroxol,<br />
famotidin [3, 4, 5]. Indomethacin là thuốc<br />
thuộc nhóm NSAIDs, có tác dụng chống<br />
viêm, chống thấp khớp, được sử dụng từ<br />
lâu trong điều trị bệnh xương khớp và cơn<br />
đau cấp bệnh gout. Viên nén indomethacin<br />
phân tán trong khoang miệng đem lại thuận<br />
tiện và dễ dàng hơn cho người sử dụng,<br />
<br />
* Học viện Quân y<br />
** Bệnh viện K<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)<br />
Ngày nhận bài: 08/03/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 02/04/2014<br />
Ngày bài báo được đăng: 17/04/2014<br />
<br />
20<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br />
<br />
đặc biệt những người gặp chứng khó nuốt.<br />
Trong y học quân sự, dạng viên này rất<br />
thuận lợi cho bộ đội đặc công chiến đấu<br />
thọc sâu, hoặc cho bộ đội trong phòng<br />
ngự ở điều kiện khó khăn, thiếu thốn về<br />
nước uống trong thời gian dài.<br />
<br />
cối Φ = 10 mm, độ cứng viên 4 - 5 kg,<br />
hàm lượng indomethacin là 50 mg/viên, khối<br />
lượng viên 300 mg.<br />
<br />
VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
<br />
750 ml ở 15 - 25oC và tốc độ cánh khuấy<br />
<br />
- Đánh giá độ rã: sử dụng thiết bị thử<br />
độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến.<br />
Tiến hành: thể tích nước dùng mỗi lần là<br />
100 vòng/phút. Xác định thời gian rã của<br />
<br />
1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu.<br />
<br />
viên là thời điểm viên rã lọt hoàn toàn qua<br />
<br />
* Nguyên liệu:<br />
<br />
lưới rây của giỏ đựng viên thuốc [6].<br />
<br />
- Indomethacin chuẩn (USP 26) do Viện<br />
Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp.<br />
- Tá dược: crospovidon, lactose, lowhydroxypropyl cellulose (L-HPC), croscarmellose<br />
(NaCMC), sodium starch glycolat (SSG),<br />
crospovidone (PVPP) (BP 2007).<br />
* Thiết bị nghiên cứu:<br />
<br />
- Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất<br />
theo DĐVN IV [1], cụ thể:<br />
+ Thiết bị: kiểu cánh khuấy.<br />
+ Môi trường hoà tan: 750 ml dung dịch<br />
đệm phosphat pH 6,8.<br />
+ Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút.<br />
<br />
- Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức).<br />
<br />
+ Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC.<br />
<br />
- Máy đo độ cứng ERWEKA (Đức).<br />
<br />
+ Thời gian: 20 phút.<br />
<br />
- Máy thử độ rã (Việt Nam).<br />
<br />
- Định lượng nồng độ indomethacin hoà<br />
<br />
- Máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ).<br />
<br />
tan trong môi trường bằng cách đo độ hấp<br />
<br />
- Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40<br />
(Australia).<br />
<br />
thụ của dịch hoà tan ở bước sóng hấp thụ<br />
<br />
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
Bào chế viên phân tán tại khoang<br />
miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân<br />
indomethacin và tá dược, cho vào cối sứ<br />
nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng nhất.<br />
Thêm tá dược dính lỏng vừa đủ tạo thành<br />
khối bột ẩm. Ủ từ 30 - 45 phút. Xát hạt qua<br />
rây có kích thước 1 mm. Sấy hạt ở nhiệt<br />
độ từ 50 - 60°C cho đến khi còn độ ẩm<br />
2 - 3%. Loại bỏ bột mịn qua rây 0,315<br />
mm. Cân và trộn với 50% tá dược siêu rã<br />
(rã ngoài), tá dược trơn với hạt. Dập viên<br />
bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ chày<br />
<br />
cực đại 320 nm sau khi lọc. Có thể pha<br />
loãng với dịch đệm phosphate pH 6,8 và<br />
so sánh với dung dịch idomethacin chuẩn<br />
trong cùng môi trường. Mẫu trắng là dịch<br />
đệm phosphat pH 6,8. Nồng độ indomethacin<br />
được tính theo công thức sau:<br />
Cx =<br />
<br />
Ca.Ax.n<br />
Aa<br />
<br />
Trong đó: Ca: Nồng độ dung dịch<br />
indomethacin; Ax, Aa: Độ hấp thụ của<br />
dung dịch indomethacin kiểm tra và dung<br />
dịch chuẩn; n: hệ số pha loãng.<br />
21<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br />
<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br />
1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa nồng độ indomethacin và độ hấp thụ.<br />
<br />
Hình 1: Phổ UV-VIS của indomethacin (a) và hỗn hợp tá dược (b) trong môi trường<br />
đệm phosphat pH 6,8.<br />
Tại bước sóng λmax = 320 nm, indomethacin có một cực đại hấp thụ. Trong khi đó,<br />
dung dịch hỗn hợp tá dược không có bước thụ tại bước sóng này. Do đó, có thể dùng<br />
phương pháp đo quang tại λmax = 320 nm để định lượng indomethacin.<br />
0.9<br />
<br />
y = 0.0200x-0.0090<br />
R^2 = 0.9998<br />
<br />
0.8<br />
<br />
Độ hấp thụ<br />
<br />
0.7<br />
0.6<br />
0.5<br />
0.4<br />
0.3<br />
0.2<br />
0.1<br />
0<br />
0<br />
<br />
5<br />
<br />
10<br />
<br />
15<br />
<br />
20<br />
<br />
25<br />
<br />
30<br />
<br />
35<br />
<br />
40<br />
<br />
45<br />
<br />
Nồng độ (mcg/ml)<br />
<br />
Hình 2: Đường chuẩn của indomethacin trong môi trường đệm phosphate pH 6,8.<br />
Kết quả trên cho thấy: có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ indomethacin<br />
trong đệm phosphat pH 6,8 và độ hấp thụ trong khoảng nồng độ khảo sát từ 15 - 40<br />
μg/ml với hệ số tương quan r2 = 0,9998. Vì vậy, có thể dùng phương pháp quang phổ<br />
tại bước sóng λmax = 320 nm để định lượng indomethacin.<br />
2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến thời gian rã.<br />
Sử dụng 4 loại tá dược siêu rã: natri croscarmellose (NaCMC), natri starch glycolat<br />
(SSG), crospovidon (CPVD) và L-HPC với tỷ lệ 5%. Đồng thời, thay đổi cách sử dụng<br />
tá dược siêu rã: chỉ dùng rã trong (T), chỉ dùng ra ngoài (N) và phối hợp cả rã trong<br />
và rã ngoài (tỷ lệ 50:50). Tá dược dính dùng để xát hạt là 15 ml dung dịch PVP 10%.<br />
Xác định thời gian rã các mẫu viên sau khi bào chế.<br />
22<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br />
<br />
Bảng 1: Thành phần công thức các mẫu viên M1 đến M6.<br />
<br />
Indomethacin (mg)<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
T<br />
<br />
5<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
2,5<br />
<br />
-<br />
<br />
N<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
2,5<br />
<br />
5<br />
<br />
T<br />
<br />
-<br />
<br />
5<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
N<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
T<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
5<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
N<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
T<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
5<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
N<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
CPVD (%)<br />
<br />
NaCMC (%)<br />
<br />
SSG (%)<br />
<br />
L-HPC (%)<br />
vđ 300 mg<br />
<br />
Mannitol (mg)<br />
Mangesi stearat (%)<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
Natri saccharin (mg)<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
TGR (giây) (X ± SD)<br />
<br />
196 ± 8,2<br />
<br />
216 ± 9,6<br />
<br />
239 ± 11,8<br />
<br />
245 ± 10,5<br />
<br />
185 ± 5,3<br />
<br />
195 ± 7,7<br />
<br />
Thời gian rã của các công thức vẫn còn khá cao so với yêu cầu của viên phân tán<br />
trong khoang miệng. Thời gian rã của tá dược siêu rã tăng theo thứ tự: CPVD, Na<br />
CMC, SSG và L-HPC. Đối với crospovidon, công thức dùng cả rã trong và rã ngoài có<br />
thời gian rã ngắn hơn so với chỉ rã trong hoặc rã ngoài. Do đó, lựa chọn tá dược siêu<br />
rã là crospovidon kết hợp cả rã trong và rã ngoài cho những nghiên cứu tiếp theo.<br />
3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc độn.<br />
Bảng 2: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng tá dược độn khác nhau.<br />
M7<br />
<br />
M8<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
Manitol (%)<br />
<br />
-<br />
<br />
30<br />
<br />
CPVD (%)<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
Lactose (%)<br />
<br />
vđ<br />
<br />
vđ<br />
<br />
Natri saccharin (mg)<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
Mangesi stearat (%)<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
TGR (giây) (X ± SD)<br />
<br />
291 ± 12,2<br />
<br />
240 ± 10,8<br />
<br />
Indomethacin (mg)<br />
<br />
Kết quả trên cho thấy: nếu thay tá dược độn manitol bằng lactose, thời gian rã của<br />
viên tăng lên. Tuy nhiên, lactose tham gia vào công thức cho khả năng tạo hạt dễ dàng<br />
<br />
23<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014<br />
<br />
và viên thu đạt độ bền cơ học hơn so với chỉ dùng manitol. Do đó, chúng tôi chọn<br />
lactose là tá dược độn cho những nghiên cứu tiếp theo.<br />
4. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc dập thẳng, tá dƣợc thăng hoa và độ<br />
cứng viên đến thời gian rã.<br />
Để cải thiện độ rã của các công thức, tiếp tục sử dụng thêm tá dược dập thẳng và<br />
tá dược thăng hoa trộn ngoài hạt (hạt gồm dược chất và manitol). Phương pháp bào<br />
chế là xát hạt ướt, sau đó phối hợp với tá dược dập thẳng và/hoặc thăng hoa. Loại tá<br />
dược dập thẳng được lựa chọn là avicel PH 101, tá dược thăng hoa là camphor.<br />
Bảng 3: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng các tá dược dập thẳng và tá<br />
dược thăng hoa.<br />
M9<br />
<br />
M10<br />
<br />
M11<br />
<br />
M12<br />
<br />
M13<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
Manitol (%)<br />
<br />
-<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
30<br />
<br />
Avicel (%)<br />
<br />
vđ<br />
<br />
vđ<br />
<br />
10<br />
<br />
10<br />
<br />
10<br />
<br />
Camphor (%)<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
5<br />
<br />
-<br />
<br />
Lactose (%)<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
vđ<br />
<br />
vđ<br />
<br />
vđ<br />
<br />
CPVD (%)<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
5<br />
<br />
Natri saccharin (mg)<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
0,9<br />
<br />
Mangesi stearat (%)<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
1<br />
<br />
TGR (giây) (X ± SD)<br />
<br />
72 ± 3,2<br />
<br />
44 ± 2,1<br />
<br />
100 ± 4,4<br />
<br />
58 ± 2,2<br />
<br />
370 ± 24,7<br />
<br />
Indomethacin (mg)<br />
<br />
Khi phối hợp tá dược dập thẳng avicel<br />
PH 101, thời gian rã của viên giảm đi<br />
đáng kể. Tuy nhiên, avicel là tá dược<br />
không tan trong nước, nên khi rã trong<br />
khoang miệng, có thể gây khó chịu cho<br />
người sử dụng. Vì vậy, chúng tôi lựa<br />
chọn khảo sát avicel PH 101 ở tỷ lệ thấp<br />
từ 10 - 20%.<br />
M12 là công thức phối hợp tá dược<br />
thăng hoa, tá dược dập thẳng ngoài hạt.<br />
Viên sau khi dập được sấy ở nhiệt độ<br />
500C trong 6 - 8 giờ để thăng hoa hết<br />
camphor nhằm tăng độ xốp và khả năng<br />
thấm nước của viên phân tán trong<br />
khoang miệng. Kết quả cho thấy: thời<br />
gian rã của M12 giảm đáng kể so với công<br />
<br />
thức M11 không sử dụng tá dược thăng<br />
hoa. Tuy nhiên, nếu sấy viên với thiết bị<br />
sấy thông thường, không đảm bảo thăng<br />
hoa hoàn toàn camphor mà cần sử dụng<br />
thiết bị sấy chân không. Do đó, không sử<br />
dụng camphor cho các khảo sát tiếp theo.<br />
M13 là công thức M11 khảo sát độ cứng<br />
ở mức 8 kg cho thời gian rã cao hơn<br />
nhiều so với mức 4 kg (M11).<br />
Như vậy, sau quá trình đánh giá ảnh<br />
hưởng của các loại tá dược đến độ rã<br />
công thức, lựa chọn được công thức M10<br />
có các thành phần sau: Indomethacin:<br />
50 mg; manitol: 30%; CPVD: 5%; natri<br />
saccharin: 0,9 mg; mangesi stearat: 1%;<br />
avicel: vừa đủ 300 mg.<br />
24<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
