Nghiên cứu điều chế pellet chứa pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ PELLET<br /> CHỨA PSEUDOEPHEDRIN HYDROCLORID PHÓNG THÍCH KÉO DÀI<br /> Lê Vĩnh Bảo*, Lê Xuân Trường*, Lê Hậu*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD), độ giải<br /> phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn của USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD).<br /> Phương pháp: Pellet được bào chế bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, sử dụng chất hỗ trợ tạo hạt<br /> cellulose vi tinh thể. Bao phim pellet với các polyme thuộc nhóm methylmethacrylate (Eudragit RS 100) và<br /> dẫn xuất cellulose (ethylcellulose) nhằm kiểm soát sự giải phóng hoạt chất, đánh giá mức giải phóng hoạt<br /> chất theo tiêu chuẩn của USP XXX. Pseudoephedrin được định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước<br /> sóng 257 nm.<br /> Kết quả: Pellet được bào chế thành công bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, các thông số: tỉ lệ nước làm<br /> ẩm 41- 46 %, tốc độ đùn 60 vòng/phút (v/ph), tốc độ vê 360 - 400 v/ph, thời gian vê 2 phút. Mức giải phóng<br /> hoạt chất được kiểm soát với màng phim ethylcellulose (tỉ lệ lớp bao trên 15 %), đạt tiêu chuẩn của USP<br /> XXX.<br /> Kết luận: Các kết quả thực nghiệm bước đầu cho thấy có thể bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid<br /> phóng thích kéo dài, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.<br /> Từ khoá: Pseudoephedrin hydroclorid, phóng thích kéo dài, pellet.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE SUSTAINED-RELEASE PELLETS<br /> Le Vinh Bao, Le Xuan Truong, Le Hau<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 135 - 140<br /> Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing<br /> pseudoephedrine hydrochloride, the drug release comply with the specification of USP XXX.<br /> Methods: Pellets were prepared by extrusion-spheronization process, microcrystalline cellulose was<br /> used as a diluent and an extrusion-spheronization aid. The pellets were then coated with a membrane<br /> comprising either acrylic resin (Eudragit RS 100) or cellulose derivatives (ethylcellulose) for their sustainedrelease properties. Drug release was tested according to USP XXX.<br /> Results: Suitable parameters for extrusion-spheronization process were determined. Pellets coated with<br /> ethylcellulose film possessed drug release profile fitted to Higuchi model and complied with the specification<br /> of USP XXX.<br /> Conclusions: The present results provided the evidence that pseudoephedrine hydrochloride sustainedrelease pellets can be successfully prepared, which drug release complied with the specification of USP XXX.<br /> Key words: Pseudoephedrine hydrochloride, sustained release, pellet.<br /> huyết áp của nó. Pseudoephedrin có thời gian<br /> ĐẶTVẤN ĐỀ<br /> bán thải ngắn, từ 5-8 giờ, người bệnh phải<br /> Pseudoephedrin là một chất chống sung<br /> dùng thuốc 3-4 lần/ngày. Bào chế một dạng<br /> huyết tốt vì tính hiệu quả và an toàn trên<br /> *Đại học Y Dược Tp. HCM<br /> Tác giả liên lạc: DS. Lê Vĩnh Bảo<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> ĐT: 0938413483<br /> <br /> Email: baofinder@yahoo.com<br /> <br /> 135<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> dùng PTKD sẽ giúp bệnh nhân dễ dàng tuân<br /> thủ chế độ điều trị hơn và do vậy đạt hiệu quả<br /> trị liệu tốt hơn. Bao phim pellet chứa hoạt chất<br /> là phương pháp sử dụng trong nghiên cứu<br /> này. Pellet được đóng vào các dạng dùng qua<br /> đường uống quen thuộc như thuốc gói, viên<br /> nang, viên nén; khi vào dạ dày chúng sẽ nhanh<br /> chóng phân tán- điều này giúp giảm sự kích<br /> ứng tại chỗ và giảm phụ thuộc vào thời gian<br /> làm rỗng dạ dày. Ngoài ra so với dạng dùng<br /> nguyên khối, pellet có ưu điểm trong điều trị<br /> như giảm hiện tượng tăng vọt liều (dosedumping) trong các dạng PTKD và duy trì<br /> được nồng độ thuốc trong máu ổn định.<br /> Liều dùng dạng thông thường của<br /> pseudoephdrin hydroclorid là 60 mg/lần, liều<br /> dùng dự định trong dạng PTKD là 120 mg/đơn<br /> vị phân liều. Điều này dẫn tới hàm lượng hoạt<br /> chất trong pellet cao, thêm vào đó<br /> pseudoephrin hydroclorid tan rất tốt trong<br /> nước (2 g/ml); đây là 2 vấn đề cần vượt qua khi<br /> bào chế pellet pseudoephedrin PTKD.<br /> Mục tiêu của nghiên cứu này là điều chế<br /> pellet PTKD chứa hoạt chất tan trong nước là<br /> pseudoephedrin hydroclorid với hàm lượng<br /> hoạt chất trong pellet khoảng 40%, độ giải<br /> phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn của USP XXX<br /> qui định cho viên nang pseudoephedrin<br /> hydroclorid PTKD.<br /> <br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Nguyên liệu<br /> Pseudoephedrin<br /> <br /> hydroclorid<br /> <br /> (Maliadidrugs - Ấn Độ); Cellulose vi tinh thể<br /> (kích cỡ tiểu phân trung bình 50 µm, độ ẩm<br /> không quá 5%; Gusarat-Ấn Độ); PVP K30;<br /> Ethylcellulose (độ nhớt của dung dịch 5% kl/tt<br /> trong 80:20 tt/tt toluen: ethanol trong khoảng<br /> 41-49 mPas; Ấn Độ); Eudragit® RS 100 (Rohm<br /> Gmbh); HPMC 606; trietyl citrat; PEG 6000; các<br /> dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu<br /> chuẩn nhà sản xuất.<br /> <br /> 136<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Bào chế pellet chứa pseudoephedrin HCl<br /> Pseudoephedrin HCl được nghiền và rây<br /> qua rây 70 mesh. Quá trình trộn khô và trộn<br /> ướt (chất lỏng tạo hạt là dung dịch PVP K30)<br /> với cỡ mẫu nhỏ được thực hiện thủ công với<br /> các dụng cụ thích hợp, tìm tỉ lệ làm ẩm phù<br /> hợp cho quá trình ép đùn-vê hạt. Quá trình<br /> đùn và vê hạt thực hiện trên máy đùn-tạo hạt<br /> TDES-20 (Tiến Tuấn); trục đùn kiểu vít tải, lưới<br /> đùn có đường kính mắt lưới 1mm; mâm vê xẻ<br /> rãnh vuông góc đường kính 46 cm. Với mục<br /> đích thăm dò, lượng bột làm ẩm tối thiểu để có<br /> thể đùn khoảng 250 gam (lượng dính trong<br /> trục đùn khoảng 150 gam), khối lượng sợi đùn<br /> ít nhất để có thể vê tạo hạt khoảng 150 gam.<br /> Tốc độ đùn cố định 60 v/ph. Tốc độ vê và thời<br /> gian vê là 2 thông số thăm dò.<br /> Bao phim PTKD<br /> Các polyme Eudragit RS 100 và<br /> ethylcellulose (EC) là các polyme không tan<br /> trong nước, độ tan không bị ảnh hưởng bởi pH<br /> đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để<br /> bao pellet nhằm tạo pellet PTKD. Chất hóa dẻo<br /> được sử dụng với tỉ lệ 5%, 10% so với polyme,<br /> cồn 96% được sử dụng làm dung môi pha dịch<br /> bao. Quá trình bao được thực hiện trên hệ<br /> thống nồi bao đường cải tiến (CT 1 và CT 2) và<br /> máy sấy và tạo hạt tầng sôi FBDG-5 (Tiến<br /> Tuấn) (CT3). Trong quá trình bao điều chỉnh<br /> nhiệt độ khối hạt ở 30-32 oC đối với bao<br /> Eudragit, 40-42 oC với bao ethylcellulose. Hạt<br /> sau khi bao sấy trong tủ sấy tĩnh ở 50 oC trong<br /> ít nhất 5 giờ.<br /> Kiểm tra tính chất pellet<br /> Cảm quan: mắt thường, kính lúp.<br /> Xác định hiệu suất tạo hạt: rây pellet qua<br /> rây mắt tròn, đường kính mắt rây 0,8 mm; 1,2<br /> mm. Các hạt có kích thước qua rây 0,8 - 1,2<br /> mm được sử dụng để bao phim.<br /> Khối lượng riêng: Xác định trên máy<br /> Erweka SVM 102.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Độ ẩm: thực hiện trên cân xác định độ ẩm<br /> Sartorius (Đức).<br /> <br /> có thể vê thành khối cầu bởi lực ma sát trong<br /> quá trình vê(1).<br /> <br /> Định lượng hoạt chất trong pellet bằng<br /> phương pháp quang phổ UV-Vis trên máy<br /> Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), ở bước sóng<br /> 257 nm.<br /> <br /> Công thức 1 với tỉ lệ PVP cao, tỉ lệ nước làm<br /> ẩm bằng 53 % lượng chất rắn (mẻ 1) cho sợi đùn<br /> có nhiều “vây cá” (sharkskinning), đùn ở các tốc<br /> độ đùn chậm 10, 20, 40 v/ph hiện tượng vây cá<br /> vẫn không khắc phục được. Khi vê các hạt mau<br /> chóng kết tụ thành hạt to, chứng tỏ làm ẩm quá<br /> mức. Tỉ lệ PVP cao trong công thức 1 làm khối<br /> ẩm dính chắc vào trục đùn (mẻ 1, mẻ 2), tăng lực<br /> liên kết trong khối phần nào làm sợi khó đứt khi<br /> vê. Công thức 2 với tỉ lệ PVP 1,57 % làm giảm<br /> các hiện tượng trên.<br /> <br /> Xác định tỉ lệ lớp bao:<br /> <br /> X1 − X 2<br /> .100%<br /> X2<br /> <br /> % kl / kl =<br /> <br /> X1 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt nhân.<br /> X2 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt đã bao.<br /> <br /> Thử nghiệm độ hòa tan đánh giá sự giải<br /> phóng hoạt chất (GPHC): thực hiện trên máy<br /> thử độ hòa tan Pharmatest PTW S3C (Đức),<br /> thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/ph, môi trường<br /> nước, thể tích 900 ml. Định lượng bằng<br /> phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm.<br /> Lấy mẫu 10 ml ở các thời điểm cách nhau 1<br /> giờ, bù thể tích môi trường. Áp dụng tiêu<br /> chuẩn phóng thích theo chuyên luận của USP<br /> XXX cho viên nang pseudoephedrin<br /> hydroclorid PTKD (bảng 1).<br /> Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích<br /> pseudoephedrin HCl theo USP XXX.<br /> Thời gian (giờ)<br /> 3<br /> 6<br /> 12<br /> <br /> % GPHC<br /> 20–50 %<br /> 45–75 %<br /> 75%<br /> <br /> KẾTQUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Bào chế pellet pseudoephedrin HCl<br /> Bảng 2. Tỉ lệ các thành phần trong công thức.<br /> Pseudoephedin HCl<br /> MCC<br /> PVP K30<br /> Nước<br /> <br /> Công thức 1<br /> 38,83 %<br /> 58,27 %<br /> 2,90 %<br /> <br /> Công thức 2<br /> 39,37 %<br /> 59,06 %<br /> 1,57 %<br /> <br /> MCC với vai trò chất hỗ trợ tạo hạt có tác<br /> động kép: kiểm soát chuyển động của chất<br /> lỏng trong khối bột nhão trong quá trình đùn<br /> và điều chỉnh tính chất lưu biến học của các<br /> thành phần khác trong hỗn hợp, cho khối nhão<br /> tính dẻo cần thiết để đùn. Vì vậy đảm bảo cho<br /> sợi đùn có độ bền cơ học cần thiết, đủ dẻo để<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Một vài tá dược trơn bóng, chất diện hoạt<br /> có chỉ số HLB cao, độ ẩm cao có thể làm giảm<br /> các hiện tượng sharkskinning do làm giảm ma<br /> sát khi đùn khối nhão qua lưới(4). Ngoài ra có<br /> thể khắc phục bằng cách thay lưới đùn khác<br /> dày hơn, tuy nhiên điều này làm giảm năng<br /> suất đùn, tăng nhiệt độ đùn, sợi đùn ra chắc và<br /> khó vỡ thành đoạn nhỏ khi vê, khó vê thành<br /> hạt cầu.<br /> Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số ảnh<br /> hưởng tới hình dạng pellet, hiệu suất tạo hạt<br /> và năng suất qui trình. Tốc độ vê nhanh làm<br /> giảm lượng bột mịn và tăng kích thước hạt.<br /> Tốc độ chậm quá làm tốn thời gian hơn mức<br /> cần thiết và hạt cũng khó tròn. Thời gian vê<br /> chủ yếu ảnh hưởng phân bố cỡ hạt và khối<br /> lượng riêng của hạt(4). Kết quả thăm dò tỉ lệ<br /> làm ẩm, tốc độ và thời gian vê trình bày trong<br /> bảng 3.<br /> Tỉ lệ làm ẩm trong khoảng 41-46 % (tương<br /> ứng 70-80 % lượng MCC) cho khối ẩm phù<br /> hợp với tiến trình ép đùn- vê hạt; tỉ lệ này áp<br /> dụng cho công thức với tỉ lệ pseudoephedrin:<br /> MCC là 4:6 và dung môi làm ẩm là nước.<br /> Với tốc độ vê 300 v/ph cho tỉ lệ hạt có kích<br /> cỡ mong muốn (0,8-1,2 mm) cao nhất, nhưng tỉ<br /> lệ hạt hình quả tạ, hình trụ cũng cao. Điều này<br /> có thể lí giải do với tốc độ vê 300 v/ph lực li<br /> tâm chưa đủ để làm đứt sợi. Vấn đề này có thể<br /> giải quyết bằng cách thay đổi thành phần, tỉ lệ<br /> trong công thức hoặc tăng tốc độ vê. Với tốc<br /> <br /> 137<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> độ vê 360 – 400 v/ph trong các mẻ thí nghiệm<br /> (5-2, 6-2, 7-3, 7-4, 8-*), tỉ lệ hạt hình quả tạ giảm<br /> đáng kể, tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn tốt,<br /> khoảng trên 80 %. Bề mặt hạt láng, tuy nhiên<br /> nhìn chung, hạt còn nhiều góc cạnh. Với tốc độ<br /> vê nhanh quá sẽ tạo bụi nếu sợi khô (mẫu 6-3,<br /> 6-4 tỉ lệ hạt mong muốn giảm, tỉ lệ hạt nhỏ<br /> tăng) và hạt kết tụ nếu sợi ướt. Thời gian vê từ<br /> <br /> 1,5-2 phút là phù hợp, ngắn quá (40 giây) các<br /> sợi chưa đủ thời gian biến dạng và vê cầu,<br /> trong mẫu 4-3 tỉ lệ hạt to cao (34,35 %) chủ yếu<br /> là sợi chưa đứt.Tăng thời gian vê có thể cho<br /> pellet cầu hơn, tuy nhiên khi sợi thiếu ẩm sẽ<br /> tạo nhiều bụi, khi sợi thừa ẩm sẽ dẫn tới tăng<br /> tỉ lệ hạt to do các hạt kết tụ lại với nhau.<br /> <br /> Bảng 3. Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, thời gian và tốc độ vê.<br /> Mẫu<br /> 1-1<br /> 1-2<br /> 1-3<br /> 2-1<br /> 2-2<br /> 3-1<br /> 3-2<br /> 4-1<br /> 4-2<br /> 4-3<br /> 5-1<br /> 5-2<br /> 5-3<br /> 5-4<br /> 6-1<br /> 6-2<br /> 6-3<br /> 6-4<br /> 7-1<br /> 7-2<br /> 7-3<br /> 7-4<br /> 8-1<br /> 8-2<br /> 8-3<br /> 8-4<br /> (*)<br /> <br /> Tỉ lệ làm<br /> (*)<br /> ẩm (%)<br /> (**)<br /> <br /> 53<br /> <br /> 41<br /> 41,8<br /> 51,6 (**)<br /> <br /> 47,6 (**)<br /> <br /> 41,7<br /> <br /> 43,7<br /> <br /> 43,7<br /> <br /> Tốc độ vê<br /> (v/ph)<br /> 300<br /> 400<br /> 500<br /> 300<br /> 400<br /> 300<br /> 350<br /> 300<br /> 300<br /> 300<br /> 300<br /> 380<br /> 440<br /> 500<br /> 300<br /> 380<br /> 440<br /> 500<br /> 300<br /> 300<br /> 350<br /> 400<br /> 360<br /> 360<br /> 370<br /> 380<br /> <br /> Thời gian vê Tỉ lệ hạt 1,2 Khối lượng hạt<br /> (phút)<br /> mm (%)<br /> 1,2 mm (%)<br /> mm (%)<br /> (sau sấy) (g)<br /> 2<br /> 2,5<br /> 87,8<br /> 9,7<br /> 91,7<br /> 2<br /> 4,8<br /> 71,5<br /> 23,6<br /> 75,49<br /> 2<br /> 5,9<br /> 64,4<br /> 29,7<br /> 90,9<br /> 2<br /> 13,2<br /> 81,3<br /> 5,5<br /> 147,55<br /> 2<br /> 9,3<br /> 81,7<br /> 9,0<br /> 152,06<br /> 2<br /> 9,1<br /> 87,45<br /> 3,45<br /> 139,6<br /> 2<br /> 9,2<br /> 81,7<br /> 9,1<br /> 117,4<br /> 2<br /> 10,81<br /> 84,18<br /> 5,01<br /> 139,7<br /> 1<br /> 14,59<br /> 80,96<br /> 4,45<br /> 123,4<br /> 0,67<br /> 5,03<br /> 60,62<br /> 34,35<br /> 161<br /> 2<br /> 11,5<br /> 85,4<br /> 3,1<br /> 122,7<br /> 2<br /> 13,6<br /> 81,6<br /> 4,7<br /> 105,7<br /> 1<br /> 20<br /> 75,8<br /> 4,1<br /> 120,2<br /> 1<br /> 18,7<br /> 78,4<br /> 2,9<br /> 121,7<br /> 2<br /> 12,2<br /> 85<br /> 2,8<br /> 120,6<br /> 1,5<br /> 16,3<br /> 79,6<br /> 4<br /> 128,6<br /> 2<br /> 23,6<br /> 71,7<br /> 4,7<br /> 111,2<br /> 1,25<br /> 23,9<br /> 72,3<br /> 3,8<br /> 134,9<br /> 2<br /> 9,65<br /> 82,56<br /> 7,79<br /> 118,1<br /> 1,5<br /> 7,32<br /> 83,42<br /> 9,26<br /> 113,4<br /> 1,5<br /> 13,95<br /> 81<br /> 5,05<br /> 103,1<br /> 1,5<br /> 14,55<br /> 76,82<br /> 8,63<br /> 111,1<br /> 2<br /> 11,9<br /> 84,2<br /> 3,9<br /> 130,6<br /> 3<br /> 13,4<br /> 82,6<br /> 4<br /> 114,6<br /> 2<br /> 14,3<br /> 82,4<br /> 3,3<br /> 124,4<br /> 4<br /> 15,3<br /> 76,3<br /> 8,4<br /> 94,4<br /> <br /> tỉ lệ nước làm ẩm so với lượng chất rắn; (**) làm ẩm quá, đùn lại trước khi vê.<br /> <br /> Đặc điểm pellet<br /> <br /> Bao phim pellet- Thử nghiệm độ hòa tan<br /> <br /> Cảm quan: hạt màu trắng, cứng. Độ ẩm:<br /> 1,92 %. Khối lượng riêng: 0,858 g/ml. Hàm<br /> lượng<br /> <br /> pseudoephedrin<br /> <br /> HCl<br /> <br /> trong<br /> <br /> pellet<br /> <br /> 38,96% (n=3). Thử độ hòa tan cho kết quả giải<br /> phóng hoàn toàn hoạt chất trong 30 phút.<br /> <br /> 138<br /> <br /> Bảng 4. Công thức cho 100 g dịch bao<br /> Eudragit RS 100<br /> Ethylcellulose<br /> HPMC 606<br /> TEC<br /> PEG 6000<br /> Cồn 96 %<br /> <br /> CT 1 (g)<br /> 3<br /> <br /> CT 2 (g)<br /> <br /> CT 3 (g)<br /> <br /> 5<br /> <br /> 2,7<br /> 0,95<br /> <br /> 0,25<br /> Vđ 100 g<br /> <br /> 0,37<br /> <br /> 0,15<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Pellet bao với các công thức dịch bao 1 và 3<br /> có mức GPHC quá nhanh (bảng 5). Pellet bao<br /> với công thức dịch bao 2 ở 3 mức tỉ lệ lớp bao<br /> đều có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX<br /> (bảng 6).<br /> Dung dịch Eudragit RS với cồn (không có<br /> chất hóa dẻo) tạo 1 màng phim không liên tục,<br /> dễ đứt gãy. Nhà sản xuất khuyên dùng kèm 1<br /> chất hóa dẻo với Eudragit RS để tạo 1 màng<br /> phim dẻo, liên tục(2). Do tính tan tốt của<br /> pseudoephedrin và hàm lượng cao trong pellet<br /> nên trong CT1 với tỉ lệ Eudragit RS:TEC 20:1<br /> chưa tạo được màng phim liên tục.<br /> Ethylcellulose, hòa tan trong dung môi<br /> hữu cơ hay hỗn hợp dung môi, có thể dùng<br /> đơn lẻ để tạo màng phim không tan trong<br /> nước (3). Trong CT3 kết hợp 2 polyme<br /> ethylcellulose và HPMC, tỉ lệ chất hóa dẻo<br /> PEG 6000 bằng 10 % polyme cho sự phóng<br /> thích hoạt chất nhanh do tỉ lệ chất tan trong<br /> nước (HPMC, PEG 6000) cao, khi gặp môi<br /> trường hòa tan chúng tạo những lỗ trên màng<br /> bao, làm hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn.<br /> Bảng 5. Mức độ GPHC của pellet bao bới CT 1,<br /> CT 3<br /> Thời<br /> gian<br /> *<br /> (h) EU1<br /> (5,47)<br /> 3 89,83<br /> 6 97,99<br /> 12<br /> (*)<br /> <br /> CT 1<br /> EU2*<br /> (11,37)<br /> 87,88<br /> 96,61<br /> <br /> % GPHC (n=2)<br /> CT 3<br /> EU3* EH1* EH2* EH3*<br /> (13,37) (6,34) (10,1) (10,83)<br /> 81,99 95,48 87,56 87,4<br /> 94,81<br /> <br /> USP<br /> XXX<br /> 20–50<br /> 45–75<br /> ≥ 75<br /> <br /> số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).<br /> <br /> Bảng 6. Mức độ GPHC của pellet bao với CT2<br /> Thời<br /> gian (h)<br /> 3<br /> 6<br /> 10<br /> 12<br /> (*)<br /> <br /> *<br /> <br /> EC 1<br /> (15)<br /> 45,92<br /> 73,4<br /> 88,03<br /> <br /> % GPHC<br /> n=2<br /> EC 2*<br /> EC 3*<br /> (22,84) (26,28)<br /> 34,46<br /> 24,21<br /> 63,1<br /> 56,49<br /> 85,06<br /> 80,49<br /> <br /> n=6<br /> EC 2<br /> 38,72<br /> 67,7<br /> 83,09<br /> 86<br /> <br /> số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> USP<br /> XXX<br /> 20-50<br /> 45-75<br /> <br /> Hình 1. Đồ thị biểu diễn sự phóng thích hoạt chất<br /> theo thời gian mẫu EC 2 (n=6)<br /> <br /> Hình 2. Đồ thị giữa % GPHC mẫu EC2 và căn bậc<br /> hai của thời gian (trong 9 giờ đầu).<br /> GPHC từ pellet bao với ethylcellulose<br /> liên quan tuyến tính với căn bậc hai thời gian<br /> (phương trình hồi qui y = -28,37 + 38,03x,<br /> hình 2), phù hợp với mô hình Higuchi,<br /> chứng tỏ thuốc được phóng thích theo cơ chế<br /> khuếch tán.<br /> <br /> KẾTLUẬN<br /> Pellet pseudoephedrin HCl PTKD đã được<br /> bào chế thành công, mức GPHC đạt tiêu chuẩn<br /> của USP XXX. Đã tìm ra các thông số cần thiết<br /> cho qui trình ép đùn-vê hạt tạo pellet có tính<br /> chất thích hợp để bao phim với hiệu suất cao.<br /> Màng phim ethylcellulose (với tỉ lệ lớp bao<br /> trên 15 %) kiểm soát tốt sự GPHC. Tuy nhiên<br /> cần khảo sát thêm về thành phần công thức,<br /> các thông số trong quá trình vê hạt để thu<br /> được pellet tròn hơn, đồng đều hơn.<br /> Lời cảm ơn: Tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần<br /> Dược phẩm Trà Vinh đã hỗ trợ nguyên liệu, trang thiết bị<br /> nghiên cứu.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> ≥75<br /> <br /> 1.<br /> <br /> Kleinebudde, P. (1997), "The crystallite-gel-model for<br /> microcrystalline cellulose in wet-granulation, extrusion,<br /> and spheronization", Pharm. Res., 14: 804-809.<br /> <br /> 139<br /> <br />