Luận án Tiến sĩ Y tế công cộng: Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*-------------------

ĐỖ THỊ NHÀN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG

THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI

MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

HÀ NỘI – 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*-------------------

ĐỖ THỊ NHÀN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG

THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI

MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ

Chuyên ngành: Y tế công cộng

Mã số:

62 72 03 01

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

Người hướng dẫn khoa học:

1. GS.TS. Nguyễn Thanh Long

2. TS. Nguyễn Vân Trang

HÀ NỘI – 2014

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong

nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và

nghiên cứu “Theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều

trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS” mà tôi là một thành

viên. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng

ý cho phép sử dụng đề tài này trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu,

kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ

công trình nào khác.

Tác giả luận án

Đỗ Thị Nhàn

iii

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và cảm ơn chân thành tới

GS.TS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, những người thầy, cô có

nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tôi trong suốt

quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau

đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong

suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục Phòng

chống HIV/AIDS, Phòng Điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP đã

tạo điều kiện cho tôi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tôi thực hiện và hoàn thành

nghiên cứu quan trọng này.

Tôi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya

Kato - chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh

Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng Khánh Thư

cùng toàn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đóng góp trong lĩnh vực

nghiên cứu dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, chồng, các con, anh trai và những người

thân trong gia đình, bạn bè đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình

học tập và là động lực giúp tôi vượt qua những khó khăn để đạt được kết quả khoá

học và hoàn thành luận án.

Tác giả luận án

Đỗ Thị Nhàn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN ............................................................................................. 3

1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới ....................................................................... 3 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc ................................................................ 5

1.2.1. Tổng quan về HIV ........................................................................................ 5 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV .............................................................................. 7

1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc .................................................................... 9 1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới ........................... 15

1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) ....................................... 15 1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV ............................. 20

1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV ........................... 23 1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam .................................. 27

1.4.1. Tình hình điều trị ARV................................................................................ 27 1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam .............................................. 29

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 33

2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 ....................................................................................... 33

2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................. 33 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 34

2.1.3.Thu thập mẫu: ............................................................................................. 37 2.1.4. Xử lý số liệu ............................................................................................... 38

2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ........................................................................................ 40 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................. 40

- Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại. ............ 40 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 41 2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................................. 48 2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu ................................................................... 56 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................... 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ ................................................................................................. 57

3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 57 3.1.1. Kết quả chung ............................................................................................ 57 3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) ................... 58

3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI2) ................................................................................................................. 59

3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI3) ........................................................................................... 60

3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 61 3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) .............................................. 62

3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO ..................................................................... 62

3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ...................................... 64 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV ...................... 65

3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)............. 65 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) ............................................................... 70 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 ...................................... 75 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 ................. 88

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .............................................................................................. 92

4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS .... 92

4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1).......................................................................... 93 4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) ................. 94

4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3) ................... 97 4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 99 4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) .............................................................. 102

4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ............ 104 4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV ...................... 104 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 109 4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 ..... 119

4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu ................................................................ 123

KẾT LUẬN .................................................................................................................. 124

KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................................... 126

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................................... 127

TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 128

PHỤ LỤC .................................................................................................................... 139

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

AIDS

HAART Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao

ARV NNRTI

NRTI

Kháng retrovirus Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế protease

Human immunodeficiency virus Acquired Immunodeficiency Syndrome High active antiretroviral therapy Antiretroviral Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Protease inhibitors Lamivudine Abacavir Zidovudine Stavudine Didanosine Efavirenz Etravirine Emtricitabine Nevirapine Tenofovir

Bệnh nhân Khoảng tin cậy

PI 3TC ABC AZT d4T ddI EFV ETR FTC NVP TDF BN KTC DNA RNA RT TAM Gen sao chép ngược Các đột biến tương tự thymidine

WHO UNAIDS

Confidence interval Deoxyribonucleic acid Ribonucleic acid Reverse transcriptase Thymidine analogue mutations World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới Joint United Nations Programme on HIV/AIDS

TTYT Chương trình HIV/AIDS của Liên hiệp quốc Trung tâm y tế

vii

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

Trung tâm phòng, chống HV/AIDS

Phòng khám ngoại trú Phòng khám Tỷ suất chênh

Odd Ratio Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp

TTPC PC HIV/AIDS PKNT PK OR PCR TLVR T1 T2 Tải lượng vi rút Thời điểm bắt đầu điều trị Thời điểm kết thúc nghiên cứu

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Bảng 1.2.

Bảng 1.3. Bảng 1.4.

Bảng 1.5.

Bảng 1.6.

Bảng 1.7.

Bảng 1.8.

Bảng 1.9.

Bảng 2.1.

Bảng 2.2. Bảng 3.1.

Bảng 3.2.

Bảng 3.3.

Bảng 3.4. Bảng 3.5.

Bảng 3.6.

Bảng 3.7.

Bảng Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhóm Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến cáo của WHO Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người không đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhóm thuốc Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo từng năm Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) qua các năm Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2010 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2011 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2012 Trang 8 10 11 11 16 17 21 23 24 36 39 57 59 60 61 62 63 63

Bảng 3.8.

Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc

Bảng 3.9. Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm

Bảng 3.11. Điều trị lao tại thời điểm T1 Bảng 3.12. Tiền sử điều trị ARV Bảng 3.13. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm T1 Bảng 3.15. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 Bảng 3.16. Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 Bảng 3.17. Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 Bảng 3.18. Tình hình tái khám giữa T1 và T2 Bảng 3.19. Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các PKNT

Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Bảng 3.21. Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh

nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Bảng 3.22. Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1

Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV

kháng thuốc tại thời điểm T2

Bảng 3.24. Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2 Bảng 3.25. Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2

Bảng 3.26. Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại T2

Bảng 3.27. Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến

HIV kháng thuốc tại thời điểm T

Bảng 3.28. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Bảng 3.29. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 Bảng 3.30. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 64 66 67 68 68 69 69 71 71 73 73 74 75 76 77 79 81 82 84 87 88 89 90

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH

Biểu đồ, sơ đồ và hình

Hình 1.1.

Hình 1.2. Biểu đồ 1.1.

Biểu đồ 1.2. Sơ đồ 2.1. Sơ đồ 2.2.

Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi Chu kỳ nhân lên của HIV Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 Số bệnh nhân điều trị ARV qua các năm Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên cứu Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV

Hình 2.1. Biểu đồ 3.1. Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 Biểu đồ 3.2.

Biểu đồ 3.3.

Biểu đồ 3.4. Trang 4 6 20 27 50 53 54 58 59 60 61

Sơ đồ 3.1. Biểu đồ 3.5. Biểu đồ 3.6.

Biểu đồ 3.7.

Tỷ lệ PKNT có chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại T2 Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1

Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Biểu đồ 3.9. Biểu đồ 3.10. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI

trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Biểu đồ 3.11. Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI 70 72 74 78 80 83 85 86

ĐẶT VẤN ĐỀ

Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở

người nhiễm HIV. Điều trị ARV không chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở

người nhiễm HIV mà còn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100]. Trong

nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình

điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ

tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000

người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15]. Khi độ bao

phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc của HIV là điều

không thể tránh khỏi [87]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV

mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí

cao hơn. Bên cạnh đó, việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến việc xuất hiện và

lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì

nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc

không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26].

Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện

thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy

nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ

thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương

trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện

HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh

nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được

thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu

quả của điều trị ARV.

Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể

bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc. Tại

Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm

HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV

kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực trạng

HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là

rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng

chương trình điều trị ARV hiệu quả.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau:

1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại

một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012.

2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh

nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới

Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active anti-

retroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV có hiệu lực ức chế vi-rút

cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART không những kéo dài cuộc

sống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm

HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm

2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước có thu nhập thấp và trung bình

đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108]. Đây là năm có số

người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay. Vào

năm 2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung

bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu người

nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu vực có số

người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu.

Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực. Châu Phi

vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều

trị ARV. Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số toàn cầu nhưng số người nhiễm

HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu

đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108]. Đông và Nam Phi có số

người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên toàn cầu và có 6,4

triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV tại

Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm

2012. Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia có số người

nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới

điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya.

Châu Á cũng là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng

nhanh trong những năm qua. Cuối năm 2012 có 983.000 người nhiễm HIV điều trị

ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc

gia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. Số

người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên

154.000 người vào năm 2012. Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị

ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên

khoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm

Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã có sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108].

Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ

sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên. Hình 1.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống

được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62].

Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV không

thể tương đương ở người không nhiễm. Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở

những người được điều trị ARV, tác dụng không mong muốn của các thuốc biểu

hiện ngày càng nhiều hơn.

*Nguồn: theo Lohse N. (2007)[62]

Hình 0.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi

Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc

(HIVKT) là điều không thể tránh khỏi [87]. Tình trạng này còn xuất hiện ở cả các

trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh có tuân thủ

điều trị tốt [57].

1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc

1.2.1. Tổng quan về HIV

HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một

Retrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV có vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình

nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN

sợi đôi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV. Do đặc

tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tính

đa dạng di truyền cao. Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gây

bệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. HIV-2, chủ yếu lưu

hành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm

virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn

AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc

Lentivirus. Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõi

chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tích

hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Điều này gây khó khăn lớn cho vật chủ để quét

sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch và

tránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hoàn chỉnh có hình cầu đường

kính 80-120 nm.

Chu kỳ nhân lên của HIV:

Xâm nhập tế bào: HIV chỉ có thể nhân lên ở bên trong tế bào người. Quá

trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nó có dấu ấn CD4 (gọi là tế bào TCD4+). Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự

giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vào

màng tế bào.

Chu kyø nhaân leân cuûa viruùt

RNA

HIV

Haït virus môùi

Gaén leân teá baøo ñích

CCR5/CXCR4

Teá baøo nhieãm

gp120

CD4

Protease

Naûy choài vaø thoaùt ra khoûi teá baøo

ARN HIV

Sao cheùp ngöôïc

Protein viruùt

Genome ARN

Integrase

DNA provirut

Sao cheùp ADN töø ARN cuûa viruùt

Weiss, R. Nature, 2001

ADN viruùt xen vaøo genome cua teá baøo

*Nguồn: theo Weiss R. (2001)[98].

Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV

Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép

ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di

truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nó sẽ được

ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN

của HIV được coi là tiền virus.

Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV có thể tồn tại trong tế bào một thời

gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như là

gen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzyme

của người). Sau đó ARN thông tin được vận chuyển ra ngoài nhân, và được dùng

như khuôn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV

Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành. Trong các chuỗi ARN thông tin được tế

bào sản xuất có các bản sao hoàn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập

hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt

virus mới, sau đó sẽ nảy chồi và được giải phóng khỏi tế bào. Enzyme protease

đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các

chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành.

Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và

lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi. Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp

cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người

khác qua các dịch cơ thể.

1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV

Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6

nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng.

Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở

nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương

tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức

chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase

inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI).

Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu

nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA],

ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase

inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI).

Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của

virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác.

Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1.

Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động

Nhóm thuốc

Thuốc

Cơ chế tác động

3TC

Lamivudin

d4T

Stavudin

AZT

Zidovudin

Emtricitabin Didanosin

FTC

Thuốc ức chế men phiên mã ngược NRTI

Cạnh tranh với các nucleotit tự nhiên gắn xen vào mạch DNA đang tổng hợp, ức chế men RT kéo dài chuỗi.

DdI

Didanosin

ABC

Abacavir

TFV

Tenofovir

NVP

Nevirapin

EFV

Efavirenz

Gắn trực tiếp vào men RT và ức chế hoạt động của men.

Thuốc ức chế men phiên mã ngược NNRTI

DLV

Delavirdin

RTV

Ritonavir

SQV

Saquinavir

APV

Amprenavir

IDV

Indinavir

Ức chế men protease tham gia trong quá trình trưởng thành của virút.

Thuốc ức chế men protease (Protease inhibitor – PI)

NFV

Nelfinavir

ATV

Atazanavir

LPV

Lopinavir

Raltegravir

MK-0518

Elvitegravir

GS-9137

Ức chế sự sát nhập DNA virút vào DNA bộ gen của tế bào chủ.

Thuốc ức chế men integrase giúp sát nhập virút vào bộ gen tế bào đích

Enfuvirtide

T-20

Ngăn cản sự hòa màng của virút vào tế bào chủ

Thuốc ức chế hòa màng

Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao

gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV,

các thuốc nhóm PI gồm LPV và RTV.

1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc

1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc

Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến

mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV

kháng thuốc được phân thành 2 loại:

1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm

HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng

thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected

individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể

người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm

sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc

nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều

trị ARV) [43]. Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn

điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã

chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các

kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55].

2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc

xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện

dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV. HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do

tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ

hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101]. Theo

chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các

mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48

tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66]. Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc

mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau:

1. Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh

nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.

2. Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân

có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiện

được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu

hoặc ngừng điều trị.

3. HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV kháng

thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc

ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ cao.

1.2.3.2. Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc

Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhóm NRTI, nhóm

NNRTI và nhóm PI

Các đột biến với nhóm NRTI:Các đột biến nhóm NRTI và tác động với các

thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.2 [143].

Bảng 1.2. Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc

ARV trong nhóm

Đột biến

M184V

Tác động Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM.

Gây tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC

Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI

Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI.

Đột biến TAM: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E Q151M Đột biến chèn axít amin tại T69 (69S- S-S hay 69S-S-A)

K65R Y115F L74V

- Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các đột biến thứ cấp hoặc TAM. - Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI. - Xuất hiện trong phác đồ có ABC. - Kháng ddI

Các đột biến với nhóm NNRTI [143]: Các đột biến với nhóm NNRTI và khả

năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.3.

Bảng 1.3. Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV

Đột biến

K103N

Y181C, Y188C, V108I, Y188L

L100I, V106A, G190A/S

Tác động Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay NVP. Kháng cao với tất cả các thuốc nhóm NNRTI Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với EFV. Y188L thường xuất hiện trong phác đồ điều trị với EFV Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất cả các thuốc NNRTI

Các đột biến với thuốc nhóm PI

Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình

bày trong bảng 1.4 [143].

Bảng 1.4. Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với thuốc ARV

Đột biến

Tác động

L90M

Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI, đặc biệt là SQV

V82A/T/F

Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI, đặc biệt là RTV và IDV

D30N, N88D/S

Được chọn lọc bởi NFV, trong đó D30N thường xuất hiện trước.

L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, M93L

Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo thời gian.

I84V

- Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI.

G48V

- Chỉ gây tính kháng cao với SQV

L24I

- Thường xuất hiện trong phác đồ có IDV hay LPV

I47V, I50V

- Được chọn lọc trong phác đồ có APV hay LPV

V32I, F53L

- Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI.

1.2.3.3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc

Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhóm:

1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố

tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị

HIV/AIDS [101].

Yếu tố liên quan đến HIV:

HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới

trong một ngày trên người nhiễm HIV không được điều trị và các bản sao này có tỷ

lệ đột biến rất cao [117]. Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất

hiện thì nó được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào. Nếu quá trình điều

trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc

sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật định

gen. Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu

người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó. Ngoài ra, các đột biến

HIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác.

Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng

chéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vài

đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh.

HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau.

Một số loại thuốc có “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần có một đột biến điểm trên

gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI.

Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có “rào cản di truyền” cao, thì

HIV cần có nhiều đột biến kết hợp trên gen mới có thể gây ra kháng thuốc [101].

Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị

Việc điều trị ARV với phác đồ có ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại

thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phòng

lây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học

và xuất hiện tình trạng HIVKT [35]. Sự tương tác giữa các thuốc có thể làm gia

tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối

ưu. Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng

độ efavirenz tới 26% [63], [29]. Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARV

trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng có khả năng gây HIV kháng thuốc

trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến

kháng thuốc mới [56]. Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải

lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV

hiện nay (<50-400 bản sao/ml). Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu

sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc [49]. Mặc dù tải lượng

HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến

sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp

tục tăng thì nó có thể sẽ tạo nên các đột biến mới [49]. Các đột biến xảy ra ngay cả

khi không có thuốc ARV. Khi có thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn

lọc. Theo đó, kháng thuốc của HIV có thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều

trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt [87].

Có nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các

thuốc thuộc nhóm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI [52].

Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 có kết hợp các thuốc thuộc nhóm NRTI khi

bệnh nhân đã có sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác

cũng có thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng

trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị [101].

Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vòng vài ngày, có thể sẽ dẫn đến

xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và

HIVKT [26]. Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ

các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho

việc chọn lọc kháng thuốc của HIV [127], [60]. Trái lại, sử dụng loại thuốc viên

phối hợp liều cố định có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [60].

Sự tuân thủ điều trị của người bệnh:

Tuân thủ điều trị được cho là thành phần quan trọng nhất trong sự thành công

của điều trị ARV ở cả cấp độ cá thể và chương trình. Tuân thủ điều trị kém là một

yếu tố tiên lượng thất bại điều trị về virus học [23], tăng sự xuất hiện của các đột

biến HIV kháng thuốc, tăng quá trình tiến triển bệnh và tử vong [24].

Ở mức độ cá thể, các nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm, tình trạng nghiện, kém

hiểu biết về bệnh và điều trị thuốc ARV, thanh thiếu niên hay người trẻ tuổi, sử

dụng loại thuốc có nhiều viên riêng lẻ, uống nhiều lần [67]. Tuân thủ điều trị có thể

đặc biệt khó khăn ở trẻ em vì nhiều lý do, bao gồm dạng bào chế thuốc và vị ngon

của thuốc. Ngoài ra, trẻ em có nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc cao hơn

do việc điều trị của trẻ thường phụ thuộc vào người chăm sóc. Sự tuân thủ cũng bị

ảnh hưởng tiêu cực do kỳ thị và phân biệt đối xử đối với HIV [88]. Những người

sống chung với HIV có thể sợ uống thuốc trước mặt những người khác dẫn tới vô

tình tiết lộ tình trạng nhiễm HIV của họ, vì thế ngăn cản họ tuân thủ theo phác đồ đã

được chỉ định [92].

Yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS

Các cơ sở điều trị HIV/AIDS quá đông hoặc thiếu nhân viên sẽ không có đủ

thời gian dành cho tư vấn và củng cố những thông điệp về tuân thủ điều trị. Việc

giảm chất lượng tư vấn và mức độ theo dõi bệnh nhân của các cơ sở điều trị thuốc

ARV có thể làm tăng tình trạng mất dấu, dẫn tới tỉ lệ gián đoạn điều trị cao hơn và

có thêm nhiều người không rõ kết quả điều trị [33].

Ngoài ra, việc đấu thầu thuốc và hệ thống quản lý cung ứng yếu có thể dẫn

tới hết thuốc và thiếu thuốc ARV [78]. Ở các nước có nguồn lực hạn chế, các khó

khăn để được tiếp cận với điều trị ARV liên tục và gián đoạn nhận thuốc là rào cản

chủ yếu của việc tăng nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [66]. Một số yếu

tố khác như mất an ninh lương thực, chi phí đi lại cao và việc người bệnh phải tự trả

các xét nghiệm theo dõi điều trị có thể dẫn đến gián đoạn điều trị, giảm tuân thủ và

làm gia tăng tình trạng HIV kháng thuốc [120].

1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới

1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI)

Cc chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) phản ánh về tình trạng có

liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều

trị ARV ở cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị ARV [42].

Các chỉ số này bao gồm:

EWI 1 – Kê đơn thuốc ARV theo hướng dẫn chuẩn: chỉ số này đánh giá việc

thực hành kê đơn của các bác sĩ. Nếu người thày thuốc kê đơn phác đồ 1 thuốc hoặc

2 thuốc hoặc kết hợp các thuốc ARV không hiệu quả thì sẽ dẫn đến việc xuất hiện

nhanh chóng các đột biến HIV kháng thuốc chọn lọc trong quá trình điều trị ARV.

EWI 2: Mất dấu trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV: Khi một người đang

điều trị ARV bị mất dấu sẽ làm gián đoạn điều trị. Việc gián đoạn trong điều trị sẽ

dẫn đến thất bại về việc ức chế sự nhân lên của HIV, lâu dần sẽ dẫn đến xuất hiện

các đột biến HIV kháng thuốc. Việc gián đoạn điều trị đối với thuốc ARV thuộc

nhóm NNRTI ≥ 48 giờ có liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc

trên quần thể bệnh nhân đang điều trị các phác đồ có chứa loại thuốc này [78].

EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng: tại nhiều quốc gia đang

phát triển, các phác đồ thay thế rất hạn chế, bao gồm cả phác đồ ARV bậc 2. Do đó

việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 có hiệu lực đối với HIV là một yêu cầu tất yếu

trong việc duy trì sự thành công của chương trình điều trị ARV.

EWI 4 - tái khám đúng hẹn và EWI 5- lĩnh thuốc đúng hẹn, là các chỉ số

đánh giá việc tuân thủ điều trị ARV của người bệnh. Việc tái khám và lĩnh thuốc

không đúng hẹn sẽ dẫn đến gián đoạn điều trị. Việc tuân thủ đối với lĩnh thuốc đúng

hẹn được dự báo là có liên quan đến tải lượng HIV không đạt được ngưỡng ức chế

và xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [30].

EWI 6: Cung ứng thuốc ARV liên tục: Khi việc cung ứng thuốc ARV không

liên tục sẽ dẫn đến tình trạng gián đoạn điều trị ARV và điều này sẽ dẫn đến việc

thất bại điều trị và thúc đẩy sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc.

EWI 7: Đếm số viên thuốc ARV còn lại. Đây là một chỉ số đánh giá sự tuân

thủ điều trị của người bệnh. Tuy nhiên chỉ số này rất khó thực hiện.

EWI 8: Tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.

Đây là ngưỡng ức chế và nếu người bệnh đạt được ngưỡng này thì được xem như

đạt được dự phòng HIV kháng thuốc [103]. Đây là chỉ số đánh giá trực tiếp sự

thành công của phác đồ điều trị ARV. Các chỉ số EWI và mục tiêu đối với từng chỉ

số do WHO khuyến cáo được trình bày trong bảng 1.5 [103].

Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khuyến cáo của WHO

TT

Chỉ số

Mục tiêu

Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn quốc gia

100% bệnh nhân kê đơn theo hướng dẫn quốc gia

≤20% bệnh nhân bị mất dấu

Mất dấu tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV

Duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị

≥70% bệnh nhân còn duy trì phác đồ bậc 1

Nhận thuốc đúng hẹn

≥ 90% bệnh nhân đến nhận thuốc đúng hẹn

Tái khám đúng hẹn

≥ 80% bệnh nhân tái khám đúng hẹn

Cung cấp thuốc ARV liên tục

100% các cơ sở điều trị đảm bảo đủ thuốc trong kho vào bất kỳ thời điểm nào

Tuân thủ điều trị thông qua việc đếm số viên thuốc còn lại

≥ 90% bệnh nhân uống hết số lượng viên thuốc đã cấp.

Tải lượng HIV ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml

≥ 70% bệnh nhân có tải lượng HIV ở ngưỡng <1000 bản sao/ml

Nguồn: The WHO’s global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance, 2008, [117].

Từ năm 2004, 50 nước đã thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc

nhằm đánh giá việc dự phòng HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị [42], [101].

Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các chỉ số cảnh báo

Chỉ số

EWI 2: Mất theo dõi

EWI 1: Thực hành kê đơn chuẩn

EWI 4: Lĩnh thuốc đúng hẹn

EWI 5: Tái khám đúng hẹn

EWI 8: Ức chế tải lượng HIV sau 12 tháng

Mục tiêu

100% 907

EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc một sau 12 tháng ≤20% ≥70% 794

863

≥90% 321

≥80% 309

EWI 6: Cung cấp thuốc ARV liên tục 100% 537

≥70% 24

74%

59%

61%

15%

43%

63%

96%

1048

1043

1045

1037

100

—

80%

75%

72%

64%

89%

—

Vùng châu Phi (tất cả các năm) Châu Á (tất cả các năm)

141

116

132

46%

85%

71%

57%

15%

51%

73%

Số cơ sở điều trị % cơ sở đạt mục tiêu Số cơ sở điều trị % cơ sở đạt mục tiêu Số cơ sở điều trị % cơ sở đạt mục tiêu

Mỹ Latin và Caribbe (tất cả các năm)

2096

1953

2040

352

1366

723

75%

68%

67%

17%

57%

65%

85%

Số cơ sở điều trị % cơ sở đạt mục tiêu

Tổng (tất cả các vùng, tất cả các năm)

Nguồn: WHO HIV Drug Resistance Report 2012, [101]

sớm HIV kháng thuốc do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009

Các đánh giá thực hiện trên 131.686 bệnh nhân tại 2107 cơ sở điều trị

ARVchủ yếu tại châu Phi và châu Á.

EWI 1, 2, và 3 (tương ứng là thực hành kê đơn chuẩn, mất theo dõi và duy trì

điều trị ARV phác đồ bậc một sau 12 tháng) là ba chỉ số thường được theo dõi

nhất[101]. Mặc dù có mối liên hệ chặt chẽ với sự xuất hiện của HIVKT, nhưng chỉ

có một số các cơ sở điều trị báo cáo về chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng

hẹn (EWI 4 và EWI 5). Phân nửa các quốc gia có báo cáo về cung ứng thuốc ARV

liên tục (EWI6). EWI 7 (đánh giá tuân thủ thông qua việc đếm số lượng thuốc viên)

rất hiếm khi được triển khai trong thực tế. Có rất ít cơ sở điều trị báo cáovề EWI 8

do phần đa các nước đều hạn chế trong việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy

cho mục đích theo dõi lâm sàng.

Theo bảng trên có thể thấy có 75% các cơ sở đạt được mục tiêu của WHO về

chỉ số kê đơn chuẩn. Các cơ sở tại khu vực châu Á có tỷ lệ cơ sở điều trị đạt mục

tiêu của WHO cao nhất (80%), thấp nhất là khu vực Mỹ Latinh và vùng Caribbean.

Điều này được giải thích rằng các nước trong khu vực Carribe thì các cơ sở điều trị

tiếp cận điều trị theo hướng cá thể hơn là hướng cộng đồng [131]. 68% các cơ sở

điều trị đạt được mục tiêu có dưới 20% bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu

sau 12 tháng điều trị ARV, trong đó cao nhất là khu vực Caribbean (85%) và thấp

nhất là châu Phi (59%). 67% số cơ sở điều trị đạt được mức khuyến cáo cho EWI 3

(duy trì điều trị phác đồ ARV bậc 1), dao động từ 60%-70% bệnh nhân còn duy trì

điều trị ARV phác đồ bậc 1. Chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn là hai

chỉ số mà có rất ít các cơ sở báo cáo và đối với các cơ sở có báo cáo về chỉ só này

thì cũng chỉ có 17% cơ sở điều trị là đạt được mục tiêu của WHO. Đặc biệt ghi nhận

35% các cơ sở điều trị đã không cung ứng thuốc ARV liên tục. EWI 8 là chỉ số theo

dõi trực tiếp khả năng ức chế HIV của phác đồ ARV tại thời điểm 12 tháng sau điều

trị. Tuy nhiên có rất ít cơ sở điều trị (46 cơ sở) thực hiện được chỉ số này do hạn chế

về nguồn lực ở phần lớn các quốc gia. Nhưng một điểm ghi nhận là tại các cơ sở

báo cáo về chỉ số này thì tỷ lệ các cơ sở đạt mục tiêu của WHO khá cao (85%).

Điều này cho thấy là hiệu quả của chương trình điều trị ARV ở các cơ sở đó.

Kết quả EWI tại một số quốc gia đã cho thấy điểm hạn chế của các quốc gia

trong việc quản lý chương trình tại một số chỉ số cụ thể như là EWI 4, EWI 6. Các

báo cáo cho thấy các điểm hạn chế chính của hệ thống theo dõi số liệu hiện nay là

việc ghi chép bệnh án không đầy đủ, thiếu dữ liệu, ghi chép số liệu không theo

chuẩn, sự ghi chép số liệu khác nhau giữa các cơ sở [42]. Một số trường hợp cụ thể

cho thấy, các hạn chế được phát hiện từ kết quả EWI cho thấy có những vấn đề cần

phải được cải thiện ngay như là việc quản lý và theo dõi cung ứng thuốc ARV [85].

Trên cơ sở kết quả của EWI, gồm tỷ lệ mất dấu, tái khám không đúng hẹn, lĩnh

thuốc không đúng hẹn, các quốc gia cần triển khai các biện pháp nhằm cải thiện

chất lượng của việc quản lý và theo dõi bệnh nhân, giảm thiểu tình trạng mất dấu.

Một số quốc gia đã thực hiện việc triển khai tiếp theo dõi bệnh nhân nhằm

đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của EWI như là các yếu tố ảnh hưởng

đến sự tuân thủ điều trị gồm chi phí điều trị hoặc chi phí về thuốc [95], khoảng cách

và thiếu các phương tiên đi lại [95], [64], thời gian chờ đợi để lĩnh thuốc lâu [64],

kỳ thị và phân biệt đối xử [85]. Tất cả các yếu tố này đều là các rào cản quan trọng

đối với việc điều trị ARV liên tục tại các nước có nguồn lực hạn chế.

Tại Trung quốc, kết quả EWI cho thấy cần có các nghiên cứu sâu hơn để tìm

hiểu các lý do vì sao bệnh nhân chậm lĩnh thuốc, và những vấn đề ảnh hưởng đến sự

tuân thủ điều trị của bệnh nhân [110]. Tại Papua New Guinea, căn cứ theo kết quả

EWI, nhân viên y tế tại các cơ sở điều trị đã thảo luận và thống nhất các biện pháp

quan trọng nhằm cải thiện dịch vụ điều trị ARV: (1) Thiết lập hệ thống chuyển tiếp

chính thức, nhằm đảm bảo việc chuyển tiếp thành công các thông tin điều trị của

bệnh nhân giữa các cơ sở điều trị; (2) Rà soát định kỳ việc tái khám đúng hẹn và

lĩnh thuốc đúng hẹn của bệnh nhân; (3) phát hiện các cách có thể giảm các rào cản

đối với việc lĩnh thuốc thông qua việc hỗ trợ đi lại và hỗ trợ thức ăn cho những

người có nhu cầu [37]. Kết quả EWI tại Caribbean đã cung cấp các bằng chứng

trong việc đưa ra quyết định và chính sách liên quan đến giảm thiểu tình trạng HIV

kháng thuốc. Việc thực hành đúng nguyên tắc kết hợp các loại thuốc ARV phác đồ

bậc 1 và bậc 2 có đóng góp quan trọng trong dự phòng HIV kháng thuốc ngay từ

khi bắt đầu điều trị ARV, bảo vệ các phác đồ ARV bậc 2 có chi phí hợp lý trong

tương lai [131].

Không đòi hỏi xét nghiệm về kháng thuốc, nhưng các EWI cung cấp các

thông tin làm cơ sở cho sự phiên giải các kết quả từ điều tra kháng thuốc của HIV

do lây truyền và HIV kháng thuốc mắc phải. Kết quả các EWI từ các mẫu đại diện

hoặc tất cả các cơ sở trong nước có thể giúp phát hiện các vấn đề lớn của chương

trình điều trị và giảm thiểu được sự xuất hiện kháng thuốc của HIV[107].

1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV

1.3.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV

Kết quả trong một nghiên cứu gộp chung do WHO thực hiện trên 6370 người

được thu tuyển trong 40 điều tra kháng thuốc do mắc phải từ 2007 đến 2010 [101],

cho thấy có 5,0% số người có một hay nhiều đột biến với nhóm thuốc ARV bất kỳ

trước khi bắt đầu điều trị, 4,5% có một hay nhiều đột biến kháng với NRTI hoặc

NNRTI (3,7% NNRTI, 1,4% NRTI, 0,6% với cả NNRTI và NRTI), và 0,6% có một

hay nhiều đột biến kháng với PI.

Phân bố các đột biến HIVKT trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV,

2007 – 2010 được trình bày trong biểu đồ 1.1

Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm

HIV trước khi bắt đầu điều trị ARV, 2007 - 2010

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101].

Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần

thể trước điều trị ARV[101]. Sự khác biệt về mức độ gia tăng của các loại đột biến

với các nhóm thuốc ARV được trình bày chi tiết trong bảng 1.7.

Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV

trong điều tra của WHO (n = 36), theo năm điều tra và nhóm thuốc, 2007-2010

Tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc%

Loại đột biến

(KTC95%)

2007

2008

2009

2010

Giá trị p

4,8 (3,8–6,0) 3,9 (3,0–4,9)

4,6 (2,2–7,8)

6,8 (4,8–9.0)

0,06

Đột biến bất kỳ

NRTI

1,2 (0,7–2,0) 1,3 (0,8–2,0)

1,1 (0,3–2,2)

1,0 (0.3–2,1)

0,70

NNRTI

3,7 (2,5–4,9) 2,4 (1,6–3,3)

3,3 (1,8–5.1)

5,5 (3,8–7,4)

0,06

0,3 (0,0–0.7) 0,4 (0,1–0,8)

0,5 (0,0–1,7)

0,0 (0,0–0,4)

0,97

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Bảng trên cho thấy có sự gia tăng tỉ lệ hiện mắc đối với đột biến bất kỳ tại

thời điểm trước điều trị ARVtừ năm 2008 – 2010 và đạt đến 6,8% (KTC95% 4,8%-

9,0%) vào năm 2010, chủ yếu với nhóm NNRTI và NRTI. Tỷ lệ đột biến đối với

thuốcnhóm PI – là thuốc được sử dụng chủ yếu trong phác đồ bậc 2- rất thấp.

Trong số các địa điểm điều tra tại khu vực châu Phi, kháng NNRTI tại thời

điểm ban đầu tăng từ 3,4% (KTC95% 2,4%-4,5%) lên 5,4% (KTC 95% 3,7%-

7,4%) trong cùng giai đoạn đó, sự tăng có ý nghĩa thống kê (p = 0.03). Điều này có

thể là do liên quan tới sự tiếp xúc với thuốc ARV trước đó (dự phòng lây truyền từ

mẹ sang con hoặc điều trị ARV trước đó) hoặc liên quan tới kháng thuốc do lây

truyền.Các đột biến kháng thuốc được tìm thấy là K103NS, Y181C, G190AS,

K101E, V106AM, Y188CHL (kháng NNRTI), M184IV, T215DFISY, M41L,

K219EN, K70R, L210W, D67N (kháng NRTI) [142].

Tại Campuchia, trong nghiên cứu tiến hành năm 2009 trên 67 trường hợp

cho thấy tỷ lệ hiện mắc của HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV là

1,49%[74].Năm 2010, tại Trung Quốc, Liao và cộng sự đã báo cáo kết quả khảo sát

về HIVKT ở 1194 người nhiễm HIV chưa điều trị ARV tại 28 tỉnh của Trung Quốc

[43]. 26/676 trường hợp (3,8%) các trường hợp có ít nhất một đột biến HIVKT,

trong đó có 3 mẫu có đột biến với nhóm PI: M461, N88D, V82A; 23 mẫu có đột

biến với các thuốc thuộc nhóm NRTI và NNRTI. Một nghiên cứu khác cũng được

thực hiện tại Trung Quốc vào năm 2006 trên 66 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV,

trong đó có 52 bệnh nhân chưa từng điều trị ARV trước đó [43]. Kết quả cho thấy

có 2 mẫu (4%) có đồng thời cả đột biến với nhóm NRTI và NNRTI.

Một nghiên cứu được tiến hành tại Malaysia vào năm 2006 trên 100 bệnh

nhân nhiễm HIV - 1 bắt đầu điều trị ARV nhưng chưa từng điều trị ARV trước đó

cho thấy chỉ có 1 trường hợp (1%) có đột biến với thuốc thuộc nhóm NNRTI

(Y181C), không có một trường hợp nào đột biến với thuốc thuộc nhóm PI [43].

Mối quan hệ giữa tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đó và việc phát hiện các

đột biến kháng thuốc ở thời điểm ban đầu cũng đã được các nghiên cứu xem xét.

Một nhóm đối tượng trong các điều tra của WHO về kháng thuốc của HIV do mắc

phải trả lời một bộ câu hỏi về tiếp xúc thuốc ARV trước đó nhằm mục đích xác định

mối quan hệ giữa tiếp xúc thuốc ARV trước đó và kháng thuốc của HIV ở thời điểm

ban đầu [141]. Có 3464 người có cả thông tin về tiếp xúc ARV trước đó và có kết

quả giải trình tự gen; trong số này có 286 trường hợp (8.3%) có ghi nhận tiếp xúc

thuốc kháng retrovirus trước đó, 44 người trong số họ (15.4% của 286 người báo

cáo tiếp xúc trước đó) có một hay nhiều đột biến kháng RT ở thời điểm ban đầu.

Trái lại, 3178 người (89,7%) báo cáo không có tiếp xúc thuốc kháng retrovirus

trước đó, 124 người trong số họ (3,9% trong số 3178 người báo cáo không có tiếp

xúc) có một hay nhiều đột biến RT ở thời điểm ban đầu. Điều này gợi ý rằng những

người báo cáo có tiếp xúc trước đó với thuốc ARV có khả năng mang kháng thuốc

của HIV nhiều hơn tại thời điểm ban đầu (giá trị p < 0,001, Fisher exact test).

Như vậy, có thể nhận thấy rằng các đột biến HIVKT trước điều trị ARV chủ

yếu với các thuốc ARV thuộc nhóm NNRTI và NRTI, tỷ lệ đột biến với các thuốc

ARV thuộc nhóm PI rất thấp.

1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV

Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải thường được tiến hành hiện nay theo

khuyến cáo của WHO là đánh giá tại thời điểm 12 tháng sau khi điều trị ARV.

WHO đã tiến hành một phân tích gộp trên 6370 người điều trị ARV được thu tuyển

từ các quốc gia trên thế giới, kết quả chi tiết cho từng khu vực được trình bày trong

bảng 1.3 [101]. Trong số 6370 người được thu tuyển, 4764 người hoàn tất điều tra

và có dữ liệu tại thời điểm kết thúc. Trong số đó, 3475 người còn sống và đang điều

trị ARV phác đồ bậc 1 sau 12 tháng, 7 người đã chuyển sang phác đồ bậc 2, 13

người ngừng điều trị, 294 người được chuyển ra cơ sở điều trị khác, 599 người mất

theo dõi, 362 người tử vong và 14 người có các kết điểm điều tra không thể phân

loại được. Khu vực Đông Nam Á có Ấn Độ và Indonexia là 2 nước có số liệu đưa

vào báo cáo này.

Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm kết thúc

Vùng

Tính trên % số người bắt đầu điều trịa

Dự phòng HIV kháng thuốc (% số người bắt đầu điều trị)

Có thể có HIV kháng thuốc (% số người bắt đầu điều trịa)

Tính trên % số người có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml vàgiải trình tự gen thành công

Vùng châu Phi

76,6%

4,7%

69,5%

18,8%

Đông Phi

79,4%

4,3%

63,7%

16,4%

Nam Phi

80,3%

4,7%

73,3%

15,0%

Tây/Trung Phi

59,9%

6,0%

74,5%

34,1%

Đông Nam Á

71,4%

8,9%

93,3%

19,7%

Chung

76,1%

5,1%

72,1%

18,8%

a: Loại trừ những người tử vong hoặc người được chuyển tới cơ sở điều trị ARV khác.

Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Theo bảng trên, thì tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công (có tải lượng

HIV dưới 1000 bản sao/ml) chung cho các quốc gia là 76,1%, trong đó cao nhật là

tại Nam Phi, thấp nhất là tại Tây/Trung phi (59,9%). Tỷ lệ HIV kháng thuốc là

5,1%, cao nhất là tại 2 nước Ấn độ và Indonexia (8,9%), thấp nhất là khu vực Đông

Phi (,3%). Tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc cao 18,8%, cao nhất là khu vực

Tây và Trung Phi (34,1%), thấp nhất là Nam Phi (15%). Tỷ lệ có khả năng có HIV

kháng thuốc cao chủ yếu là liên quan đến sự tuân thủ điều trị của người bệnh, dẫn

đến tình trạng bỏ trị và mất dấu cao. Tây và Trung Phi là khu vực có tỷ lệ dự phòng

HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO (≥70% bệnh nhân đạt được ngưỡng

tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) đồng thời cũng là khu vực có tỷ lệ kháng thuốc

cao và có khả năng có HIV kháng thuốc cao.

Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV

được trình bày trong bảng 1.9.

Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốcở những người không đạt

được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhóm thuốc

Khu vực

bệnh

Số nhân

Tỷ lệ các đột biến HIVKT trên bệnh nhân không đạt được ngưỡng ức chế HIV sau 12 tháng điều trị ARV

NRTI

NNRTI

Thuốc bất kỳ

NRTI và NNRTI

bất kỳ

Châu Phi

239

59,8%

66,9%

57,3%

69,5%

Đông Phi

102

52,9%

61,8%

51,0%

63,7%

Nam Phi

64,4%

68,9%

60,0%

73,3%

Tây/Trung Phi

66,0%

74,5%

66,0%

74,5%

Đông Nam Á

83,3%

90,0%

80,0%

93,3%

Chung

269 62,5%

69,5%

59,9%

72,1%

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Kết quả trên cho thấy gần 30% (27,9%) bệnh nhân có thất bại về vi rút

nhưng không phải do nguyên nhân về HIV kháng thuốc. Do đó nếu không có các

xét nghiệm gen HIV kháng thuốc thì gần 30% bệnh nhân này có thể sẽ được chuyển

sang phác đồ bậc 2 không cần thiết. Mặc dù có nhiều yếu tố ảnh hưởng, nhưng

những người có tải lượng virus vượt quá 1000 bản sao/ml và không có kháng thuốc

có khả năng là đã có gián đoạn điều trị hoặc có tuân thủ rất kém. Các đột biến HIV

kháng thuốc được ghi nhận chủ yếu thuộc nhóm NRTI và NNRTI và không có đột

biến PI nào được xác định.

Các đột biến HIVKT thường gặp đối với nhóm NRTI là M184V (58,7%),

K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), các đột biến khác nhau tại vị trí T215

(5,6%) và K219 (4,8%). Có sự tích lũy một hay nhiều hơn một đột biến TAM trên

15,6% quần thể bệnh nhân thất bại virus học, trong đó 3,3% có nhiều hơn 3 TAM,

dẫn đến tình trạng kháng cao với tất cả các thuốc NRTI. Đột biến trên nhóm NNRTI

được tìm thấy gồm K101E (9,3%), K103N/S (29%), V106A/M (10,4%),

Y181C/I/V (29,4%), Y188C/H/L (6,7%) và G190A/S (17,5%)[101].

Tại Trung Quốc, nghiên cứu của Yuhua Ruan và cộng sự [89] trên 341 bệnh

nhân được thu thập năm 2007-2009 có 77,5% bệnh nhân duy trì điều trị đến 12

tháng. Sau 12 tháng đầu điều trị ARV, 85,7% có tải lượng HIV <1000 bản sao/ml.

Trong 38 trường hợp thất bại virus học (tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml), 34,2%

có chủng HIV mang ít nhất 1 đột biến kháng thuốc, tỷ lệ kháng trên từng nhóm

thuốc NNRTI, NRTI và PI lần lượt là 34,2%, 23,7% và 0%, trong đó 23,7% có tình

trạng đa kháng thuốc với NRTI và NNRTI. Các đột biến kháng thuốc chính chủ yếu

được tìm thấy trên nhóm NNRTI là K101E (15,8%), K103N/R/S (31,6%) và

G190A/S (18,4%), trên nhóm NRTI K70R (10,5%), M184V (23,7%).

Tại Nigeria, 283 bệnh nhân (2008-2009) tại thời điểm trước điều trị ARV

cótải lượng HIV trung vị 85.351 bản sao/ml (IQR 20.300-223.050) [94]. Chỉ có

62,5% bệnh nhân còn sống, được theo dõi và điều trị phác đồ bậc 1 đến thời điểm

12 tháng. Tỷ lệ dự phòng HIVKT thành công là 89,6%. Trong 18 bệnh nhân có

TLVR≥1000 bản sao/ml, 14 (77,8%) mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc. Tất

cả các trường hợp này đều có mức độ kháng từ trung bình đến cao trên nhóm

NNRTI hoặc NRTI, 78,6% kháng với cả hai nhóm thuốc này. Không có đột biến

chính kháng PI nào được tìm thấy. Các đột biến kháng thuốc được chọn lọc chủ yếu

là M184V (83,3%), K103N (38,9%) và Y181C (44,4%).

Có khả năng có HIV kháng thuốc:

Trong nghiên cứu phân tích gộp trên thì 18,8% (722 bệnh nhân) có khả năng

có HIV kháng thuốcgồm 75 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml sau 12

tháng nhưng không có đột biến, 13 bệnh nhân ngừng điều trị, 599 bệnh nhân mất

dấu, không theo dõi được, 35 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml nhưng

không có kết quả HIVKT.

Một số báo cáo về tình hình HIV kháng thuốc mắc phải ở các nước thu nhập

cao cho thấy kháng NRTI là dạng thường gặp nhất của HIVKT ở người có thất bại

điều trị ARV, sau đó là NNRTI và PI[101]. Trong số 1.988 người thất bại với điều

trị ARV từ 2000 đến 2004 tại 15 nước châu Âu, có 80,7% số bệnh nhân có ít nhất

một đột biến kháng thuốc (NRTI 75.5%, NNRTI 48.5%, PI 35.8%). Tình trạng HIV

kháng với bPI được ước tính là dưới 25%. Các kết quả tương tự được quan sát thấy

ở một đánh giá 16.511 kiểu gen kháng thuốc từ 11.492 bệnh nhân đã được điều trị ở

7 quốc gia châu Âu từ 1999 đến 2008: 80,1% có ít nhất một đột biến kháng thuốc

(NRTI 67,2%, NNRTI 53,7%, PI 32,4%), với 17,2% có kháng với ba nhóm NRTI,

NNRTI và PI. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, cho thấy có sự giảm đề kháng

chung với NRTI và PI nhưng không giảm đối với NNRTI ở những người có thất bại

điều trị ARV [101].

Mặc dù bằng chứng vẫn hạn chế và cần có thêm các nghiên cứu, nhưng các

nghiên cứu khác cũng quan sát được xu hướng giảm của tỉ lệ HIV kháng thuốcmắc

phải tại các nước có thu nhập cao. Phát hiện này có thể là do việc sử dụng các phác

đồ bậc một và bậc hai được cải tiến với khả năng ức chế sự tái bản của HIV lớn

hơn. Trong số 5.422 trường hợp ở British Columbia, tỉ lệ HIV kháng thuốc mắc

phải ở những người đang điều trị ARV đã giảm hơn 12 lần từ 1996 đến 2008, và sự

ức chế HIV tăng từ 64,7% năm 2000 lên 87,7% năm 2008 [48].

1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam

1.4.1. Tình hình điều trị ARV

Kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào năm 1990, đến cuối năm

2013, số người nhiễm HIV còn sống được báo cáo trên toàn quốc là 217.801 người,

trong đó có 67.137 người chuyển sang giai đoạn AIDS và lũy tích các trường hợp tử

vong 69.261 người [1]. Dịch HIV có xu hướng chững lại và trong giai đoạn tập

trung. Số người nhiễm HIV được phát hiện giảm dần từ năm 2008 trở lại đây. Tỷ lệ

nhiễm HIV trong quần thể dễ nhiễm HIV như người tiêm chích ma túy (TCMT) và

phụ nữ hành nghề mại dâm (PNMD) có xu hướng giảm xuống [12]. Theo kết quả

giám sát trọng điểm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm TCMT giảm từ 29,4% vào

năm 2001 xuống 11,6% vào năm 2012, trong nhóm PNMD từ 4,7% vào năm 2001

xuống 2,7% vào năm 2012 [11]. Kết quả giám sát hành vicho thấy tỷ lệ nhiễm HIV

Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ

cuối năm 2005. Đến tháng 12/2013, trên toàn quốc có 82.071 người nhiễm HIV

đang được điều trị ARV[1], tăng 31 lần so với cuối năm 2005. Tốc độ tăng trưởng

người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc ARV được trình bày tại biểu đồ 1.2.

Biểu đồ: Số bệnh nhân điều trị ARV theo năm

77,867

80,000

68,883

70,000

57,663

60,000

46,824

50,000

36,008

Người lớn

40,000

Trẻ em

25,597

30,000

15,273

20,000

10,000

2,668 3,261 3,828 4,204

500 2,670 16

7,818 42 428 939 1,462 1,987

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Biểu đồ 1.2. Số lượng người nhiễm HIV được điều trị ARV qua các năm

Trung bình mỗi năm có trên 10.000 người nhiễm HIV được đưa vào điều trị

ARV. Cuối năm 2013 đã có 60% người lớn nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được

điều trị bằng thuốc ARV [1]. Độ bao phủ điều trị ARV ở trẻ em cũng tăng lên tương

ứng từ 15,7% vào năm 2005 lên 49,7% vào năm 2009 lên 83% vào năm 2013.

Các phác đồ điều trị ARV tại Việt Nam đã được cập nhật theo khuyến cáo

của Tổ chức Y tế thế giới. Năm 2000, là năm đầu tiên Việt Nam ban hành Hướng

dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS với phác đồ ARV được khuyến cáo vào thời

điểm đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV hoặc phác đồ kết hợp 3 loại thuốc

ARV tùy thuộc vào giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng HIV[7].

Phần lớn bệnh nhân được điều trị ARV lúc đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV

với số lượng rất hạn chế và dùng không liên tục. Công tác tư vấn tuân thủ điều trị

cũng chưa được nhấn mạnh, chưa có các hướng dẫn về quy trình chuẩn bị bệnh

nhân trước điều trị [7]. Năm 2005, hướng dẫn quốc gia về chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS đã được Bộ Y tế sửa đổi, theo đó phác đồ điều trị gồm sự kết hợp của 3

thuốc ARV và vấn đề đảm bảo tuân thủ điều trị ARV đã được đề cập. Phác đồ bậc 1

được khuyến cáo bao gồm hai thuốc NRTI kết hợp với một thuốc NNRTI. Hướng

dẫn này cũng đề cập đến việc dùng phác đồ bậc 2 khi có sự thất bại miễn dịch học.

Quy trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng vi rút HIV đã được Bộ Y tế ban

hành năm 2006, trong đó nhấn mạnh sự cần thiết của tuân thủ điều trị của bệnh

nhân HIV khi điều trị thuốc HIV, đề ra các bước chuẩn bị bệnh nhân trước khi điều

trị bằng thuốc ARV.

Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân vào điều trị ngày càng mở rộng cập nhật theo

khuyến cáo của WHO. Năm 2005, bệnh nhân được chỉ định điều trị khi số lượng tế bào TCD4 là ≤200 tế bào/mm3, năm 2009 là ≤ 250 tế bào/mm3, năm 2011 là ≤ 350 tế bào/mm3[3]. Các phác đồ điều trị ARV bậc 1 cũng được cập nhật theo khuyến

cáo của WHO. Hiện nay phác đồ chính điều trị ARV bậc 1 là TDF/3TC/EFV hoặc

TDF/3TC/NVP.

Quy trình quản lý bệnh nhân điều trị ARV đã được thống nhất trên toàn

quốc. Bệnh nhân tái khám và lĩnh thuốc hằng tháng. Tại tất cả các lần khám, bệnh

nhân đều được đánh giá về việc tuân thủ điều trị ARV của họ tại nhà, hỏi về số lần

quên uống thuốc. Xét nghiệm CD4 được tiến hành định kỳ 6 tháng/lần.

Hệ thống cung ứng thuốc ARV thống nhất được thiết lập trên toàn quốc và

do Cục Phòng, chống HIV/AIDS điều phối. Hiện nay toàn bộ thuốc ARV đều được

cấp miễn phí từ các nguồn ngân sách nhà nước và các nguồn tài trợ.

Khi bệnh nhân có thất bại điều trị với các thuốc ARV bậc 1, bệnh nhân sẽ

được chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc 2. Theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị

HIV/AIDS được cập nhật năm 2011, thất bại điều trị ARV bậc 1 được phân thành 3

loại: 1) thất bại về lâm sàng; 2) thất bại về miễn dịch và; 3) thất bại về vi rút. Người

bệnh sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi có thất bại về miễn dịch hoặc thất bại

về vi rút và có tuân thủ điều trị tốt. Ngưỡng tải lượng HIV được xem là thất bại vi

rút là 5.000 bản sao/ml [5].

1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam

Hiện nay có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc tại Việt Nam. Các

nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân

có thất bại điều trị về lâm sàng hoặc miễn dịch, và nghiên cứu về HIV kháng thuốc

do lây truyền. Việt Nam chưa có một theo dõi tiến cứu nào về HIV kháng thuốc

mắc phải trên bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV. Có một số nghiên cứu về HIV kháng

thuốc lây truyền, HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính (nhiễm lâu năm)

và chưa được điều trị ARV hoặc trên bệnh nhân được xác định là thất bại điều trị về

miễn dịch hoặc lâm sàng. Có một nghiên cứu theo dõi về sự xuất hiện của HIV

kháng thuốc nhưng trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV.

Trong giai đoạn 2001 – 2009, có 7 nghiên cứu HIV kháng thuốc trên người

nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV được thực hiện và báo cáo. Kết quả cho

thấy có 6,3% - 7,6% trường hợp nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV tại một số

tỉnh phía Bắc và phía Nam có đột biến HIV kháng thuốc, trừ Hải Phòng là

2,9%[136], [121]. Trong các nghiên cứu này, đột biến HIV kháng thuốc chủ yếu

xảy ra với nhóm NRTI, dao động từ 1,1% đến 4,5% trong giai đoạn 2001 – 2007 và

từ 4,8% đến 6,5% trong giai đoạn 2008 – 2009. Tỷ lệ HIV kháng thuốc trong nhóm

PI được tìm thấy dưới 2%. Trong số các đột biến nhóm NRTI, các đột biến xuất

hiện nhiều nhất là M184I/V và đột biến TAM bao gồm M41L, D67N, K70R,

T215F, L210W, và K219E/Q (5 nghiên cứu). 3 đột biến thường thấy ở nhóm

NNRTI là Y181 C (6 nghiên cứu), K103N (5 nghiên cứu) và G190A (5 nghiên

cứu). Đối với nhóm PI, M46I/I là đột biến thường gặp hơn các đột biến PI khác (3

nghiên cứu).

Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân thất bại điều trị ARV

phác đồ bậc 1 đã được thực hiện tại Việt Nam trong giai đoạn 2006 – 2010. Trong

một số nghiên cứu được thực hiện tại thành phố Hồ Chí Minh từ 2007 – 2009, tỷ lệ

HIV kháng thuốc trên nhóm bệnh nhân thất bại điều trị tại thành phố Hồ Chí Minh

dao động từ 49% - 55% ở người lớn và 50% ở trẻ em [47], [93], [16], [22],. Trong

các quần thể này, tỷ lệ có HIV kháng thuốc với các thuốc thuộc nhóm NRTI dao

động từ 47% - 87% và với nhóm NNRTI dao động từ 37% - 78%. Đặc biệt tỷ lệ

kháng với nhóm thuốc PI ở mức độ thấp (<5%). Phân bố các đột biến HIV kháng

thuốc trong nghiên cứu này là 33% - 35% đối với các đột biến TAM, 32% - 48%

đối với các đột biến M184I/V. Đối với nhóm NNRTI, K103N, Y181C/I/V,

G190A/S và Y188L là những đột biến thường quan sát được trong nghiên cứu này.

Một nghiên cứu thuần tập theo dõi sự xuất hiện của HIVKT trên quần thể

đang điều trị ARV và chưa có các đột biến HIVKT được thực hiện tại Bệnh viện

Bệnh Nhiệt đới trung ương từ 2007 – 2009 [18], [19], [20], [21]. Trong nghiên cứu

này, tất cả các bệnh nhân đang điều trị ARV bậc 1, được đo tải lượng HIV. Các

trường hợp có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml được giải trình tự và xác định

các đột biến gen HIVKT. Các trường hợp có tải lượng HIV HIV dưới 1000 bản

sao/ml được theo dõi liên tục trong 24 tháng để đánh giá về sự xuất hiện HIVKT.

Kết quả cho thấy tỷ lệ HIVKT trên bệnh nhân đang điều trị ARV là 15,2% trong đó

kháng với nhóm NRTI và NNRTI cùng là 15,2% và kháng với nhóm PI là 0,7%. Ở

nhóm đang điều trị ARV nhưng có tải lượng HIV được ức chế, tỷ lệ mới mắc tích

lũy của đột biến đề kháng nhóm NRTI sau 24 tháng 6.6%, nhóm NNRTI là 7% và

nhóm PI là 0%.

Có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc lây truyền cũng đã được thực

hiện tại Hà Nội và TP Hồ Chí Minh. Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá tình

trạng nhiễm HIV do lây truyền, tức là người nhiễm HIV bị nhiễm phải chủng HIV

kháng thuốc từ trước. Quần thể nghiên cứu là người nhiễm HIV tuổi trẻ dưới 22, lần

đầu tiên phát hiện nhiễm HIV và chưa điều trị ARV bao giờ. Trong một nghiên cứu

được thực hiện tại Hà Nội vào năm 2006, tỷ lệ HIV kháng thuốc lây truyền trong

quần thể này là <5% [75], được đánh giá là ở mức độ thấp [116] với tất cả các nhóm

thuốc NRTI, NNRTI. Theo nghiên cứu được thực hiện tại 6 phòng tư vấn xét

nghiệm HIV tại thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2007 – 2008 thì tỷ lệ HIV kháng

thuốc lây truyền <5%, ở mức độ thấp [44].

Có một số hạn chế trong việc giám sát HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh

nhân đang điều trị ARV trong các nghiên cứu đề cập ở trên. Các nghiên cứu cắt

ngang không cho phép lượng giá các đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt

đầu điều trị, không lượng giá được tiền sử điều trị ARV của các bệnh nhân khi bắt

đầu điều trị ARV, không đánh giá được tình trạng có khả năng có HIV kháng thuốc

bao gồm các trường hợp mất dấu, ngừng điều trị xảy ra trước khi mà điều tra cắt

ngang thực hiện. Điều tra cắt ngang cũng không lượng giá được tình trạng bệnh

nhân trước thời điểm thất bại điều trị phải chuyển sang phác đồ bậc 2 cũng như các

yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện của HIV kháng thuốc của bệnh nhân.

Lý do cơ bản để thời gian theo dõi HIVKT sau 12 tháng là do mặc dù chỉ cần

từ 3- 6 tháng là có thể đánh giá được hiệu quả của một phác đồ ARV nhưng không

đủ để đánh giá hiệu quả của chương trình điều trị ARV [57]. Việc đánh giá hiệu quả

của chương trình điều trị ARV còn tính đến việc làm thế nào để chương trình đảm

bảo được việc duy trì người bệnh tại cơ sở điều trị và cung ứng các dịch vụ điều trị

ARV một cách liên tục. Tình trạng mất dấu, sự tuân thủ điều trị không tốt của người

bệnh thường xảy ra sau 6 tháng điều trị ARV [57].

Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa có các phân tích về thực trạng thực hành dự

phòng HIV kháng thuốc, tình hình cảnh báo sớm HIVKT ở cấp độ cơ sở điều trị

cũng như chưa có các nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá về thực trạng và các yếu tố

ảnh hưởng đến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bậc 1. Trong bối

cảnh mở rộng điều trị ARV như hiện nay việc đánh giá về tình hình dự phòng HIV

kháng thuốc ở cấp độ cơ sở và xác định tỷ lệ hiện nhiễm HIV kháng thuốc trên quần

thể bệnh nhân đang điều trị ARV là rất cần thiết trong việc xây dựng các hướng dẫn

phù hợp đối với chiến lược mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại Việt Nam.

Chương 2

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ chức Y tế thế giới

khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc.

2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị

HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012

2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Người nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ bậc 1;

- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập

đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc.

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc điều trị ARV phác đồ bậc 2.

- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu của

từng chỉ số trong việc thu thập mẫu.

2.1.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện ở 42 phòng khám ngoại trú

(PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại 23 tỉnh, thành phố (Phụ lục 1). Các

PKNT được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây:

- Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên

- Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện

- Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam

Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 đến tháng 12/2012.

2.1.2. Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1. Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang.

Tại các cơ sở nghiên cứu được lựa chọn, nhóm nghiên cứucùng với các cán

bộ làm việc tại các PKNT điều trị HIV/AIDS lựa chọn các bệnh án theo khung thời

gian của từng năm thu thập số liệu đối với từng chỉ số nghiên cứu cụ thể.

2.1.2.2. Các chỉ số nghiên cứu và khung thời gian thu thập từng chỉ số:

Mặc dù WHO khuyến cáo thu thập 8 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc,

nhưng căn cứ theo thực trạng điều trị ARV tại Việt Nam, sau khi tham vấn ý kiến

của các chuyên gia WHO, nhóm nghiên cứu quyết định lựa chọn 5 chỉ số để đưa

vào nghiên cứu, bao gồm:

1. Chỉ số 1: Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng

dẫn của Bộ Y tế (EWI 1);

2. Chỉ số 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị

ARV phác đồ bậc 1 (EWI 2);

3. Chỉ số 3: Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm

12 tháng sau điều trị (EWI 3);

4. Chỉ số 4: Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) trong vòng 12 tháng

sau điều trị ARV bậc 1;

5. Chỉ số 5: Số tháng trong năm cơ sở điều trị không hết bất kỳ loại thuốc

ARV (EWI 5).

Có 3 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được WHO khuyến cáo nhưng

nhóm nghiên cứu quyết định không đưa vào nghiên cứu gồm:

- Chỉ số lĩnh thuốc đúng hẹn

- Chỉ số tuân thủ điều trị qua đếm số viên thuốc còn lại

- Chỉ số về tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000

bản sao/ml) sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1.

Lý do bỏ 3 chỉ số trên là do tại Việt Nam, lịch lĩnh thuốc thường trùng với

lịch tái khám. Chỉ số tuân thủ qua đếm số viên thuốc ARV không thực hiện được vì

trong quy trình điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam không có nội dung đánh giá tuân

thủ điều trị của bệnh nhân bằng việc đếm các viên thuốc còn lại. Chỉ số về đạt

ngưỡng ức chế tải lượng HIV không được thực hiện vì Việt Nam không thực hiện

việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy.

Khung thời gian thu thập mẫu với từng chỉ số nghiên cứu:

Đối với các chỉ số EWI 1 (kê đơn theo phác đồ ARV bậc 1 do Bộ Y tế khuyến

cáo), EWI 2 (tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị), EWI 3 (tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12

tháng điều trị):Thời gian các mẫu được lựa chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ

thể như sau:

Năm 2010: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009.

Năm 2011: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010.

Năm 2012: nhóm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011.

Đối với các chỉ số EWI 4 (tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn):Tất cả

bệnh nhân đang điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu

thập số liệu.

Đối với chỉ số EWI 5: Cung ứng thuốc liên tục: Số tháng mà trong kho của

cơ sở điều trị không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào đang được kê cho bệnh nhân,

khung thời gian thu thập mẫu là 12 tháng của năm trước năm thu thập. Cụ thể việc

thu thập số liệu thực hiện năm 2010 thì thu thập báo cáo tình hình sử dụng và tồn

kho thuốc ARV của năm 2009; đánh giá năm 2011 thì thu thập báo cáo của năm

2010 và năm 2012 thì thu thập báo cáo của năm 2011.Thông tin được thu thập từ

các báo cáo tình hình xuất nhập thuốc ARV tại khoa dược, thời gian chọn mẫu phụ

thuộc vào năm thu thập số liệu.

2.1.2.3. Cỡ mẫu

Công thức tính cỡ mẫu cho mỗi chỉ số được thực hiện theo khuyến cáo của

WHO đối với việc đánh giá các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc[103]:

N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z2*p*(1-p) / e2

Trong đó:

Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ hiện mắc ước tính của mỗi chỉ số); e = độ chính xác =

0,07 (dựa trên khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị

ARV tại mỗi cơ sở điều trị.

Tuy nhiên, căn cứ theo báo cáo về tình hình điều trị thực tế tại các cơ sở điều

trị, nhóm nghiên cứu quyết định thu nhận tất cả bệnh án của các bệnh nhân đáp ứng

đủ tiêu chuẩn tại các cơ sở tham gia nghiên cứu đối với tất cả các chỉ số nghiên cứu.

Cụ thể, số bệnh án đã được thu thập được trình bày trong bảng 2.1.

Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập

cho từng chỉ số theo các năm

Các chỉ số

Số bệnh án/báo cáo thu thập theo từng năm 2011 2012 2010 5.122 4.542 4.678

EWI 1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn đúng phác đồ theo quy định của Bộ Y tê 5.631 4.778 4.727

EWI 2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV 5.631 4.778 4.727

EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 sau 12 tháng EWI 4 Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám 4.365 5.134 5.536 đúng hẹn trong quý 12 12 12

EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở không hết bất kỳ loại thuốc ARV nào (báo cáo tình hình tồn kho thuốc tại cơ sở điều trị)

2.1.3.Thu thập mẫu:

2.1.3.1 Xây dựng và thử nghiệm bộ công cụ:

Công cụ thu thập số liệu được thiết kế theo biểu mẫu thu thập số liệu đã

WHO khuyến cáo năm 2009[103]. Các biểu mẫu được thử nghiệm, chỉnh sửa và

được các thành viên trong nhóm nghiên cứu thống nhất sử dụng. Trước khi thử

nghiệm công cụ, các thành viên tham gia nghiên cứu được tập huấn về cách thức

thu thập số liệu, các vấn đề có thể xảy ra trong quá trình thu thập số liệu và cách

giải quyết, đạo đức nghiên cứu.

Bộ công cụ thu thập số liệu gồm:

- Mẫu thực hành kê đơn phác đồ điều trị ARV ban đầu: thu thập tất cả các

phác đồ ARV đầu tiên được bác sĩ kê cho bệnh nhân được bắt đầu điều trị tại từng

cơ sở, không tính bệnh nhân điều trị từ nơi khác chuyển đến. Các thông tin được thu

thập bao gồm mã bệnh nhân, các phác đồ ARV được bác sĩ chỉ định (Mẫu phụ lục

2a với bệnh nhân người lớn và phụ lục 2b với bệnh nhân trẻ em).

- Mẫu theo dõi tình hình bệnh nhân còn sống và bệnh nhân còn duy trì phác

đồ ARV bậc 1: Các thông tin được thu thập cho từng nhóm bệnh nhân trong mỗi

tháng điều trị của năm thu thập số liệu. Các thông tin này bao gồm số bệnh nhân bắt

đầu điều trị, số chuyển tới, số chuyển đi, số tử vong, số còn sống và đang điều trị

ARV bậc 1, số còn sống và đang điều trị ARV bậc 2, số còn sống nhưng ngừng điều

trị (Phụ lục 3).

- Mẫu thu thập bệnh nhân bỏ trị: Ghi lại thông tin về bệnh nhân không đến

tái khám trên 3 tháng. Các thông tin thu thập bao gồm mã bệnh nhân, ngày bắt đầu

điều trị, ngày bệnh nhân đến khám cuối cùng và ngày hẹn khám cuối cùng. Thông

tin về lý do bỏ trị và ngày quay lại điều trị nếu có cũng được thu thập (Phụ lục 4).

- Mẫu về tái khám đúng hẹn: Các thông tin được thu thập bao gồm mã bệnh

nhân, ngày khám và ngày hẹn khám lại của lần khám gốc (lấy lần khám trong tháng

10 hằng năm là lần khám gốc), ngày khám và ngày hẹn khám lại của tái khám lần 1

(tháng 11), ngày khám và ngày hẹn khám lại lần 2 (tháng 12) (Phụ lục 5).

- Mẫu theo dõi sự sẵn có liên tục của thuốc trong kho: Các thông tin được thu

thập từ báo cáo xuất nhập thuốc ARV tại kho dược từng cơ sở điều trị trong 12

tháng của năm thu thập số liệu, bao gồm tên thuốc, loại thuốc có số tồn kho bằng 0

của từng tháng trong năm (Phụ lục 6).

Số liệu được thu thập từ bệnh án, Sổ điều trị ARV và các báo cáo xuất nhập,

tồn kho thuốc ARV tại các cơ sở điều trị.

2.1.3.2. Quy trình thu thập số liệu

Sau khi bộ công cụ được thử nghiệm và chỉnh sửa, nhóm nghiên cứu thực

hiện việc thu thập số liệu.Các thành viên nghiên cứu làm việc với các nhân viên tại

Trung tâm phòng chống HIV/AIDS, các cơ sở điều trị, nêu rõ mục tiêu của nghiên

cứu, ý nghĩa và cách thức thu thập từng chỉ số từ các bệnh án, sổ điều trị ARV, thẻ

kho, sổ xuất nhập thuốc ARV của khoa dược đồng thời tiến hành việc thu thập số

liệu. Trong quá trình thu thập số liệu, do các số liệu là hồi cứu nên nếu các thông tin

không sẵn có trong hồ sơ điều trị, các thành viên tham gia nghiên cứu liên hệ với

Trưởng phòng khám hoặc các cán bộ liên quan để tìm hiểu rõ hơn về thông tin đó.

Số liệu được thu thập và phân tích trong phần mềm Exel. Các kết quả sau

mỗi lần thu thập số liệu được trình bày với các cơ sở điều trị và Trung tâm phòng,

chống HIV/AIDS các tỉnh. Kết quả của từng chỉ số đều được các thành viên tham

gia nghiên cứu, trao đổi, thảo luận với các cán bộ để tìm hiểu nguyên nhân và lựa

chọn các biện pháp phù hợp để khắc phục các vấn đề của phòng khám.

2.1.4. Xử lý số liệu

Số liệu được làm sạch, nhập vào máy tính và quản lý bằng phần mềm Excel.

Cách tính các chỉ số được mô tả trong bảng 2.2.

Bảng 2.2. Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc

Chỉ số

Cách tính

TT

trị

Nguồn số liệu Sổ điều ARV

EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 được kê đơn theo phác đồ chuẩn do Bộ Y tế khuyến cáo

trị

Sổ điều ARV

EWI 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ không đến điều trị ARV (mất dấu) tại thời điểm 12 tháng sau điều trị

trị

Sổ điều ARV

EWI 3: Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị

án

EWI 4: Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn

Bệnh ngoại trú

Tử số: Tổng số bệnh nhân được kê đơn theo các phác đồ chuẩn theo quy định của Bộ Y tế trong từng năm. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV được kê đơn trong từng năm. Tử số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV trong năm nhưng mất dấu trong vòng 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV trong từng năm Tử số: Số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV trong năm và còn duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị Mẫu số: Số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bậc 1 trong năm Tử số: Tổng số bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn 3 lần liên tiếp trong quý 4 (từ tháng 10 đến tháng 12) từng năm. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân đang điều trị ARV có lịch hẹn đến khám trong quý 4 từng năm. Số tháng mà trong kho có đủ các loại thuốc ARV đang được kê cho bệnh nhân

EWI 5: Cung ứng thuốc liên tục: Số tháng mà trong kho của cơ sở điều trị không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào đang được kê cho bệnh nhân

Thẻ kho hoặc Sổ xuất nhập thuốc ARV tại kho dược của từng cơ sở điều trị

2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên

bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1

2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn

Người nhiễm HIV đăng ký điều trị tại các PKNT thỏa mãn cả 3 tiêu chuẩn

dưới đây:

- Trên 16 tuổi

- Đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu

- Đồng ý và xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có bất kỳ tiêu chuẩn nào dưới đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu:

- Đang tham gia nghiên cứu lâm sàng khác

- Đang tham gia một nghiên cứu thuần tập tại cơ sở nghiên cứu được nhận

các dịch vụ/theo dõi nhiều hơn, thường xuyên hơn so với bệnh nhân thường quy

- Bệnh nhân chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV hoặc đang được điều trị ARV

bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu

- Bệnh nhân chuyển đến từ cơ sở khác trong khi đang điều trị ARV hoặc

được điều trị lại ARV sau khi đã ngưng điều trị.

- Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại.

2.2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại 4 phòng khám ngoại trú

(PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng, Trung

tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương, Trung tâm y tế quận 1 thành phố Hồ

Chí Minh và Trung tâm y tế quận 10 thành phố Hồ Chí Minh được lựa chọn theo

tiêu chí dưới đây:

- Đã điều trị ARV từ ít nhất 2 năm trở lên;

- Lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV đủ lớn để lấy đủ mẫu nghiên cứu;

- Nhân viên y tế đã có kinh nghiệm trong việc thực hiện các nghiên cứu và

sẵn sàng tham gia nghiên cứu này;

- Có tủ lạnh âm sâu để lưu mẫu đối với xét nghiệm sinh học phân tử đối với

cơ sở không có khả năng vận chuyển mẫu đến cơ sở xét nghiệm gen HIV kháng

thuốc trong vòng 6 giờ.

Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011.

2.2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu.

2.2.2.2. Cỡ mẫu

Theo hướng dẫn của WHO, cỡ mẫu tối thiểu (n) tại thời điểm kết thúc nghiên

cứu được tính theo công thức sau [104]:

N * (p * (1 - p))

n =------------------------------------- (N - 1) * (e2 / z2) + (p * (1 - p))

Trong đó:

n : cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

N: Số bệnh nhân đang điều trị ARV của cơ sở triển khai nghiên cứu

p: tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc ước tính

e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết là 10%

z là điểm α/ 2, trong phân bố chuẩn và khi không tính tới hiệu chỉnh của

quần thể thì công thức này được đơn giải hóa thành:

z2 * (p * (1 - p))

n = ------------------- e2

Để ước tính một tỉ lệ chưa biết với sai số không vượt quá 10% tỉ lệ thực của

quần thể với xác xuất 95% khoảng tin cậy (nghĩa là α = 0.05):

1.962 * (0.5 * (1 - 0.5))

n = -------------------------- 0.12

3.8416 * 0.25

n = -----------------

0.01

n = 96

Để đảm bảo cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu là 96 bệnh

nhân, căn cứ vào tình hình bệnh nhân bỏ trị và tử vong tại mỗi cơ sở điều trị, để có

được cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu là 96 bệnh nhân, cỡ mẫu

bệnh nhân cần được thu thập ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu được ước tính là 115 -

120 bệnh nhân tại mỗi cơ sở điều trị.

Thực tế số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu được thu thập tại

thời điểm bắt đầu điều trị như sau:

- Phòng khám ngoại trú (PKNT) BV Việt – Tiệp Hải Phòng: 127 bệnh nhân

- PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân

- PKNT TTYT Quận 1 TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân

- PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân

Tổng số bệnh nhân được thu thập tại 4 PKNT là 501 bệnh nhân.

2.2.2.3. Một số định nghĩa và mốc thời gian sử dụng trong nghiên cứu theo

dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV

1) Thời điểm bắt đầu (T1): là thời thời điểm bắt đầu điều trị phác đồ bậc 1.

Các mẫu máu ban đầu sẽ phải được thu thập trong vòng 1 tháng trước khi bắt đầu

điều trị ARV.

2) Thời điểm kết thúc (T2): là thời điểm khi bệnh nhân có thể được phân vào

một trong các nhóm sau đây:

- Vẫn duy trì điều trị phác đồ bậc 1 sau 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với

phác đồ bậc 1;

- Chuyển từ phác đồ bậc 1 sang phác đồ bậc 2 trong vòng 12 tháng kể từ khi

bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1;

- Ngừng điều trị phác đồ bậc 1 trong vòng 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị

với phác đồ bậc 1;

- Không theo dõi được (bỏ điều trị) trong vòng 12 tháng kể từ khi bắt đầu

điều trị với phác đồ bậc 1;

- Tử vong trong vòng 12 tháng sau bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1.

3) Chuyển phác đồ: là chuyển từ phác đồ bậc 1 sang phác đồ bậc 2 và là kết

quả của thất bại điều trị với ARV phác đồ bậc 1 theo hướng dẫn quốc gia về chẩn

đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009.

4) Thay đổi phác đồ: Phác đồ được thay đổi do bệnh nhân không dung nạp

được thuốc, ngộ độc hoặc phản ứng thuốc. Bệnh nhân được chuyển từ phác đồ bậc

1 ưu tiên sang phác đồ bậc 1 thay thế.

5) Chuyển đi: là chuyển gửi bệnh nhân HIV từ cơ sở y tế đang được theo dõi

HIV kháng thuốc sang một cơ sở khác có cung cấp ARV và bệnh nhân không dừng

việc điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm chuyển đi.

6) Tử vong: Bệnh nhân tử vong và phải được ghi nhận trong vòng 12 tháng

sau khi bắt đầu điều trị phác đồ bậc 1 vào bệnh án.

7) Ngưng điều trị: Ngưng điều trị là do quyết định của bệnh nhân hay quyết

định của nhóm các bác sỹ lâm sàng. Thông thường, ngưng điều trị là sự gián đoạn

điều trị ARV có chủ ý (theo kế hoạch) hoặc là quyết định dựa trên sự tuân thủ điều

trị kém.

8) Ngừng điều trị: Được định nghĩa là sự chấm dứt hoàn toàn việc điều trị

ARV của một bệnh nhân và không tiến hành điều trị lại ARV trước thời điểm thu

thập mẫu máu lúc 12 tháng, mặc dù bệnh nhân này vẫn còn được chăm sóc khác tại

cơ sở y tế. Về mặt thực hành, “Ngừng điều trị” được định nghĩa tại thời điểm kết

thúc mà bệnh nhân vẫn tham gia tại cơ sở điều trị nhưng không uống bất cứ viên

thuốc ARV trong vòng 30 ngày trước khi thu thập mẫu máu tại thời điểm 12 tháng.

9) Vẫn còn điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng: Là một bệnh nhân

được vẫn còn được điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng.

10) Không theo dõi được: Một bệnh nhân được định nghĩa là “không theo

dõi được” nếu sau 90 ngày tính từ cuộc hẹn/nhận thuốc trước đó mà bệnh nhân này

vẫn không quay lại phòng khám hay phòng nhận thuốc đồng thời không có thông

tin để phân loại bệnh nhân vào một trong các nhóm khác của điểm kết thúc như “tử

vong” hoặc “chuyển đi”.

11) Vẫn còn điều trị ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng: Bệnh nhân vẫn tiếp

tục điều trị ARV theo phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng, và việc uống thuốc

ARV đang được thực hiện trong vòng 30 ngày trước thời điểm lấy máu 12 tháng kể

từ lúc bắt đầu điều trị ARV, và không được phân loại vào bất kỳ nhóm ngưng điều

trị ở thời điểm kết thúc nào theo định nghĩa ở trên. Phác đồ điều trị có thể là phác đồ

bậc 1 chính hay một phác đồ bậc 1 thay thế đã được bắt đầu trong quá trình điều trị

12 tháng.

12) Đến khám trong 12 tháng: Cho mục đích nghiên cứu, tái khám trong 12

tháng được định nghĩa là những lần tái khám theo lịch trong 12 tháng nghiên cứu ở

các cơ sở điều trị được tiến hành đánh giá cũng như các lần hẹn tái khám trong

khoảng 11-15 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV tại cơ sở điều trị.

13) Nhận thuốc đúng hẹn: là nhận thuốc ARV trước hay đúng ngày hẹn theo

lịch. Các ngày nhận thuốc theo lịch và ngày thật sự đến nhận thuốc của bệnh nhân

sẽ được ghi nhận tại cơ sở điều trị để phân tích số liệu.

14) Đến tái khám đúng hẹn: Được định nghĩa là tái khám trước hoặc đúng

thời gian trong lịch hẹn tái khám hoặc trễ không quá 7 ngày theo lịch hẹn của cơ sở

điều trị. Ngày tái khám theo lịch và ngày các bệnh nhân đến tái khám thực tế sẽ

được ghi nhận tại các cơ sở điều trị và sự phân loại là đúng hẹn sẽ được thực hiện

trong quá trình phân tích số liệu.

15. HIV kháng thuốc

Được định nghĩa là có sự hiện diện của một hoặc nhiều hơn các đột biến

chính gây kháng với một hoặc nhiều loại thuốc của phác đồ bậc 1. Các đột biến

được phân loại theo cơ sở dữ liệu HIV kháng thuốc của Ngân hàng HIV kháng

thuốc Stanford, Hoa Kỳ.

16. Khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các bệnh nhân có các đặc tính sau:

- Những bệnh nhân vẫn điều trị phác đồ bậc 1 (hay phác đồ thay thế phác đồ

bậc 1) ở thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV, có tải lượng vi rút >

1.000 bản sao/ml và không phát hiện có đột biến liên quan HIVKT ở xét nghiệm

gen tại điểm kết thúc. Điều này là do những bệnh nhân này tuân thủ chưa tốt với

phác đồ điều trị và nhiều khả năng có đột biến HIVKT hiện diện ở mức độ chưa xác

định được theo các phương pháp định kiểu gen tiêu chuẩn.

- Những bệnh nhân không theo dõi được hoặc những bệnh nhân ngừng điều

trị trong vòng 12 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị ARV với phác đồ bậc 1 và những

bệnh nhân không có mẫu để thực hiện xét nghiệm cũng được phân loại vào nhóm có

khả năng có HIV kháng thuốc.

17. Dự phòng HIV kháng thuốc thành công

Dự phòng HIV kháng thuốc thành công: là những bệnh nhân có tải lượng

HIV RNA < 1.000 bản sao/ml khi kết thúc nghiên cứu, bệnh nhân vẫn còn tiếp tục

điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điềm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV.

18. HIV kháng thuốc không được phân loại:

Những bệnh nhân tại điểm kết thúc chuyển đi hoặc tử vong có thể không

được phân loại. Do vậy, bệnh nhân chuyển đi và và tử vong sẽ được loại ra khỏi tử

số và mẫu số trước khi ước tính tỉ lệ hiện nhiễm của HIVKT tại điểm kết thúc.

2.2.2.4. Các kết quả của HIV kháng thuốc áp dụng trong nghiên cứu

HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định khi có các đột biến

HIV kháng thuốc vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV.

HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1:

gồm 3 kết quả sau:

- Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi người nhiễm HIV vẫn đang

điều trị ARV phác đồ bậc 1 và có tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 bản sao/ml.

- HIV kháng thuốc: được xác định khi gồm đủ các điều kiện dưới đây:

+) vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt

đầu điều trị hoặc vào thời điểm trước khi chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 nhưng

vẫn trong vòng 12 tháng sau điều trị;

+) có tải lượng HIV tại thời điểm trên ≥ 1000 bản sao/ml;

+) có các đột biến gen HIV kháng thuốc ARV.

- Có khả năng có HIV kháng thuốc: được xác định khi tại thời điểm 12 tháng

sau điều trị ARV, khi bệnh nhân thuộc một trong các tình huống dưới đây:

+) bỏ điều trị hoặc ngừng điều trị;

+) có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột

biến HIV kháng thuốc.

+) không có mẫu để thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV

2.2.2.4. Các chỉ số nghiên cứu:

Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV

1. Tỷ lệ % bệnh nhân có tiền sử điều trị ARV

2. Tỷ lệ % bệnh nhân nữ tại cơ sở điều trị có uống ARV để dự phòng lây

truyền HIV từ mẹ sang con trước đó.

3. Tỷ lệ % bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều

trị.

4. Các dạng đột biến HIV kháng thuốc ở các bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV

với phác đồ bậc 1 tại thời thời điểm bắt đầu điều trị ARV.

5. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại thời điểm

bắt đầu điều trị.

Các đầu ra của HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều

trị ARV bậc 1:

1. Tỷ lệ % dự phòng HIV kháng thuốc thành công

3. Tỷ lệ % HIV kháng thuốc

2. Tỷ lệ % có khả năng HIV kháng thuốc

4. Tỉ lệ % xuất hiện mới đột biến HIV kháng thuốc

5. Các dạng đột biến HIV kháng thuốc

Các yếu tố liên quan

Các yếu tố này được phân tích tại thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào các

số liệu thu thập được từ các bệnh nhân tại thời điểm kết thúc (trừ các bệnh nhân

chuyển đi và tử vong).

Các yếu tố liên quan

Các yếu tố này được phân tích tại thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào các

số liệu thu thập được từ các bệnh nhân tại thời điểm kết thúc (trừ các bệnh nhân

chuyển đi và tử vong).

1. Một số đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới, đường lây truyền, nghề

nghiệp, nơi cư trú;

2. Tiền sử điều trị ARV; có đột biến HIV lúc khởi trị;

3. Tuân thủ điều trị của bệnh nhân: 1) Tỉ lệ % đến tái khám đúng hẹn; 2) Tỉ

lệ % bệnh nhân theo dõi có >80% đến tái khám đúng hẹn giữa thời điểm bắt đầu và

kết thúc; 3) Tỉ lệ bệnh nhân nhận thuốc đúng hẹn;4) Tỉ lệ tuân thủ điều trị ARV: Tỉ

lệ bệnh nhânuống thuốc ARV trong vòng 30 ngày trước thời điểm T2.

4. Giai đoạn lâm sàng tại T1

5. Tế bào TCD4: lúc bắt đầu điều trị, sự thay đổi giữa T1 và T2

6. Tải lượng HIV tại T1

7. Các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm mắc và điều trị lao lúc khởi trị và

giữa T1 và T2

Cách tính các chỉ số nghiên cứu được mô tả ở phụ lục 15.

2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu

2.2.3.1. Thu nhận bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)

Trước khi thu thập số liệu tất cả các nghiên cứu viên đều được tập huấn về

mục đích, quy trình nghiên cứu, cách thức thu thập thông tin. Các nghiên cứu viên

đồng thời tiến hành tập huấn cho bác sĩ điều trị, cán bộ tư vấn, dược sĩ cấp phát

thuốc tại các PKNT thực hiện nghiên cứu về mục đích và các quy định trong nghiên

cứu,quy trình nghiên cứu, quy trình lấy mẫu, xử lý mẫu, bảo quản và vận chuyển

mẫu, các biểu mẫu và cách thức thu thập thông tin vào các phiếu.

Trong ngày đầu tiên thực hiện nghiên cứu, các nghiên cứu viên trực tiếp làm

việc với các cán bộ tại PKNT theo sát từng khâu trong quy trình nghiên cứu, từ việc

tư vấn bệnh nhân ban đầu cho đến lúc mẫu máu được lấy và xử lý. Tất cả các vấn đề

phát sinh trong lần thu thập đầu tiên đều được các nghiên cứu viên thảo luận và rút

kinh nghiệm với toàn bộ nhân viên của PKNT.

Các mẫu thu thập thông tin được chuyển về nhóm nghiên cứu. Khi có bất kỳ

các thông tin nào không rõ ràng, thì các nghiên cứu viên đều hỏi lại nhân viên

PKNT để được làm rõ. Nhóm nghiên cứu thảo luận với các cán bộ tại phòng khám

và quyết định lựa chọn ngày bắt đầu thực hiện nghiên cứu. Các bệnh nhân nhiễm

HIV đến đăng ký điều trị tại các PKNT đều được khám, đánh giá giai đoạn lâm

sàng và tiến hành các xét nghiệm cần thiết theo quy định thường quy của Bộ Y tế.

Các nhân viên y tế tại phòng khám rà soát tất cả các bệnh nhân chưa điều trị ARV.

Các trường hợp đủ tiêu chuẩn điều trị ARV theo quy định của Bộ Y tế được tư vấn

và tiến hành điều trị theo quy trình điều trị HIV/AIDS thường quy.

Trong lần tư vấn cuối cùng, các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu

được cán bộ tư vấn giới thiệu về mục đích, nội dung nghiên cứu, ý nghĩa của nghiên

cứu và tìm hiểu xem bệnh nhân có muốn tham gia nghiên cứu hay không. Nếu

không đồng ý tham gia, bệnh nhân vẫn được tiến hành điều trị ARV theo quy trình

thường quy tại cơ sở điều trị. Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, bệnh

nhân ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu” (Phụ lục 10).

Kể từ lúc bắt đầu triển khai nghiên cứu tại cơ sở điều trị, các bệnh nhân đồng

ý tham gia được lấy vào nhóm nghiên cứu liên tục cho đến khi đạt được cỡ mẫu

theo qui định. Nhằm đảm bảo tính bí mật tối đa cho bệnh nhân, mỗi bệnh nhân tham

gia nghiên cứu có một mã số nghiên cứu (HIVKT-MID) riêng biệt mà không ghi lại

tên tuổi hay các thông tin nhận dạng khác vào phiếu nghiên cứu. Mã số nghiên cứu

được dán vào bệnh án, phiếu theo dõi cũng như các ống xét nghiệm.

2.2.3.2. Tiến trình nghiên cứu

Tiến trình nghiên cứu được trình bày trong Sơ đồ 2.1

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc

Thu thập mẫu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T1)

Tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV, mỗi bệnh nhân được thu thập

các thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều

trị (Phụ lục 11):

- Đặc điểm nhân khẩu học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4, tiền sử

điều trị ARV, phác đồ ARV đã sử dụng và thời điểm bắt đầu điều trị. Các biến số

thu thập được trình bày tại mục 2.2.7.1. Các biến số nghiên cứu này được thu thập

từ bệnh án ngoại trú của bệnh nhân.

- Thông tin về việc thu thập, xử lý, vận chuyển và bảo quản mẫu.

- Ngày đầu tiên đến nhận thuốc (trước lúc bệnh nhân uống thuốc), mỗi bệnh

nhân được tư vấn và lấy máu để tiến hành xét nghiệm tải lượng HIV. Các trường

hợp có xét nghiệm tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml được giải trình tự gen để

làm xét nghiệm HIV kháng thuốc.

Trong thời gian theo dõi bệnh nhân từ T1 đến T2: Vào tất cả các lần bệnh

nhân đến khám và lĩnh thuốc, các thông tin về ngày hẹn khám và ngày đến được ghi

nhận trong Phiếu ngày tái khám (Phụ lục 13)

Thu thập dữ liệu và lấy mẫu tại thời điểm kết thúc (T2): mỗi bệnh nhân

được thu thập các thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tại thời điểm

kết thúc điều trị (Phụ lục 12):

Thời điểm T2 là thời điểm bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12

tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 hoặc được chuyển sang phác đồ bậc 2 nhưng vẫn

nằm trong 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. Các xét nghiêm liên quan đến

quá trình theo dõi bệnh nhân như xét nghiệm tế bào TCD4, sinh hóa, huyết học

được làm theo quy trình bình thường của phòng khám.

Tại thời điểm này, các bệnh nhân được:

- Thu thập thông tin về tuân thủ điều trị trong vòng 30 ngày trước thời điểm

T2 (phụ lục 14)

- Lấy máu xét nghiệm tải lượng vi rút.Các mẫu có tải lượng HIV>1.000 bản

sao/ml đượcgiải trình tự gen và làm xét nghiệm gen HIV kháng thuốc.

- Thời điểm bắt đầu và thời điểm kết thúc nghiên cứu được ghi trực tiếp vào

“Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu và kết thúc”. Tất cả các

phân loại bệnh nhân tại thời điểm kết thúc của cơ sở điều trị được ghi nhận và xác

minh trong quá trình phân tích.

- Tổng số có 501 BN được thu thập theo mã số nghiên cứu (phụ lục 16)

2.2.3.3. Thu thập, vận chuyển, xử lý và theo dõi mẫu

- Tại thời điểm T1: Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được lấy mẫu máu

vào buổi sáng của ngày nhận thuốc ARV đầu tiên.

- Tại thời điểm T2: các bệnh nhân vẫn còn duy trì phác đồ bậc 1 ở 12 tháng

sau khi bắt đầu sử dụng thuốc ARV hoặc các bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2

được tiến hành lấy máu. Mẫu máu thu thập từ bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2

được lấy trước khi bệnh nhân uống thuốc ARV phác đồ bậc 2.

Bệnh nhân được lấy 6 ml máu để làm tải lượng HIV và xét nghiệm HIV

kháng thuốc. Mỗi nhóm bệnh nhân đều được hẹn tái khám, nhận thuốc cùng một

ngày, do vậy các mẫu của nhóm bệnh nhân vẫn còn duy trì phác đồ bậc 1 sau 12

tháng điều trị được lấy trong cùng một ngày. Với các bệnh nhân không đến tái khám

và nhận thuốc theo lịch (có thể sớm hoặc trễ hơn) cũng được lấy mẫu và vận chuyển

về phòng xét nghiệm để được tách huyết tương và lưu vào tủ âm sâu.

Quy trình lấy mẫu được thực hiện theo đúng quy định về thực hành tốt phòng

xét nghiệm đối với xét nghiệm sinh học phân tử (GLP).

Các mẫu lấy tại thời điểm kết thúc cho những bệnh nhân chuyển sang phác

đồ bậc 2 và những bệnh nhân còn duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 tại thời điểm

12 tháng được đo tải lượng virút và những mẫu có tải lượng virút≥1000 bản sao/ml

được làm xét nghiệm HIV kháng thuốc xác định tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc sau

một năm điều trị ARV.

Các mẫu được làm xét nghiệm tải lượng HIV và xét nghiệm gen HIV kháng

thuốc tại phòng xét nghiệm sinh học phân tử của Viện Pasteur Tp. HCM. Đây là

phòng xét nghiệm được Tổ chức Y tế thế giới công nhận là phòng xét nghiệm định

gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới vào năm 2012. Các

kỹ thuật xét nghiệm tải lượng virút tại Viện Pastuer đã được chuẩn thức sau khi

tham gia vào hệ thống kiểm tra chất lượng quốc tế (EQA): ARN được tách chiết

bằng hệ thống máy tách chiết tự động MagNA Pure - Roche. Sử dụng kỹ thuật real-

time RT-PCR với kit GeneriqueCharge Viral – Biocentric để xác định nồng độ HIV

ARN tự do trong máu.

Quy trình tổ chức lấy mẫu được trình bày trong Sơ đồ2.2.

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên cứu

Những bệnh phẩm có nồng độ HIV-ARN ≥1000 bản sao/ml (tương đuơng

3logbảnsao/mL) được khuếch đại và giải trình tự trên vùng gen Pol (~1800bp) bao gồm

toàn bộ gen Prot (protease)và tối thiểu 250 codon đầu của gen RT (reverse

transcriptas). Đây là 2 gen liên quan đến đích tác động của thuốc ARV trong chu

trình nhân lên của HIV.

Chuỗigen của các mẫu giải trình tự thành công sẽ được phân tích bằng phần

mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau đó được nhập vào ngân hàng dữ liệu trực

tuyến về HIVKT – Stanford phiên bản tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng

thuốc. Đối với từng trình tự, ngân hàng Stanford cung cấp danh sách những đột biến

kháng và mức độ kháng với từng thuốc. Mỗi đột biến kháng sẽ được tính điểm gây

kháng với từng thuốc (mutation scoring), mức độ kháng đối với từng thuốc được

đánh giá dựa trên tổng điểm của tất cả các đột biến được phân thành 5 cấp độ: 1)

Nhạy; 2) Có khả năng kháng thấp; 3) Kháng mức độ thấp; 4) Kháng mức độ trung

bình và 5) Kháng mức độ cao.

Cách tính mức độ kháng đối với thuốc ARV của các đột biến HIV kháng

Ngân hàng Stanford cung cấp

các đột biến kháng đối với từng nhóm

thuốc sau khi so sánh trình tự gen của

Mức độ

mẫu với trình tự tham chiếu

kháng thuốc

Mức độ

kháng thuốc

Bảng tính

điểm gây

kháng thuốc

Mỗi đột biến được tính điểm đối Mỗi đột biến được tính điểm đối với từng thuốc với từng thuốc

Mức độ kháng đối với 1 thuốc sẽ được

tính dựa trên điểm tổng của tất cả các

đột biến gây kháng thuốc đó

thuốc được đối chiếu với ngân hàng Stanford và được trình bày trong Hình 2.1.

Hình 2.1. Phương pháp xác định

mức độ kháng với thuốc ARV của từng đột biến HIV kháng thuốc

Kết quả này sẽ được lưu dưới dạng file excel cho từng mẫu. Thông tin về các

mẫu bệnh phẩm không giải trình tự gen bao gồm kết quả tải lượng vi rút, ngày

khuếch đại và kết quả khuếch đại, và bất kỳ lý do nào về việc không chiết xuất hoặc

khuếch đại. Những thông tin này được giữ trong sổ ghi chép tại phòng thí nghiệm

và chỉ có các cán bộ có trách nhiệm mới được truy cập.

2.2.3.4. Công cụ và vật liệu nghiên cứu

Bộ công cụ thu thập mẫu bao gồm:

- Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu. Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên

cứu sẽ ký vào Phiếu cam kết tham gia nghiên cứu (phụ lục 10).

- Mẫu thu thập thông tin tại thời điểm bắt đầu điều trị (T1): Mẫu này bao

gồm các thông tin về nhân khẩu học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào TCD4,

tiền sử điều trị ARV, tình trạng thai nghén nếu là nữ, tình trạng mắc và điều trị lao,

ngày và giờ lấy máu (phụ lục 11). Các thông tin này được lấy từ bệnh án ngoại trú

của bệnh nhân.

- Mẫu thu thập thông tin tại thời điểm kết thúc nghiên cứu (T2): các thông tin

bao gồm tình trạng khi kết thúc, giai đoạn lâm sàng, số lượng TCD4 gần nhất, phác

đồ ARV đang dùng, số lần chuyển đổi phác đồ giữa thời điểm ban đầu và thời điểm

kết thúc, các phác đồ ARV đã được chuyển đổi, tình trạng mắc nhiễm trùng cơ hội

giữa thời điểm ban đầu và thời điểm kết thúc, sự tuân thủ của bệnh nhân, số lần hẹn

tái khám và số lần đến tái khám đúng hẹn, số lần hẹn lĩnh thuốc và số lần lĩnh thuốc

đúng hẹn, ngày và giờ lấy máu (phụ lục 12).

- Mẫu thông tin về tái khám và lĩnh thuốc: Các thông tin về ngày tái khám và

ngày lĩnh thuốc của bệnh nhân được ghi lại trong mẫu này. Các thông tin được lấy

trong các lần bệnh nhân đến tái khám và lĩnh thuốc (phụ lục 13).

- Mẫu thu thập thông tin về tuân thủ điều trị: Mẫu này được thu thập vào thời

điểm T2 trước khi bệnh nhân được lấy máu làm xét nghiệm. Các thông tin bao gồm

tiền sử điều trị ARV của bệnh nhân trước đó, mức độ tuân thủ của bệnh nhân khi

uống thuốc ARV trong vòng 30 ngày trở lại ngày phỏng vấn (phụ lục 14).

2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được làm sạch, nhập vào phần mềm EpiInfo 6.0. Dữ liệu được nhập 2

lần nhằm kiểm tra chất lượng nhập liệu. Mọi trường hợp số liệu không rõ ràng đều

được các cán bộ nghiên cứu làm việc lại với cán bộ tại các cơ sở điều trị để bổ sung,

làm rõ các số liệu này. Phần mềm STATA 11 được sử dụng để phân tích số liệu.

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu được Hội đồng Y đức của Trường Đại học Y tế công cộng và Bộ

Y tế đồng ý cho phép triển khai. Đối với mục tiêu đánh giá chỉ số cảnh báo sớm

HIV kháng thuốc, chỉ thu thập mã bệnh án, các thông tin nhận dạng người bệnh bao

gồm họ tên, địa chỉ, các thông tin cá nhân đều không được thu thập. Đối với mục

tiêu theo dõi sự xuất hiên của HIV kháng thuốc, tất cả các bệnh nhân đều không

được thu thập họ tên mà chỉ được thu thập qua mã nghiên cứu. Chỉ có nhân viên

tham gia nghiên cứu tại phòng khám mới có khả năng kết nối giữa mã nghiên cứu

và bệnh nhân. Tất cả các bệnh nhân đều tự nguyện tham gia nghiên cứu. Nếu bệnh

nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu vẫn được chăm sóc điều trị tại phòng khám

theo quy trình do Bộ Y tế quy định. Bên cạnh đó, trong quá trình tham gia nghiên

cứu, bệnh nhân có quyền rút ra khỏi nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào mà không ảnh

hưởng đến việc được chăm sóc và điều trị theo quy định của Bộ Y tế.

Chương 3

KẾT QUẢ

3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều

trị HIV/AIDS

3.1.1. Kết quả chung

Kết quả 5 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) tại các cơ sở điều trị

HIV/AIDS trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 được trình bày trong bảng 3.1.

Bảng 3.1. Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc theo từng năm

Các chỉ số

Số bệnh án được thu thập

2010

2011

2012

EWI 1

% bệnh nhân được kê đơn đúng phác đồ khi bắt đầu điều trị ARV Mục tiêu: 100%

5122 5116 (99,9%)

4542 4542 (100%)

4678 4678 (100%)

Tổng số bệnh nhân được bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu Số bệnh nhân được kê đúng phác đồ chuẩn Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu

5631

4778

4727

EWI 2

% bệnh nhân bỏ trị trong vòng 12 tháng điều trị ARV Mục tiêu: <20%

304 (5,4%)

277 (5,8%)

280 (5,9%)

Tổng số bệnh nhân bỏ trị trong số BN bắt đầu điều trị trong năm Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu

5631

4778

4727

EWI 3

% bệnh nhân duy trì phác đồ điều trị bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV Mục tiêu: >70%

4645 (82,5%)

3921 (82,1%)

3950 (83,6%)

EWI 4

% bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn Mục tiêu: >80%

Tổng số bệnh nhân còn duy trì phác đồ điều trị bậc 1 Tổng số bệnh nhân được hẹn đến khám trong quý Tổng số bệnh nhân tái khám đúng hẹn

4365 3938 (90,2%)

5134 4454 (86,8%)

5536 4918 (88,8%)

Số tháng được báo cáo về tình hình tồn kho thuốc trong năm

EWI 5

Số tháng trong năm cơ sở không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào Mục tiêu: 12

Số tháng trong năm được báo cáo không bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào

12

Nhận xét: Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chung tại 42 cơ sở điều

trị trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 đều đạt mục tiêu của WHO. Năm 2010, có

6/5122 bệnh nhân được kê đơn điều trị ARV không đúng quy định của Bộ Y tế

(99,9%). Năm 2011, 2012 tất cả bệnh nhân tại 42 cơ sở điều trị đều được kê đơn

đúng phác đồ được Bộ Y tế quy định.

Chỉ số về cung ứng thuốc ARV liên tục – số tháng trong năm cơ sở không bị

hết bất cứ loại thuốc ARV nào trong kho- tại 42 cơ sở đều đạt chỉ tiêu của WHO

trong 3 năm liên tục.

Kết quả chi tiết của các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc của các năm

2010, 2011 và 2012 được trình bày trong phụ lục 7, phụ lục 8 và phụ lục 9.

3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1)

Năm 2010 có 6 bệnh nhân tại 3 phòng khám ngoại trú (PKNT) không được

kê đơn theo phác đồ chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế. Các năm 2011, 2012 tất cả

bệnh nhân tại 42 phòng khám đều được kê đơn theo phác đồ chuẩn. Tỷ lệ phòng

khám đạt mục tiêu 100% bệnh nhân được kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế

qua 3 năm được trình bày trong biểu đồ 3.1.

105.0%

EWI 1: Tỷ lệ PKNT đạt mục tiêu của WHO về thực hành kê đơn chuẩn

100.0%

100% 100%

95.0%

92.9%

90.0%

85.0%

2010

2011

2012

EWI 1: thực hành kê đơn chuẩn

Biểu đồ 3.1. Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1

Nhận xét: Phần đa bệnh nhân đều được kê đơn thuốc ARV theo phác đồ

chuẩn.

3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV

bậc 1 (EWI2)

Tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị chung cho 42 PKNT trong các năm được trình bày

trong bảng 3.2.

Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2)

qua các năm

EWI 2 2010 2011 2012

Trung bình 5,4% 5,8% 5,9%

Khoảng dao động 0% - 28,3% 0% - 24,5% 0% - 17,1%

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV

chung cho 42 PKNT qua 3 năm thu thập số liệu đều đạt mục tiêu của WHO (≤20%).

Có sự khác biệt về chỉ số này qua các năm. Có các PKNT đạt mục tiêu của WHO,

có các PKNT không đạt mục tiêu của WHO.

Tỷ lệ các PKNT đạt mục tiêu của WHO về chỉ số BN bỏ điều trị sau 12

tháng bắt đầu điều trị ARV dưới 20% được trình bày trong biểu đồ 3.2.

Tỷ lệ PKNT có chỉ số EWI 2 đạt mục tiêu của WHO

105.0%

100.0% 100.0% 97.6%

Tỷ lệ PKNT có chỉ số EWI 2 đạt mục tiêu của WHO

95.0% 90.5% 90.0%

85.0%

2010 2011 2012

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ các PKNT đạt mục tiêu của WHO về chỉ số BN bỏ

điều trị sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV dưới 20%

Nhận xét: Tỷ lệ PKNT có chỉ số EWI 2 đạt mục tiêu của WHO cao.

3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng

sau điều trị ARV bậc 1 (EWI3)

Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều

trị ARV bậc 1 chung cho 42 PKNT qua các năm được trình bày trong bảng 3.3.

Bảng 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12

tháng sau điều trị ARV bậc 1 chung cho 42 PKNT qua các năm

2012 83,6%

EWI 3 Trung bình Khoảng dao động 2010 82,5% 56,5% - 100% 2011 82,1% 55,1%- 97,4% 47,1% - 100%

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị

chung cho 42 phòng khám đạt mục tiêu của WHO (≥70%). Tuy nhiên có sự không

đồng đều giữa các PK. Có các PK có chỉ số tỷ lệ BN duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau

12 tháng bắt đầu điều trị rất thấp.

Tỷ lệ các PK đạt mục tiêu của WHO với ≥ 70% bệnh nhân còn duy trì phác

đồ ARV bậc 1 sau điều trị ARV 12 tháng được trình bày trong biểu đồ 3.3.

Tỷ lệ PK có chỉ số EWI 3 đạt mục tiêu của WHO 88.1% 88.1%

Tỷ lệ PK có chỉ số EWI 3 đạt mục tiêu của WHO

89.0% 88.0% 87.0% 86.0% 85.0% 84.0% 83.0% 82.0% 81.0% 80.0%

83.3%

2010 2011 2012

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ PK đạt mục tiêu của WHO với ≥ 70% BN duy trì phác đồ

ARV bậc 1 (EWI 3) qua các năm

Nhận xét: Tỷ lệ PK có chỉ số tỷ lệ ≥ 70% BN duy trì phác đồ ARV bậc 1

(EWI 3), đạt mục tiêu của WHO, khá cao qua các năm.

3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4)

Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm tại 42 phòng khám được

trình bày trong bảng 3.4.

Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn tại 42 phòng khám

EWI 4 2010 2011 2012

Trung bình 90,2% 86,8% 88,8%

Khoảng dao động 16,7% - 100% 42,3% - 100% 43,4% - 100%

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn chung cho 42 PK đều đạt mục

tiêu của WHO (≥80%). Tuy nhiên có một số PK có chỉ số tỷ BN tái khám đúng hẹn

còn rất thấp.

Tỷ lệ các PK đạt mục tiêu của WHO với ≥80% bệnh nhân tái khám đúng hẹn

được trình bày trong biểu đồ 3.4.

84.0%

Tỷ lệ PK có chỉ số EWI 4 đạt mục tiêu của WHO 83.3%

82.0%

80.0%

78.0%

81.0%

76.0%

Tỷ lệ PK có chỉ số EWI 4 đạt mục tiêu của WHO

74.0%

72.0%

2010

2011

2012

76.2%

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ PK có chỉ số tái khám đúng hẹn (EWI 4) đạt mục tiêu

của WHO qua các năm

Nhận xét: Tỷ lệ PK có chỉ số tái khám đúng hẹn khá cao. Tuy nhiên, có sự

khác biệt về chỉ số này qua các năm. Năm 2011 là năm có tỷ lệ PK có chỉ số tái

khám đúng hẹn thấp nhất (76,2%).

3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5)

Trong 3 năm thu thập số liệu, 42 phòng khám (100%) đều đạt mục tiêu của

WHO về chỉ số cung ứng thuốc ARV, không có tháng nào thiếu thuốc trong kho.

3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO

Kết quả cho thấy chỉ số về cung ứng thuốc ARV liên tục đều đạt mục tiêu

của WHO trong 3 năm nghiên cứu tại tất cả 42 PK. Chỉ số kê đơn theo đúng hướng

dẫn của Bộ Y tế chỉ có năm 2010 là có 3 PK không đạt mục tiêu của WHO, còn các

năm 2010 và 2011 thì đều đạt mục tiêu của WHO.

Có 3 chỉ số là bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng, chỉ số duy trì ARV phác

đồ bậc 1 và chỉ số tái khám đúng hẹn là có một số PK không đạt. Có PK còn có 2

năm liên tục đều không đạt mục tiêu.

Kết quả phân tích các phòng khám không đạt mục tiêu của WHO theo từng

năm thu thập số liệu được trình bày trong các bảng dưới đây:

Bảng 3.5. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng

thuốc không đạt mục tiêu của WHO (với EWI 2, EWI 3 và EWI 4) năm 2010

TT

Cơ sở

Bệnh nhân bỏ trị (<20%) 0,0%

Duy trì phác đồ ARV bậc 1 (≥70%) 67,5%

Tái khám đúng hẹn (≥80%) 16,7%

0,0%

56,5%

86,3%

8,5%

61,7%

60,6%

4 5 6 7 8

TTPC HIV Hưng Yên BV huyện Mai Sơn, Sơn La TTPC HIV /AIDS Khánh Hòa BV tỉnh Đắc Lắc BV tỉnh Buôn Ma Thuột Rạch Giá, Kiên Giang BVĐK tỉnh Kiên Giang BVĐK tỉnh Tây Ninh

28,3% 0,0% 13,2% 19,4% 7,3%

63,3% 100,0% 65,9% 69,4% 68,3%

52,9% 51,9% 73,0% 75,3% 67,9%

Nhận xét: Có 8/42 PK có ít nhất 1 một chỉ số không đạt mục tiêu của WHO.

Trong đó có 5/8 phòng khám có cả 2 chỉ số đều không đạt mục tiêu của WHO.

Bảng 3.6. Các PKNT có ít nhất 1 EWI không đạt mục tiêu WHO năm 2011

TT Cơ sở

Bệnh nhân bỏ trị

Duy trì phác đồ ARV bậc 1

Tái khám đúng hẹn

20,0%

68,6%

92,7%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

TTPC HIV/AIDS Bắc Giang Phổ Yên, Thái Nguyên BV Bệnh Nhiệt đới TƯ BV Nhi trung ương TTPC HIV/AIDS Hải Dương BV Nhi Hải Phòng BV huyện Mai Sơn, Sơn La* TTPC HIV/AIDS Khánh Hòa* BV tỉnh Quảng Nam BV tỉnh Buôn Ma Thuột* BV tỉnh Đắc Lắc* TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh BV Rạch Giá, Kiên Giang* BV tỉnh Tây Ninh*

4,0% 0,9% 4,5% 10,4% 0,0% 4,9% 14,3% 20,4% 22,0% 3,2% 6,8% 15,8% 6,0%

77,2% 89,5% 61,4% 81,1% 93,1% 83,3% 55,1% 65,3% 65,9% 77,4% 82,6% 73,7% 85,1%

42,3% 75,8% 92,7% 69,6% 74,0% 76,1% 62,6% 96,0% 80,0% 47,0% 76,0% 73,0% 73,8%

*: có ít nhất một chỉ số không đạt mục tiêu của WHO năm 2010

Nhận xét: 14/42 phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng

thuốc không đạt mục tiêu của WHO, trong đó có 6 PK có ít nhất một chỉ số không

đạt mục tiêu của năm thu thập 2010.

Bảng 3.7. Các PKNT có ít nhất 1 EWI không đạt mục tiêu của WHO 2012

TT Cơ sở

EWI 2: Bệnh nhân bỏ trị

EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc 1

EWI 4: tái khám đúng hẹn

Phổ Yên, Thái Nguyên* BV Bệnh Nhiệt đới TƯ* BV Nhi Hải Phòng* BV tỉnh Thanh Hóa TTPC HIV Hưng Yên BV Mai Sơn, Sơn La TTpC HIV Khánh Hòa BV tỉnh Quảng Nam* BV tỉnh Đắc Lắc BV Buôn Ma Thuột Rạch giá, Kiên giang**

5,2% 3,1% 0,0% 11,8% 8,7% 13,5% 4,9% 14,3% 15,4% 17,1% 0,0%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

81,4% 95,9% 96,0% 47,1% 47,8% 80,2% 65,6% 68,6% 78,8% 68,6% 100,0%

43,4% 75,4% 74,0% 97,6% 96,1% 77,3% 76,4% 87,0% 45,0% 77,6% 74,0%

Ghi chú: *: có ít nhất 1 EWI không đạt trong 2 năm 2011 và 2012,**: có ít nhất 1

EWI không đạt mục tiêu của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012.

Nhận xét: 11/42 phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng

thuốc không đạt mục tiêu của WHO, trong đó có 4 PK có 2 năm liên tiếp có ít nhất

1 chỉ số không đạt mục tiêu và 5 PKNT 3 năm liên tục có ít nhất 1 chỉ số không đạt

mục tiêu của WHO.

3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo

dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1

Các PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV

bậc 1 gồm PKNT tại TTTPC HIV tỉnh Hải Dương, PKNT tại Bệnh viện Việt – Tiệp

Hải Phòng, TTYT quận 1 và TTYT quận 10 thành phố Hồ Chí Minh.Kết quả cảnh

báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên

bệnh nhân điều trị ARV được trình bày trong bảng 3.8.

Bảng 3.8. Kết quả EWI tại 4 PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc

EWI 1:Thực hành kê đơn chuẩn

EWI 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị

EWI 3: Tỷ lệ duy trì phác đồ bậc 1

EWI 4: Tỷ lệ tái khám đúng hẹn

EWI 5: Cung ứng thuốc

2010

4,9%

79,5%

91,6%

98,9%

2011

100%

4,2%

79,7%

89,5%

Bệnh viện Việt - Tiệp

2012

100%

4,7%

82,8%

85,2%

2010

100%

15%

71,7%

89,0%

2011

100%

10,4%

81,1%

69,6%

TTPC HIV/AIDS Hải Dương

2012

100%

9,7%

79,9%

87,5%

2010

100%

7,4%

83,7%

89,6%

2011

100%

8,0%

82,4%

84,6%

TTYT quận 1 TP Hồ Chí Minh

2012

100%

6,4%

83,0%

90,6%

2010

100%

3,3%

85,4%

84,1%

2011

100%

6,8%

82,6%

76,0%

2012

100%

5,8%

85,1%

80,0%

TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh

Nhận xét: Trong 3 năm, 4 PKNT đạt được mục tiêu của WHO với phần đa

các chỉ số cảnh báo sớm HV kháng thuốc, trừ chỉ số thực hành kê đơn theo phác đồ

chuẩn có PKNT BV Việt Tiệp không đạt năm 2010. Chỉ số tái khám đúng hẹn có

PKNT TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương và PKNT TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh

không đạt mục tiêu năm 2011.

Các chỉ số bỏ trị, duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 và cung ứng thuốc ARV

thì cả 4 PK đều đạt mục tiêu của WHO liên tục trong các năm thu thập số liệu 2010,

2011 và 2012. Chỉ số thực hành kê đơn theo quy định của Bộ Y tế chỉ có 1 bệnh

nhân tại BV Việt Tiệp Hải Phòng không được kê đơn theo hướng dẫn chuẩn của

năm 2010, các năm tiếp theo 2011 và 2012 thì cả 4 PK đều thực hành kê đơn theo

hướng dẫn chuẩn của Bộ Y tế. 3 năm thu thập số liệu đánh giá cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc (2010, 2011 và 2012) cũng là 3 năm 4 PK này thực hiện nghiên cứu

theo dõi sự xuất hiện HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1

(2009 – 2011).

3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV

3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)

Tại thời điểm T1tại 4 PK có 504 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên

cứu, 1 trường hợp từ chối tham gia, 2 trường hợp không thu thập được mẫu máu,

còn lại 501 trường hợp tham gia nghiên cứu hợp lệ, bao gồm 134 bệnh nhân tại

PKNT quận 1, 122 bệnh nhân PKNT quận 10, 127 bệnh nhân tại PKNT Trung

tâmphòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương và 118 bệnh nhân tại PKNT Bệnh

viện Việt - Tiệp thành phố Hải Phòng.

3.2.1.1. Đặc tính nhân khẩu học

Chi tiết đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân tham gia nghiên cứu tại từng

phòng khám được trình bày trong bảng 3.9.

Bảng 3.9. Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc

Đặc tính

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Giới tính, số lượng (%)

Q1-Tp, HCM (n = 134) 52 (38,8)

Nữ

52 (42,6)

Hải Dương (n= 127) 32 (25,2)

Hải Phòng (n =118) 48 (40,7)

Tổng cộng (501) 184 (36,7)

Nam

82 (61,2)

70 (57,4)

95 (74,8)

70 (59,3)

317 (63,3)

Tuổi (năm)

Trung bình Nhóm tuổi, số lượng (%)

32,1

32,3

33,4

32,5

18-25

25 (18,7)

20 (16,4)

15 (11,8)

9 (7,6)

69 (13,8)

26-30 31-35

45 (33,6) 36 (26,9)

54 (44,3) 24 (19,7)

37 (29,1) 36 (28,4)

47 (39,8) 30 (25,4)

183 (36,5) 126 (25,2)

>35

28 (20,9)

24 (19,7)

39 (30,7)

32 (27,1)

123 (24,5)

Nơi cư trú, số lượng (%) Trong quận/huyện Ngoài quận/trong tỉnh Tỉnh khác

44 (32,8) 71 (53,0) 19 (14,2)

27 (22,1) 81 (66,4) 14 (11,5)

31 (24,4) 84 (66,1) 12 (9,5)

87 (73,7) 31 (26,3) 0 (0,0)

189 (37,7) 267 (53,3) 45 (9,0)

Nghề nghiệp, số lượng (%) Công nhân, trí thức Buôn bán, nông dân

44 (32,8) 36 (26,9)

35 (28,7) 29 (23,8)

41 (32,3) 22 (17,3)

19 (16,1) 10 (8,5)

139 (27,7) 97 (19,4)

Di biến động

15 (11,2)

13 (10,7)

5 (3,9)

9 (7,6)

42 (8,4)

Thất nghiệp

39 (29,1)

45 (36,9)

59 (46,5)

80 (67,8)

223 (44,5)

Đường lây nhiễm, số lượng (%)

QHTD khác giới QHTD đồng giới nam

69 (51,5) 1 (0,8)

67 (54,9) 0 (0,0)

69 (54,3) 0 (0,0)

84 (71,2) 0 (0,0)

289 (57,7) 1 (0,2)

57 (44,9) 1 (0,8)

33 (28,0) 1 (0,8)

47 (38,5) 8 (6,6)

60 (44,8) 4 (3,0)

TCMT 197 (39,2) Khác/không rõ 14 (2,8) Nhận xét: Trong số 501 bệnh nhân có 184 bệnh nhân nữ (chiếm 36,7%), 317

bệnh nhân nam (chiếm 63,3%). Tuổi trung bình của bệnh nhân là 32 tuổi, dao động

từ 18 đến 60 tuổi, trong đó lứa tuổi 18 – 25 chiếm 13,8%, trên 35 tuổi chiếm 24,5%.

Về nơi cư trú của bệnh nhân, 91% bệnh nhân sống trong tỉnh nghiên cứu. Về

nghề nghiệp, 44,5% bệnh nhân thông báo là thất nghiệp, cao nhất tại Hải Phòng

(67,8%), 8,4% bệnh nhân thông báo có nghề nghiệp phải di biến động.Về đường lây

nhiễm HIV, 57,7% bệnh nhân thông báo là lây nhiễm HIV qua QHTD khác giới.

197 bệnh nhân (39,2%) thông báo là lây nhiễm HIV do TCMT.

3.2.1.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch lúc bắt đầu điều trị ARV

Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV được mô tả

chi tiết trong bảng 3.10.

Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm T1

Đặc tính

Q1-Tp, HCM (n = 134)

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Hải Dương (n= 127)

Hải Phòng (n = 118)

Tổng cộng (501)

Cân nặng (kg)

49,9

49,4

51,4

50,6

Trung bình

51,5

Trung vị Biến thiên

27-73

29-65

35-69

27-82

37-82

Giai đoạn lâm sàng, số lượng (%)

28 (20,9)

47 (38,5)

49 (38,6)

26 (22,0)

150 (29,9)

34 (25,4)

9 (7,4)

4 (3,2)

23 (19,5)

70 (14,0)

46 (34,3)

39 (32,0)

44 (34,7)

32 (27,1)

161 (32,1)

26 (19,4)

27 (22,1)

30 (23,6)

37 (31,4)

120 (24,0)

Số lượng CD4 (tế bào/ml)

Trung bình

144

142,3

97,1

123,1

126,8

Trung vị

142

167

87,5

106

1-725

2–408

14-603

4-387

1-725

Biến thiên Mức CD4, số lượng (%) ≤50

39 (29,1)

31 (25,4)

62 (48,8)

45 (38,1)

177 (35,3)

51–100

10 (7,5)

18 (14,8)

23 (18,1)

18 (15,3)

69 (13,8)

101–250

72 (53,7)

66 (54,1)

34 (26,8)

39 (33,1)

211 (42,1)

251–350

8 (6,0)

5 (4,1)

4 (3,2)

15 (12,7)

32 (6,4)

5 (3,7)

2 (1,6)

4 (3,2)

1 (0,9)

12 (2,4)

>350

Nhận xét: Cân nặng trung bình của các bệnh nhân là 50,6 kg, trong đó có

trường hợp cân nặng chỉ đạt 27 kg tại PKNT quận 1 và 29 kg tại TTPC HIV/AIDS

tỉnh Hải Dương.220 bệnh nhân (43,9%) bệnh nhân được ghi nhận ở giai đoạn lâm

sàng 1 và 2. CD4 trung bình khi bắt đầu điều trị ARV là 127 tế bào/ml (dao động từ

1- 725 tế bào/ml), trong đó 49,1% bệnh nhân có CD4 dưới 100 tế bào/ml. Tỷ lệ

bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 ≤250 tế bào/ml là 91,2%.

3.2.1.3. Điều trị lao lúc bắt đầu điều trị ARV

Tình hình điều trị lao tại thời điểm T1 được trình bày trong bảng 3.11.

Bảng 3.11. Điều trị lao tại thời điểm T1

Q1-Tp, HCM (n = 134)

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Hải Dương (n= 127)

Hải Phòng ( n= 118)

Tổng cộng (501)

Đặc tính Điều trị lao tại T1 (số lượng,%) Không

99 (73,9)

78 (63,9)

76 (59,8)

101 (85,6)

354 (70,7)

Có

35 (26,1)

44 (36,1)

51 (40,2)

17 (14,4)

147 (29,3)

Nhận xét: 147 bệnh nhân tại 4 phòng khám có điều trị lao lúc bắt đầu điều trị

ARV (29,3%). PKNT Hải Dương có tỷ lệ bệnh nhân bắt đầu điều trị lao cao nhất

(40,2%), sau đó là PKNT quận 10 thành phố Hồ Chí Minh (36,1%).

3.2.1.4. Tiền sử điều trịARV

Bảng 3.12. Tiền sử điều trị ARV

Q1-Tp, HCM (n = 134)

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Hải Dương (n= 127)

Hải Phòng (n= 118)

Tổng cộng (501)

119 (88,8)

111 (91,0)

127 (100)

112 (94,9)

469 (93,6)

Đặc tính Tiền sử sử dụng ARV (số lượng,%) Không

Có

15 (11,2)

11 (9,0)

0 (0,0)

6 (5,1)

32 (6,4)

Tiền sử dùng ARV trong PLTMC Không

45 (86,5)

43 (82,7)

32 (100)

45 (93,7)

165 (89,7)

Có

7 (13,5)

9 (17,3)

0 (0,0)

3 (6,3)

19 (10,3)

Nhận xét: 32 bệnh nhân (6,4%) có tiền sử điều trị ARV tại cả 4 PKNT, cao

nhất là tại PKNT quận 1. Trong số bệnh nhân có tiền sử sử dụng ARV, có 19 bệnh

nhân nữ, chiếm 10,3% bệnh nhân nữ tham gia nghiên cứu, có tiền sử sử dụng ARV

để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con.

3.2.1.5. Phác đồ điều trị ARV khi bắt đầu điều trị ARV

Bảng 3.13. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1

Đặc tính

Q1-Tp, HCM (n = 134)

Hải Dương (N= 127)

Hải Phòng (n=118)

Tổng cộng (501)

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Phác đồ ARV (số lượng,%)

d4T/3TC/NVP

63 (47,0)

86 (70,5)

22 (17,3)

19 (16,1)

190 (37,9)

d4T/3TC/EFV

21 (15,7)

36 (29,5)

48 (37,8)

36 (30,5)

141 (28,1)

ZDV/3TC/NVP

37 (27,6)

36 (28,4)

20 (17,0)

93 (18,6)

0 (0,0)

ZDV /3TC/EFV

13 (9,7)

16 (12,6)

38 (32,2)

67 (13,4)

0 (0,0)

TDF/3TC/EFV

0 (0,0)

3 (2,4)

5 (4,2)

8 (1,6)

0 (0,0)

TDF/3TC/NVP

0 (0,0)

2 (1,6)

0 (0,0)

2 (0,4)

0 (0,0)

Nhận xét: Tất cả bệnh nhân được điều trị ARV theo phác đồ bậc 1 của Bộ Y

tế, trong đó có tỷ lệ phác đồ bậc 1 ưu tiên chiếm 98%.

3.2.1.6. Tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV

Tải lượng HIV của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị của 4 phòng

khám được trình bày trong bảng 3.14.

Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm T1

Đặc tính

Q1-Tp, HCM (n = 134) 316.228

Q10-Tp, HCM (n = 122) 436.516

Hải Dương (n= 127) 537.032

Hải Phòng (n= 118) 239.883

Tổng cộng (501) 371.535

Trung bình (bản sao/ml) Mức tải lượng HIV (số lượng,%),(bản sao/ml) 1 (0,8)

4 (3,0)

0 (0,0)

2 (1,7)

7 (1,4)

<250

0 (0,0)

1 (0,8)

2 (1,7)

3 (0,6)

250-1000

3 (2,2)

1 (0,8)

0 (0,0)

2 (1,7)

6 (1,2)

>1000 – 5000

127 (94,8)

120 (98,4)

>5000

126 (99,2)

112 (94,9)

485 (96,8)

Nhận xét: Tải lượng HIV trung bình tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV là

371.535 bản sao/ml. PKNT tại Hải Dương có tải lượng HIV trung bình cao nhất

(537.032 bản sao/ml). Hầu hết các bệnh nhân đều có mức tải lượng HIV trên 5.000

bản sao/ml (96,8%) khi bắt đầu điều trị ARV.

3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12

tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2)

3.2.2.1. Diễn biến theo dõi bệnh nhân sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV

Diễn biến quá trình theo dõi bệnh nhân tham gia nghiên cứu tại thời điểm T1

và T2 được trình bày trong Sơ đồ 3.1.

Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc

Nhận xét: Tại thời điểm T2, có 415 BN duy trì phác đồ bậc 1, không có BN

nào chuyển sang phác đồ bậc 2 hợp lệ (do thất bại với phác đồ ARV bậc 1). Tỷ lệ

duy trì phác đồ ARV bậc 1 cao nhất tại PKNT Quận 1 TP Hồ Chí Minh(86,6%) và

thấp nhất tại PKNTTTPC HIV/AIDS Hải Dương (78,7%). Các bệnh nhân tại từng

phòng khám tại T2 đáp ứng được quy định của WHO trong việc phân tích số liệu

(tại T2, mỗi phòng khám cần còn ít nhất 96 bệnh nhân).

3.2.2.2. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của quần thể nghiên cứu tại T2

Theo quy định của WHO [104], BN chuyển đi, tử vong và chuyển phác đồ

bậc 2 không hợp lệ không đưa vào phân tích. Kết quả còn 447 BN tại 4 PK được

phân tích số liệu. Thông tin về giai đoạn lâm sàng, miễn dịch của 447 BN tại thời

điểm T2 được trình bày trong bảng 3.15 và bảng 3.16.

Bảng 3.15. Giai đoạn lâm sàngtại thời điểm T2

Đặc tính

Tổng cộng (n= 447)

Q1-Tp, HCM (n = 124)

Q10-Tp, HCM (n = 110)

Hải Dương (n= 121)

Hải Phòng (n=102)

Giai đoạn lâm sàng (số lượng,%)

1 2 3 4

63 (50,8) 30 (24,2) 18 (14,5) 13 (10,5)

50 (45,5) 8 (7,3) 28 (25,5) 24 (21,8)

96 (86,5) 54 (52,9) 12 (11,8) 6 (5,5) 13 (12,8) 6 (5,4) 23 (22,6) 3 (2,7)

263 (58,8) 56 (12,6) 65 (14,5) 63 (14,1)

Điều trị lao giữa T1 và T2, (số lượng,%)

Không Có

64 (57,7) 86 (84,3) 47 (42,3) 16 (15,7)

65 (59,1) 45 (40,9)

82 (66,1) 42 (33,9)

297 (66,4) 150 (33,6) Nhận xét: Có sự thay đổi rõ rệt về tình trạng lâm sàng tại T2. Tỷ lệ bệnh

nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 và lâm sàng 2 chiếm 71,4%. Ghi nhận có 33,6% bệnh

nhân điều trị lao trong khoảng thời gian thực hiện nghiên cứu.

Bảng 3.16. Phân loại mức tế bào CD4 tại thời điểm T2

Đặc tính

Tổng cộng (n= 447)

CD4 (số lượng,%)

Số bệnh nhân có kết quả CD4 CD4 trung vị Khoảng dao động CD4 theo phân mức (n,%)

≤100 101 – 350 >350

Q1-Tp, HCM (n = 124) 122 267 6 – 1094 7 (5,7) 75 (61,5) 40 (32,8)

Q10-Tp, HCM (n= 110) 105 304 54 – 876 2 (1,9) 65 (61,9) 38 (36,2)

Hải Hải Phòng Dương (n=102) (n= 121) 99 98 223 207 7 – 719 36- 778 9 (9,1) 10 (10,1) 71 (72,5) 62 (62,7) 18 (18,4) 27 (27,2)

424 252 6 – 1094 28 (6,6) 273 (64,4) 123 (29,0)

Nhận xét: CD4 trung vị đã tăng từ 106 tế bào/ml tại T1 lên 252 tế bào/ml tại

T2. Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 dưới 100 tế bào/ml giảm (còn 6,6%). Khoảng dao

động của tế bào TCD4 rộng (6-1094 tế bào/ml). PKNT tại quận 1 TP Hồ Chí Minh

và PKNT tại BV Việt Tiệp Hải Phòng có bệnh nhân có CD4 rất thấp.

70.0%

Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 mô tả trong biểu đồ 3.5.

60.0%

64.4%

50.0%

40.0%

49.1% 48.5%

30.0%

20.0%

29.0%

10.0%

0.0%

≤ 100 tế bào/ml

101 - 350 tế bào/ml

>350 tế bào/ml

6.6% 2.4%

Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2

Nhận xét: Có sự thay đổi rõ rệt về đáp ứng miễn dịch của các bệnh nhân

tham gia nghiên cứu giữa T1 và T2. Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 dưới 100 tế bào/ml đã

giảm từ 49,1% xuống còn 6,6%. Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 trên 350 tế bào/ml tăng

từ 2,4% lên 29%.

3.2.2.3. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

Chi tiết phân bố phác đồ tại T2 được trình bày trong bảng 3.20. Trong quá

trình điều trị, một số bệnh nhân đã được chuyển đổi phác đồ nhưng vẫn nằm trong

các phác đồ ARV bậc 1. Lý do chuyển đổi phác đồ là do bệnh nhân có tác dụng phụ

của thuốc, mắc lao. 4 bệnh nhân tại phòng khám ngoại trú quận 1 và TTPC

HIV/AIDS tỉnh Hải Dương đã chuyển phác đồ bậc 1 không nằm trong hướng dẫn

của Bộ Y tế.

Chi tiết phân bố phác đồ điều trị tại T2 được trình bày trong bảng 3.17.

Bảng 3.17. Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2

Đặc tính

Hải Dương (n= 111)

Tổng cộng (n= 447)

Q1-Tp, HCM (n = 124)

Q10-Tp, HCM (n = 110)

Hải Phòng (n= 102)

Phân bổ phác đồ tại T2(số lượng,%) d4T/3TC/NVP

49 (39,5)

61 (55,5)

23 (20,7)

17 (16,7)

150 (33,6)

d4T/3TC/EFV

35 (28,2)

46 (41,8)

38 (34,2)

29 (28,4)

148 (33,1)

ZDV/3TC/NVP

25 (20,2)

0 (0,0)

20 (18,0)

14 (13,7)

59 (13,2)

ZDV /3TC/EFV

10 (8,1)

3 (2,7)

23 (20,7)

31 (30,4)

67 (15,0)

TDF/3TC/EFV

1 (0,8)

0 (0,0)

5 (4,5)

10 (9,8)

16 (3,6)

TDF/3TC/ NVP

2 (1,6)

0 (0,0)

1 (1,0)

3 (0,7)

TDF/3TC/d4T

1 (0,8)

0 (0,0)

1 (0,2)

1 (0,8)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

3 (0,7)

TDF/3TC/ZDV

Nhận xét: Các phác đồ ARV bậc 1 phổ biến nhất tại thời điểm T2 là

d4T/3TC/NVP (33,6%), d4T/3TC/EFV (33,1%), ZDV/3TC/NVP (13,2%) và

ZDV/3TC/EFV (15%). Không có bệnh nhân nào điều trị thuốc ARV phác đồ bậc 2.

3.2.2.4. Tình hình tái khám và lĩnh thuốc giữa T1 và T2

Tình hình tái khám giữa T1 và T2được trình bày trong bảng 3.18.

Bảng 3.18. Tình hình tái khám giữa T1 và T2

Đặc tính(số lượng,%)

Tổng cộng (n= 447)

Q1-Tp, HCM (n = 124)

Q10-Tp, HCM (n = 110)

Hải Dương (n= 111)

Hải Phòng (n= 102)

Tỷ lệ số lần tái khám đúng ngày hẹn

≥ 80%

123 (99,2)

110 (100)

95 (85,6) 97 (95,1)

425 (95,1)

<80%

1 (0,8)

0 (0,0)

16 (14,4)

5 (4,9)

22 (4,9)

Nhận xét: 95,1% bệnh nhân có trên 80% số lần tái khám đúng ngày hẹn.

3.2.2.5. Tình hình tuân thủ uống thuốc ARV theo hướng dẫn

418 bệnh nhân có thông tin về mức độ tuân thủ hướng dẫn về việc uống

thuốc ARV trong vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu.

Bảng 3.19. Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong

vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các PKNT.

Đặc tính

Hải Dương (n= 104)

Hải Phòng (n= 100)

Tổng cộng (n= 418)

Q1-Tp, HCM (n = 116)

Q10-Tp, HCM (n = 98)

Mức độ tuân thủ (số lượng,%)

<50%

2 (1,7)

0 (0,0)

1 (1,0)

0 (0,0)

3 (0,7)

50%-59%

0 (0,0)

1 (1,0)

2 (0,5)

60%-69%

0 (0,0)

2 (2,0)

2 (0,5)

70%-79%

1 (0,9)

1 (1,0)

0 (0,0)

1 (1,0)

3 (0,7)

80-89%

0 (0,0)

2 (2,0)

0 (0,0)

3 (3,0)

5 (1,2)

≥90%

113 (97,4)

95 (96,9)

102 (98,1)

93 (93,0)

403 (96,4)

Nhận xét: Phần đa bệnh nhân (96,4%) bệnh nhân tự báo cáo đã uống hết trên

90% số thuốc ARV được cấp.

3.2.2.6. Tải lượng HIV tại thời điểm T2

Trong 415 bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại T2, có 401 trường hợp

được làm xét nghiệm tải lượng HIV, gồm 115 BN tại TTYT quận 1, 96 BN tại

TTYT quận 10, 93 BN tại PKNT TTPC HIV Hải Dương và 97 BN tại PKNT BV

Việt Tiệp, Hải Phòng. Kết quả mức tải lượng HIV tại từng phòng khám được trình

120.0%

100.0%

95.9%

94.5%

93.5%

89.6%

100.0%

80.0%

60.0%

<1000

40.0%

1.000 - 5.000

20.0%

7.8%

5.4%

3.7%

> 5.000

1.0%

0.0%

Q1-Tp, HCM Q10-

Hải Dương Hải Phòng Tổng chung

Tp, HCM

bày trong biểu đồ 3.6.

Biểu đồ 3.6. Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại T2

Nhận xét: Phần đa bệnh nhân (94,5%) có tải lượng HIV đạt được ở ngưỡng

ức chế (< 1.000 bản sao/ml). 22 bệnh nhân có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml.

3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 và T2

3.2.3.1. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIVKT tại thời điểm T1

Trong 501 BN được lựa chọn vào nghiên cứu, 491 trường hợp có tải lượng

HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình tự gen để xác định các đột biến HIVKT.

Trong số 491 mẫu giải trình tự gen, có 490 mẫu giải trình tự gen thành công

(97,8%), trong đó có 17 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc. Có 6 bệnh nhân

có đột biến HIV kháng thuốc tại PKNT quận 1, 2 bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại PKNT quận 10, 4 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại TTPC

HIV/AIDS tỉnh Hải dương và 5 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại PKNT

Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng.

Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 được trình

bày trong bảng 3.20.

Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Đặc tính

Q1-Tp, HCM (n = 134)

Q10-Tp, HCM (n = 122)

Hải Dương (n= 127)

Hải Phòng (n=118)

Tổng cộng (501)

129

121

126

114

490

Số BN có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml và giải được trình tự gen

Bất kỳ (số lượng,%)

6 (4,7)

2 (1,7)

4 (3,2)

5 (4,4)

17 (3,5)

NRTI

4 (3,1)

0 (0,0)

1 (0,8)

3 (2,6)

8 (1,6)

NNRTI

3 (2,3)

2 (1,7)

1 (0,8)

2 (1,8)

8 (1,6)

1 (0,8)

0 (0,0)

2 (1,6)

1 (0,9)

4 (0,8)

Kháng NRTI và NNRTI

2 (1,6)

0 (0,0)

1 (0,9)

3 (0,6)

Nhận xét: Cả 4 PK đều có BN có đột biến HIV kháng thuốc tại T1, cao nhất

tại PKNT Quận 1 và thấp nhất tại PKNT Quận 10. Đột biến HIV kháng thuốc tại T1

gặp cả ở 3 nhóm thuốc NRTI, NNRTI và PI. Có 3 BN đồng nhiễm cả NRTI và

NNRTI.

3.2.3.2. Đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại (T1)

Bảng 3.21. Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh

nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Một số đặc điểm lâm sàng và tải lượng HIV

Đột biến tại T1

NRTI

NNRTI

PI

Phác đồ ARV tại T1/T2

Tải lượng HIV tại T2

Yếu tố nguy cơ

Tiền sử điều trị ARV

Có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và ức chế tải lượng HIV tại T2

TCMT Không

d4T/3TC/NVP

V75MV

<250

QHTD Không

ZDV/3TC/EFV

M46I

<250

QHTD Không

d4T/3TC/EFV

611

Y181CY, G190AG

QHTD Không

d4T/3TC/NVP

<250

K103KN

TCMT Không

d4T/3TC/NVP

T215ST

<250

TCMT Không

d4T/3TC/EFV

V82AV

<250

TCMT Không

ZDV/3TC/EFV

T69D

<250

QHTD Không

d4T/3TC/EFV

<250

K103N

QHTD

Có

ZDV/3TC/NVP

N88DN

<250

TCMT Không

d4T/3TC/EFV

V75AV

<250

TCMT Không

d4T/3TC/EFV

K219KN Y181CY

<250

Có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và có HIV kháng thuốc tại T2

QHTD Không

d4T/3TC/NVP

1.910

K219N

K103KN, Y181CY.

d4T/3TC/NVP

Có

1.980

G190A

Không rõ

V75M, M184V

(d4T/3TC/EFV)

Có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và mất dấu tại T2

TCMT Không

d4T/3TC/NVP

Y188CY

Không có mẫu

TDF/3TC/NVP

TCMT Không

Y181CY

Không có mẫu

(ZDV/TDF/3TC)

Có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và tử vong tại T2

TCMT Không ZDV/3TC/EFV Không có mẫu

M184MV. K219E

TCMT Không

d4T/3TC/EFV Không có mẫu

N83DN

Nhận xét: 11/17 (64,7%) bệnh nhân đạt ức chế tải lượng HIV tại T2, 2/17

bệnh nhân xuất hiện đột biến mới HIV kháng thuốc tại T2, 2 bệnh nhân tử vong và

2 bệnh nhân mất dấu (có khả năng có HIV kháng thuốc).

3.2.3.3. Đột biến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân cóđột biến HIV kháng

thuốc tại T1

Bảng 3.22. Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các thuốc

ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1

Đột biến tại T1

Bệnh nhân

Phác đồ ARV tại T1

Thấp

Cao

Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV sử dụng tại Việt Nam (Stanford’s HIVdb)a, b Trung bình ddI ddI –

d4T d4T –

– – d4T

1 2 3

ZDV/3TC/EFV d4T/3TC/EFV d4T/3TC/NVP

NRTI

ZDV/3TC/EFV

FTC, 3TC

ddI

ABC

5 6 7 8

d4T/3TC/NVP d4T/3TC/NVP d4T/3TC/EFV TDF/3TC/NVP

– EFV, NVP EFV, NVP NVP

– – – EFV

d4T, ZDV – – –

NNRTI

d4T/3TC/EFV

EFV, NVP

–

d4T/3TC/NVP

NVP

–

EFV

d4T/3TC/NVP

d4T, EFV

ABC,

FTC, 3TC, NVP

d4T/3TC/NVP

EFV, NVP

–

NRTI và NNRTI

d4T/3TC/EFV

NVP

EFV,

–

14 15 16 17

ZDV/3TC/EFV d4T/3TC/EFV d4T/3TC/EFV ZDV/3TC/NVP

T69D V75A V75M M184V, K219E T215S K103N K103N Y181CY Y181CY, G190AG Y188C V75M, M184V, G190A K103N, Y181C, K219N Y181C, K219KN M46I V82A N83DN N88DN

– – – –

– NFV – NFV

NFV LPV TPV –

Nhận xét: Các đột biến HIV kháng thuốc được phát hiện trên 17 bệnh nhân

được dự báo có kháng với các thuốc ARV bậc 1 hiện đang được sử dụng tại Việt

Nam (trừ Tenonofir – TDF) ở cả 3 cấp độ kháng cao, kháng thấp và kháng trung

bình. Riêng đối với 4 bệnh nhân có đột biến với thuốc ARV thuộc nhóm PI thì chỉ

được dự báo kháng với thuốc Lopinavir (LPv) – một loại thuốc đang được dùng

trong phác đồ bậc 2 hiện nay - ở mức độ thấp. 4/13 bệnh nhân có đột biến với HIV

kháng thuốc thuộc nhóm PI được điều trị bằng thuốc ARV phác đồ bậc 1. 13/17

bệnh nhân khác đều sử dụng phác đồ ARV bậc 1 trong đó có một loại thuốc ARV

được ghi nhận là đã bị kháng ở các mức độ khác nhau.

Phân bố các đột biến HIV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại

25.0%

23.5%

20.0%

17.6%

15.0%

11.8%

11.8% 11.8%

10.0%

5.9%

5.0%

0.0%

I 6 4 M

D 9 6 T

M 5 7 V

S 5 1 2 T

E 9 1 2 K

C 1 8 1 Y

K 9 1 2 K

V 4 8 1 M

V A 5 7 V

V A 2 8 V

N D 8 8 N

N D 3 8 N

Y C 8 8 1 Y

G A 0 9 1 G

N K 3 0 1 K

NRTI

NNRTI

T1 được trình bày trong biểu đồ 3.7.

Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại thời điểm T1

Nhận xét: Tỷ lệ các đột biến NNRTI có phần cao hơn các đột biến NRTI và

PI. Có một bệnh nhân có một đột biến TAM (K219E).

3.2.3.4. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2

Trong số 401 bệnh nhân được xét nghiệm tải lượng HIV tại thời điểm T2,

379 bệnh nhân có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml (94,5%) và 22 bệnh nhân có tải

lượng HIV ≥1000 bản sao/ml.

Tổng hợp đầu ra của theo dõi HIV kháng thuốc được trình bày trong bảng

3.23. 55 BN có khả năng có HIVKT, gồm BN mất dấu (29 người), BN ngừng điều

trị (03 người), BN có tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ≥1.000 bản sao/ml nhưng

không phát hiện được các đột biến HIVKT (9 người), BN đang điều trị ARV phác

đồ bậc 1 nhưng không được làm xét nghiệm tải lượng HIV (14 người).

Trong số 22 BN có tải lượng HIV ≥1.000 bản sao/ml có 20 BN giải trình tự

gen thành công. 13/20 người giải được trình tự gen có đột biến HIVKT (2,9%).

Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV

Có đột biến HIV kháng thuốc

Có khả năng có HIV kháng thuốc

Dự phòng HIV kháng thuốc thành công

kháng thuốc tại thời điểm T2

PKNT Việt Tiệp PKNT Hải Dương TTYT quận 1 TTYT quận 10 Chung

1 4 8 0 13

8 20 13 14 55

93 87 103 96 379

Nhận xét: Số BN có đột biến HIV kháng thuốc cao nhất tại PKNT TTYT

quận 1 và thấp nhất tại PKNT TTYT quận 10. PKNT có số BN có khả năng có HIV

kháng thuốc cao nhất là PKNT Hải Dương, thấp nhất là PKNT BV Việt Tiệp Hải

Phòng.

Chi tiết các chỉ số HIV kháng thuốc tại T2 của từng phòng khám được mô tả

91.2%

87.3% 84.8%

83.1%

78.4%

Có đột biến HIV kháng thuốc

Có khả năng có HIV kháng thuốc

18.0%

10.5%

7.8%

6.5%

3.6%

12.7% 12.3% 2.9%

Dự phòng HIV kháng thuốc thành công

1.0%

0.0%

100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0%

Chung

PKNT Việt Tiệp

TTYT quận 1

TTYT quận 10

PKNT Hải Dương

trong biểu đồ 3.8.

Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2

Nhận xét: Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 chung cho cả 4

phòng khám là 84,8%, cao nhất tại PKNT Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng, thấp

nhất là PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương. Tỷ lệ HIV kháng thuốc chung cho cả 4

phòng khám thấp (2,9%), cao nhất tại PKNT Quận 1 TP Hồ Chí Minh (6,5%).

Không có trường hợp HIV kháng thuốc nào được phát hiện tại PKNT TTYT Quận

10. Tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc chung cho cả 4 phòng khám là 12,3%,

cao nhất tại PKNT Hải Dương (18%) và thấp nhất tại PKNT Việt Tiệp (7,8%).

3.2.3.5. Diễn biến của các trường hợp cóđột biến HIV kháng thuốc tại thời

điểm bắt đầu điều trị (T1)

Tại thời điểm T1 có 17 BN có đột biến HIVKT, trong đó có 11 BN đạt được

dự phòng HIVKT tại T2, 2 BN xuất hiện thêm đột biến HIVKT mới, 2 BN tử vong

và 2 BN mất dấu. Tại thời điểm T2 có 11 BN có đột biến HIVKT, trong đó có 2 BN

đã có đột biến HIVKT tại T2, 11 BN xuất hiện đột biến HIVKT mới.

Tổng hợp một số đặc điểm nhân khẩu và các đột biến HIVKT của các BN có

đột biến HIVKT tại T1 và T2 được trình bày trong bảng 3.24.

Bảng 3.24. Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2

Đột biến tại T1

Đột biến tại T2

Tuổi

NRTI

NNRTI

NRTI

NNRTI

Đặc điểm nhân khẩu và lâm sàng Tiền sử ARV

Đường lây

Đột biến tại T1 nhưng thành công tại T2

TCMT QHTD

Không Không

V75MV -

- M46I

52 32

1 2

QHTD

Không

- - Y181CY. G190AG K103KN - - - K103N - - Y181CY

QHTD TCMT TCMT TCMT QHTD QHTD TCMT TCMT

Không Không Không Không Không Có Không Không

- T215ST - T69D - - V75AV K219KN

- - V82AV - N88DN - -

25 39 59 39 55 31 29 30

3 4 5 6 7 8 9 10 11

Đột biến tại T1 và có đột biến tại T2

QHTD

Không

K219N

K103KN. Y181CY.

Y181C, Y188HY

G190A

Không rõ

Có

A98AG

V75M, M184V

Đột biến tại T1 nhưng mất dấu tại T2

27 45

TCMT TCMT

Không Không

14 15

Y188CY Y181CY

-

M184V, K219N M41L, V75M, 184V Mất dấu Mất dấu

TCMT

Không

6 tháng

Đột biến tại T1 và tử vong trong điều trị M184MV. K219E

TCMT

Không

N83DN

9 tháng

Không có đột biến tại T1 nhưng có đột biến tại T2

- -

31 23

1 2

QHTD TCMT

Không Không

- -

V75VM -

TCMT

Không

G190AG K103N K103KN. Y181CY

TCMT

Không

Y181C, G190A

- - - - -

29 34 22 19 32

QHTD TCMT QHTD QHTD TCMT

Không Không Không Không Không

- - - - -

5 6 7 8 9

QHTD

Không

Y181C Y181CY - K103N K103N Y181C, M230L. N348I

QHTD

Không

E138Q, G190A

D67N, M184V M184V D67DN - - V75M, M184V D67N, K70R, M184V, T125I, K219E

Nhận xét: Trong số 13 BN có đột biến tại T2 có 11 BN xuất hiện đột biến

HIVKT trong quá trình theo dõi điều trị (84,6%). 2 bệnh nhân xuất hiện thêm đột

biến HIVKT mới tại T2 là các BN đồng thời có 2 đột biến đối với nhóm NRTI và

NNRTI. 1 bệnh nhân có đột biến cả với NRTI và NNRTI bị tử vong trong quá trình

điều trị nên không rõ là BN này có xuất hiện thêm đột biến HIVKT mới không.

3.2.3.6. Đặc điểm của các bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1

nhưng đạt được dự phòng HIV kháng thuốc tại T2

Tổng hợp BN có đột biến tại T2 được trình bày trong bảng 3.25.

Bảng 3.25. Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2

Đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV đang sử dụng tại Việt Nam

Phác đồ ARV tại T1 và tại thời điểm T2

#

Tải lượng HIV tại T2

NRTI

NNRTI PI

Cao

Thấp

Trung bình

1 d4T/3TC/NVP

<250

V75MV

d4T

–

2 ZDV/3TC/EFV

<250

M46I

–

3 d4T/3TC/EFV

611

Y181CY. G190AG

EFV, NVP

–

4 d4T/3TC/NVP

<250

K103KN

EFV, NVP

–

5 d4T/3TC/NVP

<250

T215ST

–

d4T

6 d4T/3TC/EFV

<250

V82AV

–

IDV, NFV

LPV

7 ZDV/3TC/EFV

<250

T69D

d4T

– EFV, NVP

–

8 d4T/3TC/EFV

<250

K103N

–

9 ZDV/3TC/NVP

<250

N88DN

NFV

–

d4T

10 d4T/3TC/EFV

<250

V75AV

11 d4T/3TC/EFV

<250

K219KN Y181CY

NVP

EFV,

–

Nhận xét: 3 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc với thuốc thuộc nhóm

PI được điều trị bằng phác đồ không có thuốc thuộc nhóm PI. Các bệnh nhân còn lại

đều được điều trị bằng phác đồ ARV bậc 1 có 1 loại thuốc ARV được dự báo mức

độ kháng cao, thấp hoặc trung bình.

3.2.3.7. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch và vi rút của các bệnh nhân cóđột

biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T2.

Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc theo loại đột biến và theo

Bất kỳ

NRTI+NNRTI

NNRTI

NRTI

Quận 1

Quận 10 Hải Dương Hải Phòng

Chung

phòng khám tại T2 được trình bày trong biểu đồ 3.9.

Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Nhận xét: Không có bệnh nhân nào tại PKNT quận 10 TP Hồ Chí Minh có

đột biến HIV kháng thuốc. Các đột biến gặp ở các thuốc nhóm NRTI và NNRTI,

không có đột biến nào với thuốc thuộc nhóm PI. Có 8 bệnh nhân tại cả 3 phòng

khám có đột biến với cả hai nhóm thuốc NRTI và NNRTI.

Một số đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng của 13 bệnh nhân có đột biến

HIV kháng thuốc tại T2 được trình bày trong bảng 3.26.

Bảng 3.26. Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Đặc điểm nhân khẩu, lâm sàng, miễn dịch và vi rút

Đột biến tại T2

Đường lây

CD4

TLVR

NRTI

NNRTI

Phác đồ ARV tại T1 và T2

Tiền sử điều trị ARV

Có đột biến tại T1 và xuất hiện đột biến mới tại T2

QHTD

Không

d4T/3TC/NVP

326

1.910

M184V, K219N

Y181C, Y188HY

Không rõ

Có

404

1.980

d4T/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

M41L, V75M. M184V

A98AG, K101E, G190A

Không có đột biến tại T1 nhưng có đột biến tại T2

QHTD

Không

159

3.360

V75M

G190AG

d4T/3TC/NVP (ZDV/TDF/3TC)

TCMT

Không

311

373.000

K103N

d4T/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

TCMT

Không

d4T/3TC/NVP

652.000

K103KN, Y181CY

TCMT

Không

d4T/3TC/NVP

236

709.000

D67N, M184V

Y181C, G190A

QHTD

Không

d4T/3TC/NVP

221

22.300

M184V

Y181C

TCMT

Không

148.000

Y181CY

ZDV/3TC/EFV (ZDV/3TC/NVP)

QHTD

Không

ZDV/3TC/EFV

165

187.000

D67N

K103N

QHTD

Không

880.000

ZDV/3TC/NVP (ZDV/3TC/EFV)

K103N

TCMT

Không

956.000

ZDV/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

QHTD

Không

164

51.400

ZDV/3TC/NVP (d4T/3TC/NVP)

V75M, M184V

Y181C. M230L, N348I

QHTD

Không

201.000

E138Q, G190A

ZDV/3TC/EFV (d4T /3TC/ NVP)

D67N, K70R. M184V, T125I, K219E

a) Đột biến HIV kháng thuốc của bệnh nhân 1 tại thời điểm T1 là K219N,

K103N và Y181C.

b) Đột biến HIV kháng thuốc của bệnh nhân 2 tại thời điểm T1 là V75M,

M184V và G190A.

Nhận xét: Các đột biến được tìm thấy trên 13 bệnh nhân có đột biến tại T2

đối với các thuốc thuộc nhóm NRTI và NNRTI, không có đột biến nào với nhóm PI

được phát hiện. Cả 2 trường hợp có đột biến HIV tại T1 và xuất hiện đột biến mới

tại T2 đều có đột biến đồng thời với cả NRTI và NNRTI tại thời điểm T1. Một số

bệnh nhân có chuyển đổi phác đồ nhưng phác đồ được chuyển đổi vẫn là phác đồ

ARV bậc 1. 4/13 bệnh nhân có đột biến TAM. Các đột biến TAM được phát hiện

bao gồm M41L, D67N, K70R và K219E, trong đó có 1 bệnh nhân xuất hiện đồng

thời 3 đột biến TAM (D67N, K70R và K219E).

Tỷ lệ các đột biến thuộc nhóm NRTI trong 13 bệnh nhân có đột biến HIV

45.0%

38.5%

40.0%

35.0%

30.0%

23.1% 23.1%

25.0%

20.0%

15.0%

7.7% 7.7% 7.7% 7.7% 7.7%

10.0%

5.0%

0.0%

M184V V75M D67N K219N M41L K70R T125I K219E

kháng thuốc tại T2 được trình bày trong biểu đồ 3.10.

Biểu đồ 3.10. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI trên

13 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Nhận xét: Đột biến M184V là đột biến thuộc nhóm NRTI có tần suất gặp

nhiều nhất NRTI (38,5%). Có 4 đột biến TAM được quan sát thấy gồm D67N,

M41L, K70R và K219E.

Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI được trình bày trong biểu đồ 3.11.

50.0%

46.2%

45.0%

40.0% 35.0%

30.8%

30.0%

23.1%

25.0%

20.0%

15.0%

7.7% 7.7% 7.7% 7.7% 7.7% 7.7%

10.0%

5.0%

0.0%

Y181C G190A K103N K101E A98AG Y188H M230L N348I E138Q

Biểu đồ 3.11. Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI

Nhận xét: Y181C là đột biến thuộc nhóm NNRTI có tần suất gặp cao nhất

(46,2%).Tiếp theo đó là G190A và K103N với tần suất gặp đều là 30,8%.

3.2.3.6. Mức độ kháng dự báo với các thuốc ARV của các đột biến được phát

hiện tại T2

Các đột biến HIV kháng thuốc được đối chiếu với ngân hàng Standford

phiên bản tháng 5/2013 về dự báo mức độ kháng với các thuốc ARV hiện đang

được sử dụng theo khuyến cáo của WHO.

Mức độ dự báo kháng với các thuốc ARV hiện đang được khuyến cáo sử

dụng được trình bày trong bảng 3.27.

Bảng 3.27. Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến HIV

kháng thuốc tại thời điểm T2

Đột biến tại T2 (WHO 2009)

Kháng cao

NRTI

NNRTI

Phác đồ ARV tại T1 và T2

Kháng thấp

Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV thường sử dụng (theo Standford 5/2013) Kháng trung bình

EFV

ABC

d4T/3TC/NVP

FTC, NVP, 3TC

ABC

d4T/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

EFV, d4T, FTC, NVP, 3TC

M184V, K219N M41L, V75M. M184V

Y181C, Y188HY A98AG, K101E, G190A

NVP

d4T, EFV

FTC

V75M

G190AG

d4T/3TC/NVP (ZDV/TDF/3TC)

EFV, NVP

K103N

d4T/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

EFV, NVP

d4T/3TC/NVP

K103KN, Y181CY

ABC

d4T/3TC/NVP

EFV, FTC, NVP, 3TC

Y181C, G190A

D67N, M184V

EFV

d4T/3TC/NVP

M184V

Y181C

EFV, FTC, NVP, 3TC

NVP

EFV

Y181CY

ZDV/3TC/EFV (ZDV/3TC/NVP)

d4T, ZDV

ZDV/3TC/EFV

D67N

EFV, NVP

K103N

ZDV/3TC/NVP (ZDV/3TC/EFV)

EFV, NVP

K103N

ZDV/3TC/NVP (d4T/3TC/EFV)

ABC

ZDV/3TC/NVP (d4T/3TC/NVP)

V75M, M184V

EFV, d4T, FTC, NVP, 3TC

Y181C. M230L, N348I

ABC, EFV

TDF

ZDV/3TC/EFV (d4T/3TC/ NVP)

E138Q, G190A

d4T, FTC, NVP, 3TC, ZDV

D67N, K70R. M184V, T125I, K219E

Nhận xét: Phần lớn các đột biến được phát hiện tại T2 được dự báo là có

mức kháng cao và kháng trung bình với 2 loại thuốc ARV hiện đang được sử dụng

chủ yếu trong phác đồ ARV bậc 1 hiện nay.

3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1

Kết quả phân tích đơn biến và đa biến đối với các yếu tố có liên quan đến sự

xuất hiện của HIVKT tại thời điểm T1 được trình bày trong bảng 3.28.

Bảng 3.28. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Đặc điểm

Tần số

Tỷ lệ%

17/490

3,5

Số BN có đột biến HIVKT tại T1 Tăng thêm 1 tuổi

Phân tích đơn biến OR (95% KTC) – 1,06 (0,99–1,11)

Giới

Phân tích đa biến aOR (95% KTC) – 1,07 (1,01–1,13)

3,2 3,9

Nam (*) Nữ

10/310 7/180

1 1,21 (0,45–3,25)

Nơi cư trú

3,1 7

Tại địa bàn nghiên cứu (*) Ngoại tỉnh

14/447 3/43

1 2,32 (0,64–8,41)

Việc làm

3 4,1

Có việc làm (*) Thất nghiệp

8/271 9/219

1 1,41 (0,53–3,71)

Đường lây nhiễm HIV

Tiêm chích ma túy Quan hệ tình dục (*) Khác

10/198 6/285 1/7

5,1 2,1 14,3

2,47 (0,88–6,92) 1 –

2,76 (0,97–7,87) 1 –

Tiền sử sử dụng thuốc ARV

3,2 7,4

Chưa dùng (*) Đã dùng

15/463 2/27

1 2,39 (0,52–11,03)

Điều trị lao khi điều trị ARV

3,5 3,4

1 0,98 (0,34–2,84)

Không (*) Có

12/344 5/146

CD4 khi điều trị (TB/ml)

3 3,9

1 1,43 (0,54–3,83)

<100 (*) ≥100

7/235 10/255

TLVR khi điều trị (bản sao/ml)

<500,000 (*) ≥500,000

4,8 2,1

1 0,42 (0,15–1,21)

Chú thích: (*) nhóm tham chiếu

12/249 5/241

Nhận xét: Cứ tăng thêm 1 tuổi khi bắt đầu điều trị thì nguy cơ xuất hiện HIV

kháng thuốc cao hơn 1,07 lần.

3.2.5. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tích lũy tại T2

Các yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 trình bày trong bảng 3.29

Bảng 3.29. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2

Phân tích đơn biến

Phân tích đa biến

Tỷ lệ

Tần số

OR (95% KTC)

aOR (95% KTC)

Đặc điểm Tuổi khi điều trị (năm)

7,2 (0,78–66,2) 11,3 (1,1–120,3) 3,8 (0,44–31,7) 3,6(0,40–33,1) 1,9 (0,17–21,3) 1,8 (0,15–23,0)

18-25 26-30 31-35 >35 (*)

4/54 5/150 3/97 1/91

7,4 3,3 3,1 1,1

Giới

Nam (*) Nữ

5/160 8/232

3.1 3.5

1 1,1 (0,36–3,5)

Đường lây nhiễm HIV

Tiêm chích ma túy Quan hệ tình dục (*) Không rõ

5/137 7/242 1/13

3,7 2,9 7,7

1,3 (0,40–4,1) 1 2,8 (0,32–24,6)

Tiền sừ sử dụng thuốc ARV

Chưa dùng (*) Đã dùng

12/362 1/30

3,3 3,3

1 1,0 (0,13–8,0)

Điều trị lao khi điều trị ARV

Không (*) Có

9/287 4/105

3,1 3,8

1 1,2 (0,37–4,1)

Giai đoạn lâm sàng khi điều trị

6/190 4/118 3/84

3,2 3,4 3,6

1 1,1 (0,30–3,9) 1,1 (0,28–4,7)

0,68 (0,53–0,87) 2,9 (1,2–6,9)

0,56 (0,41–0,76) 3,8 (1,5–9,4)

Giai đoạn 1 hoặc 2 (*) Giai đoạn 3 Giai đoạn 4 CD4 tăng thêm mỗi 50 tế bào trong quá trình theo dõi điều trị TLVR khi điều trị tăng mỗi log/ml Ít nhất 1 lần tái khám sai hẹn

Không (*) Có

7/292 6/100

2,4 6,0

Ít nhất 1 lần lĩnh thuốc sai hẹn

Không (*) Có

4/188 9/204

2,1 4,4

Tuân thủ điều trị

≥95% <95% (*)

12/369 1/20

3,3 5,0

Có đột biến HIV kháng thuốc tại T1

Không (*) Có

11/379 2/13

1 6,1 (1,2 - 30,8)

2,9 15,4

Chú thích: (*) nhóm tham chiếu

23,3 (3,3 - 164,5)

Nhận xét: Nhóm tuổi trẻ từ 18 đến 25, TLVL khi bắt đầu điều trị tăng mỗi

log và có đột biến HIVKT tại T1 là các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện của đột

biến HIVKT tại T2. Tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị sẽ làm

giảm nguy cơ xuất hiện HIVKT tại T2.

3.2.6. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc mới tại T2

Bảng 3.30. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2

Phân tích đơn biến

Phân tích đa biến

Tầnsố Tỷlệ

OR (95% CI)

aOR (95% CI)

Đặcđiểm Tuổi khi điều trị (năm)

7,02 (0,76–64,59) 13,58 (1,33–138,96) 2,24 (0,27–22,03) 3,16 (0,33–30,26) 1,89 (0,17–21,22) 2,07 (0,17–25,56)

18-25 26-30 31-35 >35 (*)

4/53 4/146 2/93 1/87

7,6 2,7 2,2 1,2

Đường lây nhiễm HIV

1,51 (0,45–5,03) 1

5/134 6/239 0/6

23,7 2,5 0

Tiêm chích ma túy Quan hệ tình dục (*) Khôngrõ

Tiền sử sử dụng thuốc ARV

Chưa dùng (*) 11/351 0/28

3,1 0

1 1,21 (0,35–4,22)

4/181 4/116 3/82

2,2 3,5 3,7

1 1,58 (0,39–6,45) 1,68 (0,37–7,69)

Đã dùng Giai đoạn lâm sàng khi điều trị Giai đoạn 1 hoặc 2 (*) Giai đoạn 3 Giai đoạn 4

CD4 khi điều trị (TB/ml)

7/168 4/211

4,2 1,9

1 0,44 (0,13–1,54)

<100 (*) ≥100

0,68 (0,53–0,88)

0,61 (0,45–0,82)

1,1 4,7

2/187 9/192

1 4,55 (0,97–21,34)

1 6,53 (1,23–34,61)

CD4 tăng thêm mỗi 50 tế bào trong quá trình theo dõi điều trị TLVR khi điều trị (bảnsao/ml) <450,000 (*) ≥450,000

Ít nhất 1 lần tái khám sai hẹn

Không (*) Có

5/282 6/87

1,8 6,2

1 3,65 (1,09–12,25)

1 3,83 (1,0–14,31)

Ít nhất 1 lần lĩnh thuốc sai hẹn

Không (*) Có

3/181 8/198

1,7 4

1 250 (0,65–9,57)

Tuân thủ điều trị

≥95% (*) <95%

10/356 1/20

2,8 5

1 1,82 (0,22–14,97)

Chú thích: (*) nhóm tham chiếu

Nhận xét: Nhóm tuổi trẻ từ 18 đến 25, TLVL ≥ 450.000 bản sa0/ml, có đột

biến HIVKT tại T1 là các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện của đột biến HIVKT

tại T2. Tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị sẽ làm giảm nguy cơ

xuất hiện HIVKT tại T2.

Từ 2 bảng 3.29 và 3.30 có thể thấy các yếu tố tuổi trẻ, sự tăng thêm của tế

bào TCD4, tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị và sự xuất hiện của đột biến

HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị là các yếu tố có ảnh hưởng đến sự

xuất hiện của đột biến HIVKT tại T2.

Đối với đột biến HIVKT tích lũy tại T2, bệnh nhân ở lứa tuổi 18 – 25 có

nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tích lũy cao gấp 11,3 lần so với BN ở nhóm tuổi

>35; tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị sẽ giảm nguy cơ xuất

hiện HIVKT tích lũy tại T2 xuống 44% (gần một nửa); tải lượng HIV tại thời điểm

bắt đầu điều trị tăng thêm mỗi log bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến

HIVKT tích lũy tại T2 tăng thêm 3,8 lần; BN có đột biến HIVKT tại thời điểm bắt

đầu điều trị ARV thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tích lũy tăng thêm 23,3 lần.

Đối với đột biến HIVKT mới tại T2, BN ở lứa tuổi 18 – 25 có nguy cơ xuất

hiện HIVKT thêm 13,58 lần so với nhóm trên 35; tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4

trong quá trình điều trị sẽ giảm nguy cơ xuất hiện HIVKT tích lũy tại T2 xuống

39%; tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị ≥450,000 bản sao/ml thì nguy cơ

xuất hiện đột biến HIVKT mới tại T2 tăng thêm 6,53 lần.

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị

HIV/AIDS

Khi độ bao phủ điều trị bằng thuốc ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền

kháng thuốc của HIV là điều không thể tránh khỏi [87]. Do đó việc mở rộng điều

trị ARV cần phải được tiến hành đồng thời với việc giám sát thường quy tình trạng

HIV kháng thuốc [65]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là sự lựa chọn với

phác đồ điều trị ARV sẽ bị hạn chế và sẽ phải chuyển sang các phác đồ khác có giá

thành cao hơn và có nhiều tác dụng phụ hơn. Chi phí cho phác đồ bậc 2 với sự có

mặt của các thuốc ARV nhóm PI hiện cao hơn từ 4 – 8 lần so với phác đồ bậc 1 kết

hợp giữa nhóm NRTI và NNRTI [8]. Mặc dù số lượng bệnh nhân điều trị ARV

phác đồ bậc 2 hiện còn rất thấp (3%) [105] nhưng nhu cầu đối với phác đồ bậc 2 sẽ

tiếp tục tăng lên. Ở phần đa các nước có thu nhập thấp và trung bình xét nghiệm gen

HIV kháng thuốc không được áp dụng đối với bệnh nhân điều trị ARV do chi phí

rất đắt và phức tạp. Tuy nhiên việc theo dõi các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng

thuốc (EWI) tại các cơ sở điều trị với chi phí thấp có thể phát hiện được các yếu tố

nguy cơ đến HIV kháng thuốc và giảm thiểu tác động của các yếu tố này đối với sự

xuất hiện của HIV kháng thuốc. Việc thực hành điều trị thuốc ARV tại các cơ sở

điều trị có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc [42]. Sự xuất

hiện của HIV kháng thuốc trong quần thể đang điều trị ARV có liên quan đến các

yếu tố thuộc về thực hành trong chỉ định điều trị của thầy thuốc, hành vi tuân thủ

điều trị của người bệnh, quản lý chương trình điều trị tại các cơ sở điều trị và cung

ứng thuốc ARV [42], [107].

Một trong những thách thức lớn trong việc điều trị ARV là duy trì việc điều

trị ARV của người nhiễm HIV, tránh tình trạng gián đoạn điều trị. Gián đoạn điều

trị có thể xuất hiện do sự tuân thủ điều trị ở bệnh nhân kém hoặc cũng có thể gián

đoạn của quá trình cung ứng thuốc ARV [64, 130]. Tình trạng gián đoạn điều trị

trên 48 giờ ở những bệnh nhân đang điều trị bằng phác đồ có NNRTI có liên quan

chặt chẽ đến sự chọn lọc của HIVKT [132], [133]. Các yếu tố liên quan đến tuân

thủ như là lĩnh thuốc đúng hẹn có ý nghĩa trong việc tiên lượng về tải lượng HIV và

kết quả HIV kháng thuốc [27, 30], [118]. Đặc biệt là tình trạng không có thuốc

trong kho (stockouts) có liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc

trên bệnh nhân điều trị ARV [30], [64], [130].

4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1)

Chỉ số này đánh giá xem là bệnh nhân có được kê đơn thuốc ARV theo phác

đồ hiệu quả, kết hợp đúng 3 loại thuốc ARV (HAART) không. Khi bệnh nhân được

sử dụng phác đồ ARV hiệu quả thì hiệu lực sẽ rất cao trong việc ức chế sự nhân lên

của HIV. Việc điều trị phác đồ kết hợp dưới 3 loại thuốc ARV hay kết hợp không

đúng có thể dẫn đến thất bại vi rút học và xuất hiện HIV kháng thuốc [68], [42],

[97]. Kết quả nghiên cứu cho thấy phần đa bệnh nhân đều được kê đơn theo hướng

dẫn của Bộ Y tế (bảng 3.1, biểu đồ 3.1). Trong năm 2010 có 6 bệnh nhân không kê

đơn theo quy định (bảng 3.1) nhưng trong các năm 2011, 2012 thì tất cả bệnh nhân

đều được kê đơn theo đúng phác đồ do Bộ Y tế ban hành (bảng 3.1). Kết quả này có

phần cao hơn kết quả từ các báo cáo khác trên thế giới. Trong giai đoạn 2004 –

2009, trên toàn cầu có 75% số cơ sở điều trị thực hiện thu thập EWI 1 đạt mục tiêu

của WHO, trong đó 74% ở các quốc gia châu Phi, 80% thuộc châu Á và 46% các

nước thuộc khu vực Carribe và Mỹ la tinh [42].

Vào cuối năm 2010, báo cáo tình hình cảnh báo sớm HIV kháng thuốc từ

2005 – 2009 tại 14 nước khu vực Caribbean cho thấy tỷ lệ kê đơn theo phác đồ

chuẩn ở các nước khu vực này khác nhau theo từng năm và thấp hơn nhiều so với

mục tiêu do WHO đề ra. Cụ thể, chỉ có 34% các cơ sở điều trị ở khu vực này đạt

mục tiêu 100% bệnh nhân được kê đơn theo phác đồ chuẩn, năm 2006 là 75%, năm

2007 là 51% và năm 2008 thì chỉ có 17% các cơ sở điều trị có 100% bệnh nhân

được kê đơn theo phác đồ chuẩn [131]. Kết quả này cho thấy việc thực hiện kê đơn

theo phác đồ chuẩn của các cơ sở điều trị HIV/AIDS ở khu vực này rất yếu [131].

Điều này có thể liên quan tới việc phần lớn các quốc gia tại khu vực Mỹ Latinh và

Caribbe sử dụng cách tiếp cận “cá thể” trong điều trị ARV thay cho cách tiếp cận

cộng đồng thông qua việc chuẩn hóa phác đồ điều trị ở phần lớn các quốc gia tại các

nước có thu nhập thấp trên thế giới [101].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số báo cáo khác.

Trung Quốc triển khai chương trình điều trị ARV miễn phí từ năm 2002 và đến năm

2010 có trên 2600 cơ sở điều trị ARV tại 31 tỉnh, thành phố. Trung Quốc thí điểm

thu thập EWI từ năm 2008 với 6 cơ sở điều trị và thực hiện thu thập 4 chỉ số EWI 1,

EWI 2, EWI 3 và EWI 4 [110]. Kết quả cho thấy với chỉ số EWI 1 thì cả 6 cơ sở

này đều đạt mục tiêu 100% do WHO khuyến cáo.

Theo chúng tôi, kết quả 42 cơ sở điều trị đều đạt được mục tiêu kê đơn theo

hướng dẫn chuẩn của Bộ Y tế có được là từ năm 2005 Việt Nam đã thực hiện việc

chuẩn hóa phác đồ ARV trên toàn quốc theo hướng tiếp cận y tế cộng đồng, quy

định các phác đồ chuẩn cho tất cả bệnh nhân khi bắt đầu điều trị ARV. Đồng thời

thuốc ARV được một đơn vị điều phối và cung cấp miễn phí đến tất cả các cơ sở

điều trị trên toàn quốc.

4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2)

Chỉ số EWI 2 (tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV) đánh

giá về tình trạng bỏ điều trị của các bệnh nhân đang điều trị ARV và gồm 3 nhóm:

1) bệnh nhân tử vong nhưng không được thông báo đến cơ sở điều trị; 2) chuyển

đến cơ sở điều trị khác nhưng không thông báo hoặc 3) ngừng không đến nhận dịch

vụ tại các cơ sở điều trị. Tình trạng bỏ không điều trị có liên quan mật thiết đến

nguy cơ thất bại vi rút và dẫn đến xuất hiện tình trạng HIV kháng thuốc. Một số

nghiên cứu chỉ ra rằng nếu bệnh nhân đang điều trị phác đồ ARV có thuốc thuộc

nhóm NNRTI mà dừng uống thuốc trên 48 giờ thì sẽ dễ dẫn đến nguy cơ gây thất

bại về vi rút học [84], [36]. Khi mà tỷ lệ bỏ trị tăng lên thì khả năng bệnh nhân dừng

điều trị cũng sẽ tăng lên và làm xuất hiện các nguy cơ HIV kháng thuốc [102].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy trên bình diện chung cho cả 42

phòng khám trong 3 năm thì tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị dao động từ 5,4% đến 5,9%,

đều đạt mục tiêu của WHO ( ≤20%) (bảng 3.2, biểu đồ 3.2).

Tuy nhiên khi phân tích chi tiết, thì có thể thấy là có sự khác biệt về tình

trạng bỏ trị của bệnh nhân tại từng cơ sở. Phần đa các cơ sở duy trì tỷ lệ bỏ điều trị

thấp một cách ổn định qua các năm như PKNT tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Ninh Bình

(2,4% năm 2010, 0% năm 2011 và 0% năm 2012) và đạt mục tiêu của WHO. Điều

đó cho thấy công tác tư vấn về tuân thủ điều trị đã được các cơ sở điều trị chú trọng

trong việc duy trì chương trình điều trị ARV. Có các phòng khám có tỷ lệ bỏ điều

trị thay đổi rõ rệt qua các năm. 2 PKNT tại Kiên Giang có tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều

trị lần lượt là 13,2% và 19,4% năm 2010, 15,8% và 24,5% năm 2011 và đều là 0%

vào năm 2012 (phụ lục 7, phụ lục 8 và phụ lục 9). Theo chúng tôi sở dĩ có sự thay

đổi theo hướng tích cực này là sau mỗi lần thu thập số liệu, nhóm nghiên cứu đã

cùng với các nhân viên y tế tại phòng khám thảo luận về các nguyên nhân dẫn đến

tình trạng bỏ điều trị, đồng thời các cơ sở điều trị cũng đã thực hiện tốt hơn công tác

tư vấn tuân thủ điều trị và hỗ trợ tuân thủ điều trị cho BN.

Mặc dù vậy kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị không

ổn định tại một số cơ sở điều trị. PKNT tại Bệnh viện đa khoa Đắc Lắc là một ví dụ.

Năm 2010 tỷ lệ bỏ trị là 28,3%, năm 2011 là 3,2% nhưng lại tăng lên 15,4% vào

năm 2012 (bảng 3.5, bảng 3.6 và bảng 3.7). Ngoài ra, bên cạnh các cơ sở không có

bệnh nhân bỏ trị (0%) thì cũng có cơ sở có tỷ lệ bỏ trị cao đến 28,3% (phụ lục 7).

Tình trạng bỏ trị của người bệnh liên quan nhiều đến việc tư vấn và quản lý ca bệnh

của cơ sở điều trị. Hiện nay công tác quản lý ca bệnh còn gặp rất nhiều khó khăn.

Tình trạng bệnh nhân cung cấp thông tin sai về địa chỉ, thay đổi số điện thoại liên

hệ là các rào cản chính trong việc đôn đốc quản lý ca bệnh đang điều trị ARV hiện

nay. Việc thảo luận với các phòng khám nhằm khắc phục tình trạng bỏ trị của người

bệnh cho thấy vai trò quan trọng của tư vấn tuân thủ điều trị, vai trò của người hỗ

trợ điều trị cho bệnh nhân. Bên cạnh đó việc tư vấn về việc chuyển gửi BN đến cơ

sở điều trị ở tỉnh khác khi người bệnh đi làm ăn ở tỉnh đó cũng cần được tăng

cường. Người bệnh cần ý thức về việc họ sẽ được chuyển gửi đi đến điều trị tại các

cơ sở điều trị khác nếu họ đi làm ăn ở tỉnh đó. Điều này sẽ tạo thuận lợi cho người

bệnh trong quá trình lĩnh thuốc, không bị gián đoạn trong điều trị.

Tỷ lệ phòng khám có chỉ số tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị sau 12 tháng điều trị ARV

bậc 1 đạt mục tiêu của WHO trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 97,6%,

90,5% và 100% (biểu đồ 3.2). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có phần cao hơn so

với báo cáo của một số nghiên cứu khác. Theo báo cáo của WHO năm 2012 [101],

trong số 1953 cơ sở thu thập chỉ số EWI2 tại các châu lục giai đoạn 2004 - 2009,

có 69% số cơ sở có tỷ lệ bỏ điều trị dưới 20%, đạt mục tiêu do WHO khuyến cáo,

dao động từ 59% ở vùng châu Phi đến 75% ở châu Á và 85% ở Mỹ Latinh và

Caribbean. Tại Papua New Guinea, tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị sau 12 tháng tại 2 cơ sở

thực hiện nghiên cứu vào năm 2009 là 32% và 27% - cả hai cơ sở đều không đạt

mục tiêu của WHO [45]. Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với

kết quả nghiên cứu về EWI tại 6 nước châu Phi gồm Kenya, Nigeria, Nam Phi,

Uganda, Zambia và Zimbabwe. Nghiên cứu được thực hiện từ 3/2007 đến 9/2009

tại 3 cơ sở thực hiện trên 2.735 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bậc 1 cho thấy tỷ lệ

EWI 2 tại các cơ sở này dao động từ 4,4% cho đến 21,4% [125].

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng bỏ trị của người bệnh. Khoảng

cách đi lại, thiếu sự hỗ trợ tuân thủ điều trị, điều trị muộn dẫn đến tử vong cao hoặc

chi phí từ tiền túi của người bệnh cao, không có người hỗ trợ điều trị là các rào cản

lớn đối với việc tuân thủ điều trị của người bệnh [101]. Việc xác định các nguyên

nhân dẫn đến tình trạng bỏ trị là rất cần thiết nhằm hỗ trợ bệnh nhân được tiếp cận

liên tục với các dịch vụ chăm sóc và điều trị HIV/AIDS.Bên cạnh đó, cần thực hiện

các hoạt động tư vấn và hỗ trợ tuân thủ điều trị cần phải được thực hiện liên tục

trong suốt thời gian bệnh nhân điều trị tại phòng khám mới có thể giảm thiểu tình

trạng bỏ điều trị một cách bền vững.

4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3)

Duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 là rất quan trọng ở tất cả các nước có

nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Bởi vì ở các nước này, phần đa các cơ sở

đều chỉ có sẵn thuốc ARV phác đồ bậc 1 và không có các phác đồ thay thế khác.

Bên cạnh đó phần đa các nước, bao gồm Việt Nam thì tất cả các thuốc ARV phác

đồ bậc 2 đều không sẵn có tại thị trường trong nước mà phải mua sắm quốc tế. Do

đó việc tối đa sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân đối với phác đồ bậc 1 và giảm thiểu

việc chuyển sang phác đồ bậc 2 trong vòng 12 tháng là rất quan trọng trong việc

duy trì sự thành công của chương trình điều trị ARV.

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ bậc 1 trong

vòng 12 tháng sau điều trị chung cho 42 phòng khám luôn cao hơn mục tiêu của

WHO (≥70%) (bảng 3.3, biểu đồ 3.3). Tuy nhiên khi phân tích từng phòng khám

trong từng năm thì có thể thấy có sự khác biệt rõ nét. Có phòng khám có tỷ lệ duy

trì phác đồ bậc 1 lên đến 100%, nhưng có phòng khám có tỷ lệ duy trì phác đồ ARV

bậc 1 xuống thấp. 7/42 cơ sở có tỷ lệ duy trì phác đồ bậc 1 dưới 70%. Cá biệt có

phòng khám ngoại trú Mai Sơn, chỉ có 56,5 bệnh nhân còn duy trì phác đồ bậc 1 sau

12 tháng bắt đầu điều trị ARV. Tình trạng này cũng xảy ra tương tự trong năm 2011

và 2012. Có các phòng khám có tỷ lệ BN duy trì phác đồ ARV phác đồ bậc 1 xuống

thấp dưới 50% (phụ lục 7, phụ lục 8 và phụ lục 9).

Có 5 cơ sở trong 3 năm liên tiếp đều có các chỉ số duy trì phác đồ ARV bậc 1

và tái khám đúng hẹn thấp hơn so với mục tiêu của WHO. Đó là các PKNT tại

Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tại tỉnh Khánh Hòa, PKNT tại bệnh viện huyện

Mai Sơn tỉnh Sơn La, PKNT bệnh viện tỉnh Đắc Lắc, PKNT bệnh viện Buôn Ma

Thuột và PKNT tại TTYT Rạch Giá. Đặc biệt tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Khánh

Hòa, tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 là 61,7% vào năm 2010, 55,1% vào năm 2011

và 66,1% vào năm 2012. Vào thời điểm đó, tỷ lệ bệnh nhân điều trị thuốc ARV

phác đồ bậc 2 tại các phòng khám này rất thấp [13]. Kết quả này gợi ý rằng các

bệnh nhân có thể đã bị tử vong ngay trong 12 tháng đầu điều trị ARV hoặc bệnh

nhân đã bỏ không điều trị ARV nữa. Việc xác định các nguyên nhân dẫn đến tình

trạng bỏ trị, tử vong, không còn duy trì phác đồ điều trị ARV phác đồ bậc 1 là rất

quan trọng nhằm xác định các giải pháp phù hợp trong việc cải thiện tình trạng bệnh

tật và tử vong của bệnh nhân.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ phòng khám đạt mục tiêu của WHO

(≥70% bệnh nhân còn duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng) trong các năm

2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 88,1% và 88,1% (biểu đồ 3.3). Kết quả

nghiên cứu có phần cao hơn so với các báo cáo khác.Theo báo cáo của WHO năm

2012 [101], khi nghiên cứu trên 2017 cơ sở điều trị tại 50 quốc gia về các chỉ số

cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có 69% các cơ sở điều trị đạt được mức khuyến

cáo của WHO.Tại Papua New Guinea, kết quả đánh giá EWI tại 2 cơ sở điều trị

năm 2009 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị

là 84% và 74%, cả hai cơ sở này đều đạt mục tiêu của WHO[45].Tại Zimbabwe, tỷ

lệ các cơ sở điều trị đạt mục tiêu của WHO về duy trì bệnh nhân điều trị ARV phác

đồ bậc 1 sau 12 tháng trong các năm 2007, 2008 và 2009 lần lượt là 53%, 35% và

45,8% [54]. Tại các nước thuộc khu vực Caribbean, tỷ lệ các phòng khám đạt mục

tiêu của WHO qua các năm 2005, 2006, 2007, 2008 và 2009 lần lượt là 60%, 100%,

69%, 74% và 83% [131]. Kết quả này cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu của

một số cơ sở khác. Trong một nghiên cứu ở Trung Quốc, trong số 4 cơ sở thực hiện

thu thập EWI thì có 3 cơ sở có EWI 3 đạt ở mức trên 80% nhưng một cơ sở đạt ở

mức dưới 80% (66,7%) [110]. Tuy nhiên kết quả này thì có phần thấp hơn so với

nghiên cứu được tiến hành tại 6 quốc gia châu Phi, 100% các cơ sở thực hiện thu

thập các EWIs từ 3/2007 đến 9/2009 đều đạt được mục tiêu của WHO [125].

Việc đạt được ngưỡng trên 80% bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 là rất

quan trọng ở Việt Nam hiện nay. Do phần lớn người nhiễm HIV hiện nay tại Việt

Nam là người tiêm chích ma túy (TCMT) nên có nhiều quan ngại cho rằng sự tuân

thủ điều trị ở những người TCMT là không tốt và điều đó sẽ ảnh hưởng đến việc

duy trì điều trị ARV thành công. Theo một báo cáo tại thành phố Hồ Chí Minh thì

66% người nhiễm HIV đang hoặc đã từng tiêm chích ma túy [46]. Kết quả này của

chúng tôi gợi ý rằng người nhiễm HIV có tiêm chích ma túy vẫn có thể đạt được

ngưỡng duy trì điều trị ARV tương đồng với các nước khác nơi mà tiêm chích ma

túy không phải là đường lây truyền chính của HIV.

Lý do chủ yếu ảnh hưởng đến việc duy trì điều trị ARV bậc 1 thấp là do tử

vong hoặc do ngừng điều trị hoặc thất bại điều trị phải chuyển sang phác đồ ARV

bậc 2. Có thể do sự tuân thủ điều trị ở bệnh nhân, cũng có thể do tình trạng nặng của

bệnh. Người nhiễm HIV càng điều trị ARV muộn thì tỷ lệ tử vong càng cao. Trong

nghiên cứu của chúng tôi, có các PKNT trong 3 năm liên tục đều có chỉ số duy trì

phác đồ ARV bậc 1 thấp hơn mục tiêu của WHO. Đó là các PKNT tại TTPC

HIV/AIDS tỉnh Khánh Hòa, BV đa khoa tỉnh Đắc Lắc (bảng 3.5, 3.6 và 3.7). Hoặc

có phòng khám thì tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại giảm trong quá trình theo

dõi. PKNT tại BV Buôn Ma Thuột có tỷ lệ duy trì ARV phác đồ bậc 1 giảm từ

100% năm thu thập 2010 xuống 65,9% vào năm 2011 và 66,7% vào năm 2012

(bảng 3.5, 3.6 và 3.7). Tất cả điều này gợi ý rằng cần có phân tích sâu hơn về các

nguyên nhân dẫn đến việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 thấp tại các cơ sở điều trị này.

Điều này cũng gợi ý rằng các cơ sở điều trị ở đây cần nhận được giám sát và hỗ trợ

kỹ thuật nhiều hơn nhằm đảm bảo chất lượng tư vấn cũng như chất lượng khám

chữa bệnh. Bên cạnh đó, công tác chẩn đoán sớm và điều trị sớm tình trạng nhiễm

HIV cũng góp phần tăng cường cải thiện chất lượng điều trị ở người nhiễm

HIV.Việc chẩn đoán sớm và điều trị sớm sẽ giúp cho người nhiễm HIV giảm mắc

các bệnh nhiễm trùng cơ hội, phục hồi tình trạng miễn dịch và giảm tử vong ở

người nhiễm HIV.

4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4)

Tái khám đúng hẹn (EWI 4) là chỉ số rất quan trọng trong việc theo dõi tuân

thủ điều trị [34], [99]. Ở Việt Nam, việc tái khám của bệnh nhân đang điều trị ARV

trùng với lịch lĩnh thuốc ARV hằng tháng. Như vậy nếu bệnh nhân tái khám không

đúng hẹn thì nguy cơ gián đoạn điều trị sẽ tăng lên. Và điều này làm gia tăng tình

trạng thất bại về vi rút học và tăng nguy cơ dẫn đến HIV kháng thuốc.

100

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn chung cho

cả 42 cơ sở điều trị là cao hơn mục tiêu do WHO (bảng 3.4). Tỷ lệ tái khám đúng

hẹn chung cho 42 phòng khám trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là

90,2%, 86,8% và 89% (biểu đồ 3.4).

Chỉ số tái khám đúng hẹn là chỉ số được cải thiện rõ rệt nhất ở phần lớn các

PKNT trong 3 năm nghiên cứu. Tuy nhiên khi quan sát kết quả của từng cơ sở thì

thấy các kết quả tương đối khác biệt nhau. Có các cơ sở có tỷ lệ tái khám đúng hẹn

lên đến 100% thì có cơ sở có tỷ lệ tái khám đúng hẹn rất thấp chỉ là 16,7% (phụ lục

7, phụ lục 8 và phụ lục 9). Có các cơ sở 3 năm liên tục đều có tỷ lệ tái khám đúng

hẹn không đạt mục tiêu của WHO. Đó là các PKNT tại TTPC HIV/AIDS tỉnh

Khánh Hòa, BV đa khoa Rạch Giá. Có các PKNT có cải thiện rõ rệt như PKNT tại

TTPC HIV/AIDS Hưng Yên tăng từ 16,7% năm 2010 lên 96,8% năm 2011 và

96,1% năm 2012.

Do lịch tái khám trùng với lịch hẹn lĩnh thuốc nên khi bệnh nhân tái khám

không đúng hẹn có nghĩa là bệnh nhân lĩnh thuốc không đúng hẹn. Kết quả phân

tích trên cho thấy công tác tư vấn về tuân thủ trong tái khám và lĩnh thuốc đúng hẹn

cần phải được thực hiện liên tục. Nhóm nghiên cứu khi phân tích các vấn đề này

cũng đã trao đổi với các nhân viên phòng khám về khả năng người bệnh không có

thuốc ARV để uống nếu họ tái khám không đúng hẹn. Nhiều nhân viên tại các

phòng khám khẳng định rằng người bệnh vẫn đủ thuốc để uống do phòng khám

thường cấp phát dôi thêm 1 ngày thuốc hoặc bệnh nhân có thể mượn thuốc của

người khác để uống. Mặc dù vậy nhóm nghiên cứu vẫn quan ngại rằng tình trạng tái

khám không đúng hẹn rất cao ở một số phòng khám cho thấy nguy cơ gián đoạn

trong điều trị, điều này sẽ tạo nên các tác động tiềm tàng đến việc thất bại vi rút và

dẫn đến tình trạng HIV kháng thuốc.

Tái khám đúng hẹn cũng là chỉ số mà nhiều phòng khám không đạt được

mục tiêu của WHO. Trong năm thu thập số liệu 2011 có đến gần 25% PK không đạt

được chỉ tiêu về tái khám đúng hẹn. Tại Việt Nam vào thời điểm nghiên cứu được

101

thực hiện thì lịch lĩnh thuốc trùng với lịch lĩnh thuốc. Kết quả này gợi ý rằng có một

lượng không nhỏ bệnh nhân đã không được uống đủ thuốc theo quy định. Có nhiều

yếu tố ảnh hưởng đến việc tái khám đúng hẹn, bao gồm như khoảng cách đi lại,

phương tiện đi lại, điều kiện kinh tế, nhận thức của người bệnh về sự cần thiết của

việc tái khám và lĩnh thuốc đúng hẹn. Mặc dù sau mỗi lần thu thập và phân tích số

liệu, các kết quả đều được chia sẻ và thảo luận với TTPC HIV/AIDS và các PKNT

về các vấn đề này. Nhiều giải pháp đã được đưa ra, trong đó việc tư vấn tuân thủ

điều trị đã được các nhân viên y tế thực hiện. Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu vẫn

cho thấy tình trạng tái khám đúng hẹn tại các cơ sở này không được cải thiện. Kết

quả này gợi ý rằng cần có sự kết hợp giữa hỗ trợ tuân thủ điều trị và mô hình cung

cấp dịch vụ chăm sóc điều trị, cấp phát thuốc ARV phù hợp nhằm đảm bảo người

bệnh được nhân thuốc ARV liên tục, giảm tình trạng thất bại vi rút học và dẫn đến

kháng thuốc.

Lý tưởng nhất là tất cả các bệnh nhân không tái khám đúng hẹn đều cần phải

được theo dõi trong vòng 48 giờ [42] nhằm đảm bảo bệnh nhân không bị gián đoạn

điều trị thuốc ARV. Tuy nhiên thực tế phần lớn các cơ sở điều trị đều không đủ khả

năng và nguồn lực để thực hiện việc này.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ các cơ sở đạt mục tiêu của WHO đối

với chỉ số tái khám đúng hẹn trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%,

76,2% và 81% (biểu đồ 3.4). Kết quả này cao hơn so với một số nghiên cứu khác.

Theo nghiên cứu được tiến hành tại 321 cơ sở điều trị tại châu Phi, chỉ có 15% các

cơ sở này đạt mục tiêu của WHO, ở khu vực Mỹ La tinh và Caribean, chỉ có 57%

trong số 21 cơ sở đạt được mục tiêu của WHO [42]. Trong một báo cáo của WHO

về cảnh báo sớm HIV kháng thuốc giai đoạn 2004 – 2009 trên 50 quốc gia, chỉ có

16 quốc gia báo cáo về chỉ số tái khám đúng hẹn[101]. Lý do được đưa ra là phần

lớn các bệnh án tại các cơ sở điều trị đều không ghi lại ngay hẹn khám và ngày đến

khám của bệnh nhân. Kết quả cho thấy chỉ có 58% cơ sở đạt mục tiêu của WHO đối

với chỉ số tái khám đúng hẹn.

102

4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5)

Cung ứng thuốc ARV liên tục là yêu cầu bắt buộc trong việc mở rộng một

cách hiệu quả chương trình điều trị ARV, đảm bảo không có tình trạng không có

thuốc trong kho (stock out) để cung cấp cho bệnh nhân. Điều này càng trở nên

quan trọng khi mà Việt Nam đang bắt đầu mở rộng cung cấp điều trị vào màng lưới

y tế cơ sở. Thuốc ARV cần sẵn có trong kho để cung cấp cho bệnh nhân, không chỉ

có đủ trong lịch cấp thuốc mà còn cần phải có để cung cấp cho các bệnh nhân thiếu

thuốc do các nguyên nhân khác (thuốc bị rơi, thuốc bị hỏng…). Trong chiến lược

mở rộng và phân tuyến điều trị ARV vào mạng lưới y tế cơ sở tại tuyến y tế

quận/huyện và xã phường, số lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị có thể sẽ tăng lên,

việc đảm bảo hệ thống cung ứng thuốc ARV hiệu quả cần phải được ưu tiên, nhằm

đảm bảo không xảy ra tình trạng thiếu thuốc.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 42/42 cơ sở điều trị không có tháng nào xảy

ra tình trạng trong kho thiếu thuốc trong cả 3 năm 2010, 2011 và 2012 (bảng 3.1,

phụ lục 7, phụ lục 8 và phụ lục 9).

Kết quả trong nghiên cứu này của chúng tôi cao hơn so với báo cáo khác.

Theo báo cáo của WHO tiến hành trên 50 quốc gia với việc thu thập số liệu từ trên

2000 cơ sở điều trị và đánh giá trên 130.000 người đang điều trị ARV, cho thấy chỉ

có 65% số cơ sở báo cáo cung ứng được thuốc liên tục trong giai đoạn 12 tháng,

giao động từ 51%-89% ở các vùng khác nhau[101]. Báo cáo về tình hình EWI tại

14 nước khu vực Carebbean cho thấy trong 4 năm liên tục, chưa có năm nào tất cả

các cơ sở điều trị đều đảm bảo việc cung ứng thuốc ARV liên tục cho bệnh nhân. Số

cơ sở điều trị đạt được mục tiêu của WHO về cung ứng thuốc ARV liên tục giao

động từ 36% vào năm 2006 đến 94% vào năm 2009 [131]. Trong một báo cáo được

thực hiện tại 6 nước châu Phi gồm Kenya, Nigeria, Nam Phi, Uganda, Zambia và

Zimbabwe giai đoạn 2007 – 2009 tại 13 cơ sở điều trị cho thấy có 1 cơ sở không thu

thập được chỉ số này, 4/13 cơ sở không đạt mục tiêu của WHO, 8/13 cơ sở đạt mục

tiêu của WHO [125].

103

Kết quả từ việc thu thập 5 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở

điều trị HIV/AIDS trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 cho thấy trên bình diện chung

thì các hoạt động dự phòng HIV kháng thuốc tại Việt Nam được thực hiện tốt. Phần

đa các bệnh nhân đều được kê đơn phác đồ ARV theo hướng dẫn của Bộ Y tế. Tỷ lệ

bệnh nhân bỏ điều trị, tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều

trị ARV, tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn chung cho 42 PK trong 3 năm thu thập

số liệu đều đạt mục tiêu của WHO. Không có tháng nào xảy ra tình trạng thiếu

thuốc ARV trong kho.

Việc theo dõi các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc là rất quan trọng

trong việc giảm thiểu sự xuất hiện của HIV kháng thuốc. Các chỉ số cảnh báo sớm

HIV kháng thuốc cho phép nhận biết các vấn đề thách thức cần được giải quyết ở cả

cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình. Các vấn đề này gây nên tình trạng gián

đoạn điều trị ở bệnh nhân, tiềm ẩn nguy cơ xuất hiện tình trạng HIV kháng thuốc.

Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng giúp nhận biết các thành công của

các cơ sở điều trị, các mô hình thực hành thành công có thể nhân rộng sang các cơ

sở điều trị khác. Hiện nay một số quốc gia đã sử dụng kết quả các chỉ số cảnh báo

sớm HIV kháng thuốc để cải thiện công tác quản lý bệnh nhân tại các cơ sở điều trị.

Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được thu thập tại 42 phòng khám

điều trị HIV/AIDS đã gợi ý có các vấn đề liên quan đến công tác quản lý bệnh nhân

cần được theo dõi chặt chẽ. Đó là các chỉ số tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị, tỷ lệ bệnh

nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn. Với thực

trạng nhiều cơ sở có chỉ số bỏ trị cao, tái khám đúng hẹn thấp, gợi ý cần có các

đánh giá, điều tra về các nguyên nhân dẫn đến tình trạng này. Một số quốc gia đã

thực hiện các điều tra về vấn đề trên cho thấy có một số y tố liên quan đến sự tuân

thủ điều trị của bệnh nhân như là chi phí điều trị, khoảng cách đi lại, thiếu phương

tiên đi lại, chờ đợi và kỳ thị, phân biệt đối xử. Các yếu tố này là rào cản đối với sự

tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

104

Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cung cấp các bằng chứng về mức độ

hoạt động của các cơ sở điều trị thuốc ARV trong việc giảm thiểu tình trạng HIV

kháng thuốc và các hoạt động ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình. Ở

cấp độ chương trình, cần tăng cường các hoạt động chẩn đoán sớm và điều trị sớm

cho người nhiễm HIV. Bên cạnh đó, kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng

cung cấp các bằng chứng cho sự phiên giải kết quả về tình trạng HIV kháng thuốc

mắc phải và HIV kháng thuốc lây truyền. Do đó, việc thu thập, phân tích và sử dụng

các kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc là rất quan trọng trong chiến lược mở

rộng tiếp cận điều trị ARV đồng thời hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc.

4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ

bậc 1

Sự sẵn có và việc mở rộng điều trị ARV ở các nước có thu nhập cao đã làm

giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tỷ lệ bệnh tật ở người nhiễm HIV. Ở các nước có thu

nhập trung bình, bao gồm cả Việt Nam cũng đã cho thấy hiệu quả của chương trình

điều trị ARV trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở người nhiễm HIV. Tuy nhiên, do việc

mở rộng điều trị ARV cũng làm tăng nguy cơ của sự xuất hiện HIV kháng thuốc và

khi HIV kháng thuốc xuất hiện thì nó lại làm hiệu quả của chương trình điều trị

ARV bị giảm sút. Do đó công tác giám sát tình trạng HIV kháng thuốc theo hướng

tiếp cận y tế cộng đồng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc đưa ra các khuyến cáo

về thực trạng HIV kháng thuốc trong quần thể bệnh nhân điều trị ARV.

4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV

4.2.1.1. Tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc trước khi điều trị ARV

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có đột biến HIV

kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị chung cho 4 PKNT tại thời điểm bắt đầu

điều trị là 3,5% (17/490), gặp ở cả 4 phòng khám, thấp nhất là tại PKNT quận 1 và

cao nhất là tại PKNT quận 10 (bảng 3.20).Tình trạng có đột biến HIV kháng thuốc

tại thời điểm khởi trị cho thấy bệnh nhân có thể đã nhiễm phải chủng HIV kháng

105

thuốc trước đó, hoặc đã từng điều trị ARV trước đó hoặc cũng có thể là do kháng

thuốc tự nhiên, tuy nhiên nguyên nhân này thì thường rất hiếm gặp.

Theo chúng tôi tỷ lệ có HIV kháng thuốc tại thời điểm khởi trị thấp như vậy

là phù hợp với tình hình HIV kháng thuốc do lây truyền (nhiễm phải chủng HIV đã

có đột biến kháng thuốc) ở Việt Nam. Trong một nghiên cứu về HIV kháng thuốc

lây truyền tại Hà Nội năm 2006 [75] thì tỷ lệ HIV kháng thuốc do lây truyền được

xác định là thấp <5% cho tất cả các loại thuốc ARV. Theo một số nghiên cứu khác

trên bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV tại thành phố Hồ Chí Minh [115] và các tỉnh

phía Bắc [53] đều được xác định là thấp. Trong một nghiên cứu được thực hiện tại

Thành phố Hồ Chí Minh năm 2007 – 2008 về tình hình HIV kháng thuốc lây truyền

trên quần thể người nhiễm HIV được phát hiện tại các phòng tư vấn xét nghiệm

HIV tự nguyện cho thấy tỷ lệ HIV kháng thuốc lây truyền là thấp với nhóm NRTI

và nhóm PI (<5%) nhưng ở cấp độ trung bình với nhóm NNRTI (5% - 15%) [44].

Tình hình HIV kháng thuốc lây truyền có liên quan chặt chẽ với điều trị ARV của

bệnh nhân. Khi bệnh nhân điều trị ARV, vì lý do nào đó mà bị gián đoạn, ngừng

điều trị (bỏ trị, không cung cấp đủ thuốc ARV…) thì nguy cơ xuất hiện HIV kháng

thuốc sẽ tăng lên, đặc biệt là việc điều trị đó có liên quan đến các thuốc thuộc nhóm

NNRTI[77],[66], [128], [133]. Khi đó các trường hợp này có thể làm lây truyền các

chủng HIV kháng thuốc sang cộng đồng. Thực tế kết quả cảnh báo sớm HIV kháng

thuốc cho thấy, nhìn chung công tác thực hành điều trị ARV tại các cơ sở điều trị

tương đối tốt (bảng 3.1). Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cơ bản đáp ứng

được mục tiêu của WHO. Tuy nhiên, có thể thấy là có một số cơ sở trong nghiên

cứu của chúng tôi đã không đạt được mục tiêu này (bảng 3.5, bảng 3.6 và bảng 3.7).

Tỷ lệ bỏ điều tri vẫn còn cao, tỷ lệ tái khám đúng hẹn còn thấp. Điều này tiềm ẩn

nguy cơ về việc xuất hiện các chủng HIV kháng thuốc và làm tăng tình trạng HIV

kháng thuốc. Do đó mặc dù tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm trước điều trị ARV

trong nghiên cứu này thấp, tuy nhiên nếu không tăng cường công tác thực hành điều

trị ARV tại cơ sở, tăng cường sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân đồng thời đảm bảo

nguồn cung ứng thuốc ARV liên tục thì tỷ lệ này có thể tăng lên trong tương lai.

106

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 2/17 trường hợp bệnh nhân có đột biến

HIV kháng thuốc tại T1 đồng thời có tiền sử HIV kháng thuốc (bảng 3.16). Chúng

tôi không thấy có sự liên quan giữa việc có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị

với tiền sử điều trị ARV trước đó, bao gồm cả các trường hợp có sử dụng NVP

trong phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. Kết quả này của chúng tôi có phần

khác biệt so với kết quả nghiên cứu do WHO thực hiện trước đó. Theo đó, WHO đã

thực hiện một nghiên cứu trên 3464 người có thông tin về tiền sử điều trị ARV và

có kết quả giải trình tự gen để đánh giá về mối quan hệ giữa tiền sử điều trị ARV và

đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV. Kết quả nghiên cứu

gợi ý rằng người có tiền sử tiếp xúc với thuốc ARV thì có khả năng có đột biến HIV

kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị cao hơn so với người không có tiền sử

tiếp xúc ARV[101]. Một nghiên cứu khác thực hiện tại Mozambique cũng cho kết

quả tương tự. Theo đó, tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị trong nhóm

có tiền sử sử dụng thuốc NVP trong dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con cao

gấp 35,7 lần so với trong nhóm không có tiền sử dụng ARV [79]. Trong nghiên cứu

của chúng tôi chỉ có 32 trường hợp (6,4%) bệnh nhân bắt đầu điều trị thông báo là

họ có tiền sử điều trị ARV. Chúng tôi cho rằng có thể bệnh nhân đã không thông

báo về tiền sử điều trị ARV của họ.

Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm khởi trị có phần thấp hơn các kết quả

nghiên cứu khác. Theo báo cáo của WHO năm 2012, trong một nghiên cứu gộp

gồm 6.370 người từ 40 điều tra về HIV kháng thuốc tại các nước châu Phi và Đông

Nam Á giai đoạn 2007 – 2010 thì tỷ lệ HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị trong

các năm 2007, 2008, 2009 và 2010 lần lượt là 4,8%, 3,9%, 4,6% và 6,8% [101]; tại

Trung Quốc tỷ lệ này là 5,6% [109]. Kết quả điều tra về HIV kháng thuốc tại thời

điểm bắt đầu điều trị ARV tại Ấn độ năm 2010 là 5,2% (5/96) và 10,4% (10/96)

[73].Tại Malawi, tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm trước điều trị ARV là 4%

(2,8% - 6,5%) [71]. Tại Nigeria, tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị

ARV là 2,6% [86], thấp hơn kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi.

107

Tỷ lệ bệnh nhân có HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV trong

nghiên cứu này có phần thấp hơn so với một nghiên cứu khác được tác giả Đỗ Duy

Cường, Trường Đại học Y Hà Nội tiến hành tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng

Ninh năm 2007 – 2009 [28]. Theo đó, thì tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt

đầu điều trị ARV là 6,3%. Theo chúng tôi sự khác biệt này có thể là do quần thể

nghiên cứu trong nghiên cứu của tác giả Đỗ Duy Cường đã bị nhiễm HIV từ lâu.

Tình trạng nhiễm HIV đã lâu và tải lượng HIV cao lâu ngày sẽ dẫn đến việc tích lũy

các đột biến HIV kháng thuốc [59], [49].

Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cung cấp thêm bằng chứng là

tỷ lệ HIV kháng thuốc trong quần thể trước khi bắt đầu điều trị ARV tại các nước

đang phát triển là thấp, ước tính là 2,3% ở khu vực Đông Nam Á [135]và là 4,8% ở

các quốc gia khu vực châu Phi cận Sahara [124].

4.2.1.2 Đột biến và mức độ kháng với các thuốc ARV của các đột biến HIV

kháng thuốc ARV tại T1

Các đột biến HIV kháng thuốc được phát hiện tại thời điểm T1 bao gồm đột

biến với nhóm NRTI, NNRTI, NRTI+NNRTI và, PI với tỷ lệ kháng với NRTI là

1,6%, với NNRTI là 1,6%, với cả NRTI và NNRTI là 0,8% và với PI là 0,6% (bảng

3.15).

Tỷ lệ đề kháng riêng với NNRTI trong nghiên cứu của chúng tôi có phần

thấp hơn so với một số báo cáo khác. Theo báo cáo của WHO về tình hình HIV

kháng thuốc giai đoạn 2007 – 2010, thì tỷ lệ đề kháng ban đầu đối với nhóm thuốc

NNRTI chung cho các khu vực là 3,7%, năm 2010 ở châu Phi là 5,4% (3,7%- 7,4%)

[101]. Trong nghiên cứu tại 4 cơ sở điều trị ARV tại Malawi năm 2007, tỷ lệ đề

kháng riêng với NNRTI là 3,3% [71]. Trong khi đó tỷ lệ đề kháng với thuốc thuộc

nhóm NRTI và PI thì tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi. Tỷ lệ đề kháng với

thuốc ARV thuộc nhóm NRTI tại khu vực Châu Phi trong các năm 2008, 2009 và

2010 lần lượt là 1% (0,5% - 1,6%), 1,1% (0,3% - 2,2%) và 1% (0,3% - 2,0%) [101].

Theo chúng tôi, tỷ lệ kháng với NNRTI cao ở các nước khu vực châu Phi có thể là

108

do ở dịch HIV ở khu vực này đã lan rộng sang cộng đồng, tỷ lệ sử dụng thuốc

Nevirapine cho phụ nữ mang thai nhiễm HIV trong phòng lây truyền HIV từ mẹ

sang con khá phổ biến [101]. Điều này thì khác với tình trạng dịch HIV tại Việt

Nam vẫn là dịch tập trung, tỷ lệ nhiễm HIV trong phụ nữ mang thai thấp (0,19%

vào năm 2013) [10].Tại Nigeria (2008-2009)[86], một khảo sát theo phương pháp

của WHO để theo dõi HIV kháng thuốc trong 12 tháng đầu điều trị ARV bậc 1 trên

283 bệnh nhân cho thấy có 2,6% bệnh nhân bắt đầu điều trị có kháng với thuốc

nhóm NNRTI (EFV, NVP) hoặc nhóm NRTI (AZT, d4T, DDI).

Các đột biến thuộc nhóm NRTI được phát hiện bao gồm T69D, V75A,

V75M, M184V, K219E, trong đó đột biến M184 chiếm tỷ lệ 11,8% (bảng 3.17).

Đây là đột biến gây kháng cao với thuốc 3TC. Ghi nhận một bệnh nhân có đột biến

K219E. Đây là đột biến TAM có tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin

(AZT, d4T) và kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ

3TC.Y181C là đột biến gặp nhiều nhất trong nhóm đột biến với NNRTI (23,5%),

tiếp theo đó là K103KN (17,6%) (biểu đồ 3.1). Đây là các đột biến gây kháng chéo

với các thuốc trong nhóm NNRTI, thường gặp khi sử dụng Nevirapine và gây

kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với Efaviren. Sự xuất hiện của các đột

biến trên cho thấy có thể bệnh nhân bị nhiễm phải các chủng HIV kháng thuốc [76]

hoặc có tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đó. Trước thời điểm chương trình điều trị

ARV được chuẩn hóa với sự kết hợp của 3 thuốc ARV vào năm 2005, thì nhiều

bệnh nhân đã điều trị bằng thuốc ARV phác đồ 1 thuốc hoặc phác đồ 2 thuốc [4],

[14]. Mặt khác việc sử dụng thuốc Nevirapine trong dự phòng lây truyền HIV từ mẹ

sang con cũng là một yếu tố gây kháng thuốc. Tại Việt Nam, phần lớn phụ nữ mang

thai nhiễm HIV được phát hiện muộn trong các năm 2005 – 2009 là ở giai đoạn

chuyển dạ. Do đó phác đồ ARV sử dụng cho phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con

là phác đồ liều duy nhất Nevirapine. Trong số 17 bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại T1 chỉ có 2 bệnh nhân thông báo là họ đã có tiền sử sử dụng thuốc ARV

trước đó và 1 người trong số họ là đã từng sử dụng thuốc ARV trong phòng lây

truyền HIV từ mẹ sang con.

109

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có một số đột biến chính của HIV

có mức độ kháng cao với một số thuốc ARV bậc 1 hiện nay (bao gồm K103N,

Y181C, Y188C, và G190A – là những đột biến nhóm NNRTI; và V75M và M184V

– là các đột biến NRTI). Các đột biến này có thể dẫn đến việc thất bại vi rút sớm

trên các bệnh nhân có các đột biến này và có thể làm tăng nguy cơ lây truyền chủng

HIV kháng thuốc sang cộng đồng [106, 135].

4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị

ARV bậc 1

4.2.2.1 Kết quả dự phòng HIV kháng thuốc và HIV kháng thuốc tại T2

Kết quả trong nghiên cứu tại 4 phòng khám cho thấy mặc dù bắt đầu điều trị

muộn, nhưng tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị

ARV của 4 phòng khám là cao (94,5%), 4 phòngkhám đều đạt mục tiêu của WHO

≥70% bệnh nhân có tải lượng HIV <1000 bản sao/ml (biểu đồ 3.6). Tỷ lệ dự phòng

HIV kháng thuốc thành công sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 cao (84,8%,

KTC95%81,2- 87,8). Tỷ lệ HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ở mức độ thấp

2,9%, nhưng tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc khá cao 12,3% (biểu đồ 3.8).

Theo chúng tôi, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc cao và tỷ lệ HIV kháng

thuốc thấp ở 4 cơ sở nghiên cứu cũng phù hợp với việc thực hành dự phòng HIV

kháng thuốc của chương trình điều trị ARV tại Việt Nam được phản ánh thông qua

các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được thu thập hằng năm. Việt Nam thực

hiện việc chuẩn hóa phác đồ và quy trình điều trị theo khuyến cáo từ khi bắt đầu mở

rộng chương trình điều trị vào cuối năm 2005. Tất cả các bệnh nhân trước khi vào

điều trị ARV đều được tập huấn về phác đồ điều trị, về sự cần thiết của tuân thủ

điều trị. Công tác tư vấn tuân thủ điều trị cũng đã được chú trọng vào mỗi thời điểm

bệnh nhân đến tái khám và lĩnh thuốc[6]. Vào thời điểm nghiên cứu (cuối năm

2009), phác đồ điều trị ARV đã được chuẩn hóa theo hướng y tế cộng đồng, các

hoạt động liên quan đến hỗ trợ tuân thủ điều trị đã được thực hiện tại các cơ sở điều

trị HIV/AIDS. Kết quả dự phòng HIV kháng thuốc thành công cao cũng phù hợp

110

với kết quả của các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PK thực hiện nghiên

cứu theo dõi HIV kháng thuốc. Phần đa các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc

tại 4 phòng khám thực hiện nghiên cứu đều đạt mục tiêu của WHO, trừ chỉ số tái

khám đúng hẹn tại phòng khám Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hải Dương và

tại Trung tâm y tế quận 10 năm 2012 là không đạt mục tiêu của WHO (69,6% và

76%) (bảng 3.8). Các bệnh nhân đều được kê đơn theo hướng dẫn của Bộ Y tế,

thuốc ARV được cung ứng liên tục, đáp ứng đủ nhu cầu không để tình trạng không

có thuốc gây gián đoạn điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân có số lần tái khám đúng hẹn trên

80% chiếm 95,1% (bảng 3.21). Phần đa bệnh nhân đạt mức tuân thủ điều trị cao

trên 90% (bảng 3.22). Như vậy có thể thấy là việc thực hành trong chương trình

điều trị ARV đã có tác động tích cực đối với tỷ lệ đạt được dự phòng HIV kháng

thuốc ở mức cao và tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc thấp.

Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công trong nghiên cứu của chúng tôi

(84,8%) cao hơn trong một số nghiên cứu khác và cũng tương đồng với một số báo

cáo khác.Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2012 về HIV kháng thuốc

trong giai đoạn 2007 - 2010, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công ở Anh là

87,7% vào năm 2008; 85,7% tại Trung Quốc ; 89,6% tại Nigeria ; ở các nước Đông

Nam Á là 71,4%, Tây và Trung Phi là 59,9%, Đông Phi là 79,4%[101].

Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (2,9%)

trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn so với một số báo cáo khác. Theo

báo cáo về HIV kháng thuốc năm 2012 của WHO, tỷ lệ có đột biến HIV kháng

thuốc sau 12 tháng điều trị chung cho các khu vực châu Phi và Đông Nam Á (Ấn

Độ và Indonexia) giai đoạn 2007- 2010 là 5,1% [101]. Đặc biệt tại khu vực Trung

Phi tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc chỉ đạt 59,9% và tỷ lệ HIV kháng thuốc là

6%.Năm 2008, Ấn Độ thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc theo quy trình do WHO

khuyến cáo tại 2 cơ sở điều trị. Kết quả cho thấy sau 12 tháng điều trị, tỷ lệ đạt được

ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000 bản sao/ml) tại cả 2 cơ sở này lần lượt là 75%

(KTC 95%: 65,1% - 83,3%) và 64,6%(KTC 95%: 54,2% - 74,1%)[73], thấp hơn

nhiều so với kết quả tại 4 phòng khám của chúng tôi (biểu đồ 3.2). Tỷ lệ HIV kháng

111

thuốc tại 2 cơ sở này lần lượt là 8,3% (KTC 95% 3,7% - 15%) và 9,4% (KTC95%

4,4% - 17,1%).

Năm 2008, Malawi thực hiện đánh giá về HIV kháng thuốc sau 12 tháng

điều trị tại 4 phòng khám. Kết quả cho thấy tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc tại 4

cơ sở này dao động từ 3,2% đến 7,5% [71]. Nigeria thực hiện đánh giá về dự phòng

HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở điều trị HIV/AIDS vào năm 2008 [86]. Theo đó sau 12

tháng điều trị, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại 2 cơ sở lần lượt là

60,9% và 53,6%. Kết quả này thấp hơn nhiều so với kết quả trong nghiên cứu của

chúng tôi. Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở là 3,8% và 6,5%, cao hơn so với kết

quả nghiên cứu của chúng tôi.

Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng

với kết quả của một nghiên cứu tại Trung Quốc nhưng tỷ lệ HIV kháng thuốc thì lại

thấp hơn. Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng

thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phòng

HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân có tải lượng

HIV trên 1000 bản sao/ml thì có 13 trường hợp (34,2%) có ít nhất một đột biến HIV

kháng thuốc.

Một phát hiện quan trọng được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi là

việc đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV của các bệnh nhân có đột biến HIV

kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. Trong số 17 bệnh nhân có đột biến HIV

kháng thuốc tại T1 thì có 11 bệnh nhân (64,7%) đạt được dự phòng HIV kháng

thuốc ở T2 (có tải lượng HIV<1000 bản sao/ml), 2 bệnh nhân tiếp tục xuất hiện các

đột biến HIV kháng thuốc mới ở T2, 2 bệnh nhân bỏ trị (có khả năng có HIV kháng

thuốc) và 2 bệnh nhân tử vong (bảng 3.16). Trong số 11 bệnh nhân đạt được thành

công tại T1 có 4 bệnh nhân có đột biến với NRTI, 3 bệnh nhân có đột biến với

NNRTI, 2 bệnh nhân có đột biến với cả NRTI và NNRTI và 3 bệnh nhân có đột

biến với PI. 8/11 bệnh nhân có đột biến với nhóm NRTI/NRTI/NNRTI đều được

điều trị với phác đồ ARV mà 1 loại thuốc trong phác đồ đó được dự báo là có kháng

112

ở mức độ cao hoặc trung bình (bảng 3.22). Việc kết hợp các phác đồ điều trị dưới 3

loại thuốc ARV hiệu quả có thể sẽ dẫn đến nguy cơ xuất hiện tình trạng HIV kháng

thuốc [101]. Do đó theo chúng tôi, mặc dù kết quả sau 12 tháng điều trị các bệnh

nhân này đều đạt được dự phòng HIV kháng thuốc nhưng cần theo dõi chặt chẽ việc

đáp ứng điều trị của bệnh nhân theo thời gian. Kết quả này cũng tương đồng với

một số nghiên cứu khác. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Ấn độ, trong số

15 trường hợp có đột biến HIV lúc khởi trị thì có 3 trường hợp đạt được ức chế tải

lượng HIV tại T2 [73], 2 trong số 3 bệnh nhân này có đột biến với NNRTI, 1 bệnh

nhân có đột biến với NRTI. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Malawi cho

thấy phần lớn các đột biến HIV kháng thuốc tại T1 là các đột biến về NNRTI,

không có đột biến với PI nào được phát hiện [71]. Theo nghiên cứu này thì tại thời

điểm T2, trong số 23 bệnh nhân có đột biến HIV lúc khởi trị, thì có 5 bệnh nhân tử

vong và mất dấu (21,7%), 10 bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế HIV (43,5%), và 8

bệnh nhân xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới. Tại Nigeria, thì có 1 trong

số 7 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, với đột biến ban đầu là

NRTI hoặc NNRTI, đã đạt được ức chế tải lượng HIV thành công tại T2[86].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế tải lượng

HIV cao, tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị tại cả 4 phòng khám thấp và tỷ lệ bệnh nhân có

HIV kháng thuốc thấp. Theo chúng tôi, việc mới bắt đầu mở rộng chương trình điều

trị ARV, chuẩn hóa phác đồ điều trị với sự kết hợp của 3 thuốc ARV, chiến lược

quản lý bệnh nhân nhấn mạnh tầm quan trọng của tuân thủ điều trị là các yếu tố rất

quan trọng trong việc đạt được kết quả tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp [137].

4.2.2.2 Kết quả có khả năng có HIV kháng thuốc tại T2

Mặc dù tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp nhưng tỷ lệ có khả năng có HIV kháng

thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao 12,3% (KTC95% 9,6%-15,7%) và

gặp ở cả 4 phòng khám. PKNT tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hải Dương

có tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc là cao nhất (18%, sau đó là phòng khám

tại Trung tâm y tế quận 10 (12,7% ). Bệnh nhân có khả năng có HIV kháng thuốc

113

bao gồm các bệnh nhân mất dấu, ngừng điều trị, bệnh nhân có tải lượng HIV trên

1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc. Đây là

các bệnh nhân có gián đoạn điều trị và/hoặc đã có tuân thủ điều trị rất kém. Sự gián

đoạn điều trị các phác đồ dựa trên NNRTI từ 48 giờ trở lên có liên quan chặt chẽ

với sự chọn lọc đề kháng thuốc NNRTI và tăng nguy cơ thất bại về vi rút học

[133],[77].

Cả 4 phòng khám đều có bệnh nhân mất dấu, cao nhất là phòng khám ngoại

trú tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (8,7%), sau đó là PKNT tại TTYT quận 10

TP Hồ Chí Minh, thấp nhất là tại PKNT Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng 2 bệnh

nhân (1,7%). Do đó chúng tôi quan ngại rằng tỷ lệ HIV kháng thuốc thực tế có thể

cao hơn kết quả của nghiên cứu và có thể PKNT tại TTYT quận 10 cũng có bệnh

nhân có HIV kháng thuốc.

Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn một số báo cáo

khác. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới về HIV kháng thuốc giai đoạn 2007 –

2009, tỷ lệ bệnh nhân có thể có HIV kháng thuốc ở khu vực châu Phi là 18,8%, đặc

biệt tại khu vực Tây và Trung Phi tỷ lệ này lên đến 34,1%, thấp nhất là tại Nam Phi

với 15% [101]. Tại khu vực các nước khác thuộc Đông Nam Á (không bao gồm

Việt Nam) là 19,7%. Mức độ kháng thuốc của HIV trong báo cáo trên tương đối

khác biệt giữa các cơ sở điều trị. Mức độ này dao động khá rộng từ 4,1% ở một cơ

sở tại Zimbabwe năm 2008 đến 46,2% ở một cơ sở tại Swaziland năm 2008. Sở dĩ

tỷ lệ trên tương đối cao như vậy là tại các nước này tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị, không

đánh giá được tình trạng HIV kháng thuốc tương đối cao.

Theo Richard và cộng sự, kết quả từ việc theo dõi đáp ứng vi rút học và theo

dõi HIVKT trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV sau 12 tháng điều trị tại 2 cơ sở

điều trị HIV tại Nigeria cho thấy tỷ lệ có khả năng có HIVKT tại 2 cơ sở này lần

lượt là 35,3% và 39,9% [86]. Tỷ lệ này cao như vậy là ở cả 2 cơ sở này tình trạng

mất dấu tại cả 2 cơ sở đều cao (30,7% và 37,8%).

114

Do đó điều rất quan trọng trong việc giám sát đảm bảo chất lượng chương

trình điều trị ARV, là cần phải thực hiện tốt công tác quản lý ca bệnh, giảm thiểu tối

đa tình trạng mất dấu của bệnh nhân, kiểm soát tình trạng HIV kháng thuốc.

4.2.2.3 Tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc và mức độ kháng thuốc ARV tại T2

Tại thời điểm T2, có 22 trường hợp có thất bại điều trị với tải lượng HIV trên

1000 bản sao/ml, 20 trường hợp giải được trình tự gen. Trong số này có 13 bệnh

nhân có đột biến HIV kháng thuốc. Đối với các đột biến thuộc nhóm NRTI, 38,5%

bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 có đột biến M184V, tiếp theo đó là

V75M và D67 N (cả 2 đều là 23,1%), tiếp theo là K219N, M41L, K70R, T125I và

K219E cùng tỷ lệ là 7,1%. Đột biến M184V là đột biến gây kháng cao với

lamivudine. Nghiên cứu ghi nhận sự xuất hiện của các đột biến TAM (M41L,

K70R, D67N và K219E và 1 bệnh nhân đồng thời có 3 đột biến TAM (biểu đồ 3.6).

Sự xuất hiện của đột biến TAM có thể làm gây đề kháng với phần lớn các thuốc

thuộc nhóm NRTI, kể cả thuốc tenofovir, là một loại thuốc ARV được dùng trong

cả phác đồ ARV bậc 1 và bậc 2 hiện nay. Khi một bệnh nhân có đồng thời 3 đột

biến TAM trở lên thì sẽ gây lên mức kháng cao với phần lớn các thuốc ARV thuộc

nhóm NRTI [101], [91]. Bên cạnh đó trong nghiên cứu này của chúng tôi cũng đã

ghi nhận có bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Sự xuất hiện này sẽ

dẫn đến kháng cao với hầu hết các thuốc thuốc nhóm NRTI, bao gồm cả TDF.

Đồng thời TDF cũng là một thuốc được sử dụng trong phác đồ điều trị ARV hiện

nay. Điều này sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ bậc 2 khi bệnh nhân có các

đột biến này phải chuyển sang phác đồ điều trị bậc 2.

Tỷ lệ xuất hiện các đột biến đối với nhóm NRTI tại T2 trong nghiên cứu của

chúng tôi có phần thấp hơn với một số kết quả nghiên cứu khác. Theo báo cáo của

WHO trong nghiên cứu gộp về theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị

ARV phác đồ bậc 1 thì các đột biến NRTI thường gặp nhất là M184V (58,7%),

K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), một số đột biến tại T215 (5,6%), K219

(5,6%) [101].

115

Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng

thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phòng

HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân có tải lượng

HIV trên 1000 bản sao/ml thì có 13 trường hợp (34,2%) có ít nhất một đột biến HIV

kháng thuốc. Trong nghiên cứu này, các đột biến HIV kháng thuốc cũng là nhóm

NRTI và NNRTI, không có đột biến PI nào được phát hiện. Tuy nhiên tỷ lệ các đột

biến thì lại cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo đó, tỷ lệ đột biến với

nhóm NNRTI và NRTI lần lượt là 34,2% và 23,7% và đột biến đồng thời với cả

NRTI và NNRTI là 23,7%.

Kết quả đối chiếu với mức độ dự báo HIV kháng thuốc của các đột biến

được phát hiện trên 13 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 cho thấy

trong phác đồ của các bệnh nhân này thì có 2/3 thuốc ARV được dự báo là có kháng

cao hoặc kháng trung bình (bảng 3.26). Một công thức điều trị có dưới hai thuốc có

hoạt tính sẽ không đủ để ức chế sự nhân lên của HIV-1 [51] để đạt được phục hồi

miễn dịch, và do vậy dẫn tới những kết quả lâm sàng không mong muốn, gồm cả tử

vong [61]. Do các phác đồ bậc một chuẩn hiện nay của Việt nam bao gồm 3

thuốcARV trong hai nhóm NRTI và NNRTI, nên việc đề kháng đồng thời cả hai

nhóm thuốc này làm HIV-1 không bị ức chế và tiếp tục nhân lên, gây ra trước tiên

là thất bại virus, sau đó đến biểu hiện thất bại miễn dịch và lâm sàng. Nếu sự nhân

lên của HIV-1 không được ức chế hoàn toàn sau điều trị, hoặc nếu không thể

chuyển phác đồ điều trị do bị hạn chế lựa chọn, các bệnh nhân này có thể có nguy

cơ mắc thêm các đột biến đề kháng các thuốc ARV khác [70], gây khó khăn cho

việc xây dựng một phác đồ thích hợp để kiểm soát sự nhân lên của HIV-1. Cuối

cùng, vì các chủng HIV-1 có thể được lan truyền cho người khác [31], nên việc

đồng thời có đề kháng ở cả 2 nhóm thuốc có thể ảnh hưởng đến điều trị và kết quả

lâm sàng với những người mới nhiễm HIV.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng nhận thấy, 7/13 bệnh nhân có đột biến

HIV kháng thuốc với đồng thời cả nhóm NNRTI và nhóm NRTI (bảng 3.26). Các

đột biến này được dự báo là có mức kháng cao với cả 2 thuốc ARV trong phác đồ

116

mà bệnh nhân đang điều trị. Việc điều trị phác đồ kết hợp dưới 3 loại thuốc ARV

hay một phác đồ điều trị không hiệu quả có thể dẫn đến thất bại vi rút học và xuất

hiện HIV kháng thuốc mới [68], [42], [97].

4.2.2.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 9/22 bệnh nhân (40,9%) có thất bại điều

trị (bệnh nhân có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml sau 12 tháng điều trị ARV phác

đồ bậc 1) nhưng không phát hiện được đột biến HIV kháng thuốc. Điều này có thể

được giải thích là kháng thuốc của HIV có thể có nhưng bị đảo ngược lại thành

chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. Ngoài ra, giải trình tự gen chuẩn hiện

nay chỉ phát hiện được đột biến kháng thuốc nếu nó chiếm khoảng 10-20% quần thể

vi rút [101], [128]. Đáng chú ý, kháng thuốc của HIV biểu hiện dưới dạng các biến

thể nhỏ có thể không phát hiện được trong nhiều tháng tới nhiều năm sau điều trị

[80] và có thể tái xuất hiện sau khi điều trị được tái khởi động, ảnh hưởng xấu tới

kết quả điều trị [126].

Kết quả này của chúng tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Tỷ lệ

bệnh nhân có thất bại về vi rút học (có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml) trên

bệnh nhân đang điều trị ARV bậc 1 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương nhưng

không có đột biến HIV kháng thuốc là 5%[18], [21].Trong 2 nghiên cứu ở Thành

phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ không phát hiện được đột biến HIV kháng thuốc ở những

bệnh nhân có thất bại virus học là 2,8% và 5,6% [112, 139]. Theo một nghiên cứu

thực hiện tại Campuchia năm 2009, có 20% bệnh nhân có tải lượng HIV ≥ 1000 bản

sao/ml không có đột biến kháng thuốc [134]. Trong một nghiên cứu khác tại

Mehico, trong số 348 bệnh nhân có thất bại virus (2010), 17,5% bệnh nhân (61/348)

không phát hiện được đột biến kháng thuốc [138]. Theo dõi 247 bệnh nhân tại hai

trung tâm điều trị tại Cộng hoà Công- gô, tác giả Edidi S (2009) thấy có 32,2% và

26,7% bệnh nhân có tải lượng HIV RNA ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không có đột

biến kháng thuốc [122].

117

Theo báo cáo tổng hợp trên 6370 bệnh nhân điều trị ARV được theo dõi về

HIV kháng thuốc do WHO tổng hợp cho thấy trong số những người bị thất bại điều

trị, 60%-70% có kháng thuốc, 30%-40% còn lại bị thất bại điều trị do các nguyên

nhân khác, như tuân thủ kém hoặc gián đoạn điều trị kéo dài[101]. Trong số 304

người trong các điều tra của WHO thất bại điều trị trong 12 tháng đầu sau khi bắt

đầu điều trị, chỉ có 7 người chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc hai[101]. Theo

nghiên cứu tại Nigeria năm 2008, trong số 18 bệnh nhân có thất bại điều trị với tải

lượng HIV ≥ 1.000 bản sao/ml thì có 14 trường hợp có đột biến HIV kháng thuốc, 4

trường hợp không có đột biến HIV kháng thuốc (22%) và không một trường hợp

nào được chuyển sang phác đồ bậc 2 [86].

Kết quả nghiên cứu tại 4 phòng khám cũng cho thấy là bệnh nhân có thất bại

điều trị và có đột biến HIV kháng thuốc nhưng không được nhận diện trên lâm sàng

là thất bại điều trị và cần được điều trị ARV phác đồ bậc 2. Trong kết quả nghiên

cứu tại 4 phòng khám thì chỉ có 2/13 bệnh nhân là có số lượng tế bào TCD4 trên

350 tế bào/ml, các bệnh nhân còn lại đều có số lượng tế bào TCD4 thấp, thậm chí là

có bệnh nhân chỉ còn có 10 tế bào/ml (bảng 3.23). Tải lượng HIV của cả 13 bệnh

nhân đều ở mức độ cao hơn ngưỡng 5.000 bản sao/ml. Theo quyết định của Bộ Y tế

năm 2011, thì đây là ngưỡng tải lượng HIV cần được xem xét chuyển sang phác đồ

bậc 2 [3]. Tuy nhiên cả 13 bệnh nhân này đều không được cân nhắc xem xét chuyển

đổi sang phác đồ bậc 2 do thiếu hụt xét nghiệm tải lượng HIV thường quy và chưa

theo dõi sát xét nghiệm TCD4. Điều đó cho thấy là việc theo dõi tình trạng miễn

dịch của bệnh nhân chưa được sát sao tại các phòng khám trong việc phát hiện các

trường hợp có thất bại về miễn dịch và việc theo dõi tình trạng miễn dịch đơn thuần

sẽ làm hạn chế khả năng phát hiện sớm thất bại điều trị. Việc kéo dài phác đồ ARV

bậc 1 đã bị thất bại sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc

mới và làm ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ ARV bậc 2 [52], [59]. Điều cần

chú ý là đã có các bằng chứng khoa học cho thấy việc kéo dài các phác đồ điều trị

ARV không hiệu quả sẽ làm tăng các đột biến tích lũy TAM (Thymidine associated

mutations) [90]. Đây là các đột biến gây kháng chéo với các thuốc thuộc nhóm

118

NRTI như Zidovudine, 3TC. Đặc biệt khi có nhiều đột biến TAM thì có thể gây

kháng cao với các thuốc thuộc nhóm này. Vì vậy, một trong các biện pháp tránh

việc xuất hiện các đột biến tích lũy là cần phải phát hiện sớm các trường hợp thất

bại điều trị để chuyển phác đồ điều trị phù hợp [90].

Như vậy có thể thấy là thất bại điều trị về vi rút không có nghĩa là các thuốc

ARV đã bị đề kháng. Có rất nhiều yếu tố được cho là có ảnh hưởng đến việc ức chế

hoàn toàn sự nhân lên của virus, gây thất bại điều trị với HAART. Trong đó, ngoài

sự đề kháng thuốc của virus, còn có kém tuân thủ, những yếu tố liên quan đến dược

động học của thuốc như chuyển hoá, hấp thu, tương tác thuốc, chỉ số TCD4 trước

điều trị thấp, tải lượng virus trước điều trị cao... [38].Và khi không có xét nghiệm

kháng thuốc của HIV, có thể dẫn đến 30% - 40% bệnh nhân chuyển đổi sang phác

đồ bậc hai một cách không cần thiết. Đồng thời việc chậm trễ chuyển sang phác đồ

bậc 2 khi đã thất bại với phác đồ bậc 1 thì sẽ làm gia tăng việc xuất hiện các đột

biến HIV kháng thuốc mới. Hiện nay xét nghiệm tải lượng HIV đã được xác định là

một trong các xét nghiệm cần thiết để theo dõi đáp ứng điều trị. Tháng 7/2014,

Chương trình phòng, chống HIV/AIDS đã phát động mục tiêu 90% bệnh nhân điều

trị ARV đạt được mức ức chế tải lượng HIV dưới 1000 bản sao sau 12 tháng điều

trị. Xét nghiệm gen HIV kháng thuốc không phải là xét nghiệm thường quy trong

việc theo dõi điều trị cũng như là xét nghiệm bắt buộc trong việc quyết định thất bại

điều trị và chuyển đổi sang phác đồ ARV bậc 2. Thực tế, hiện xét nghiệm tải lượng

HIV chủ yếu được thực hiện đối với bệnh nhân có biểu hiện thất bại điều trị về lâm

sàng hoặc miễn dịch, chưa được thực hiện thường quy [2]. Trong bối cảnh hiện nay

chi phí cho phác đồ ARV bậc 2 cao hơn gấp 5- 7 lần so với phác đồ ARV bậc 1 [8]

và chi phí cho xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay thấp hơn phác đồ bậc 2 khoảng

27 lần thì việc thực hiện các xét nghiệm tải lượng HIV thường quy cho bệnh nhân

đang điều trị ARV nên được cân nhắc thực hiện.

119

4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 5 yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của

đột biến HIV kháng thuốc tại T2 (bảng 3.29 và bảng 3.30) gồm yếu tố tuổi, tải

lượng HIV lúc bắt đầu điều trị, mức độ tăng mỗi 50 tế bào CD4 giữa T1 và T2, đột

biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị.

Các yếu tố giới, nghề nghiệp, đường lây truyền, cân nặng, giai đoạn lâm

sàng, tiền sử điều trị ARV, phác đồ điều trị, tình trạng mắc lao, tuân thủ điều trị về

mức độ uống thốc, tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn không có liên quan

đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc ở T2.

Về các yếu tố có liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại T2

Thứ nhất, yếu tố về tuổi khi bắt đầu điều trị ARV: trong nghiên cứu của

chúng tôi, đột biến HIV kháng thuốc có xu hướng tăng dần ở lứa tuổi trẻ hơn. Xu

hướng này chỉ có ý nghĩa thống kê ở nhóm tuổi trẻ 18-25. Yếu tố này có ý nghĩa đối

với cả xuất hiệu đột biến HIV lũy tích hay xuất hiện đột biến HIV mới ở T2. Đối

với đột biến HIV lũy tích tại T2, nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc tích

lũy ở nhóm 18 – 25 tuổi cao gấp 11,3 lần (OR 11,3 KTC95%: 1,1 – 120,3) so với

nhóm trên 35 tuổi (bảng 3.27). Đối với đột biến HIV mới tại T2, nguy cơ xuất hiện

đột biến HIV kháng thuốc mớiở nhóm 18 – 25 tuổi cao gấp 13,58 lần (OR 13,58

KTC95%: 1,3 – 139) so với nhóm trên 35 tuổi (bảng 3.28). Theo chúng tôi, nhóm

tuổi trẻ thì khả năng chấp nhận một bệnh mạn tính khó khăn hơn và khả năng thực

hiện tuân thủ điều trị có thể kém hơn so với nhóm tuổi lớn hơn.Kết quả này cũng

phù hợp với một số nghiên cứu khác. Theo một nghiêm cứu được thực hiện tại

Malawi năm 2008 – 2010 về theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị

ARV phác đồ bậc 1 theo quy trình của WHO, thì lứa tuổi từ 16 – 24 cũng là lứa tuổi

có khả năng có HIV kháng thuốc cao hơn [71]. Một nghiên cứu phân tích hệ thống

(meta- analysic) về sự tuân thủ trong điều trị tại các nước khu vực Cận Sahara và

Bắc Mỹ cho thấy những bệnh nhân trẻ tuổi và vị thành niên có nguy cơ xuất hiện

120

HIV kháng thuốc cao hơn so với lứa tuổi lớn hơn do sự tuân thủ trong điều trị của

họ kém hơn [67].

Thứ hai, tải lượng virút lúc khởi trị ARV cũng có liên quan mật thiết với sự

xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc sau 12 tháng. Đối với nguy cơ phát triển đột

biến HIV kháng thuốc tích lũytại T2 (trên 13 bệnh nhân), khi tải lượng virút (bản

sao) tăng mỗi log10 thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc lũy tích tại T2

tăng lên 3,8 lần (OR 3,8 KTC95%: 1,5 – 9,4 lần) (bảng 3.27). Đối với nguy cơ phát

triển đột biến HIV kháng thuốc mớitại T2 (trên 11 bệnh nhân): Khi bệnh nhân có tải

lượng HIV lúc khởi trị ≥ 450.000 bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV

kháng thuốc mới tăng thêm 6,53 lần (OR 6,53 KTC95% 1,23-34,61). Kết quả này

cũng phù hợp với các phát hiện trong các nghiên cứu là khi tải lượng HIV cao và

người bệnh không được điều trị thì điều này sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện các đột

biến HIV kháng thuốc mới [59]. Theo WHO thì tải lượng HIV cao được xem như là

một chỉ số dự báo vềnguy cơ xuất hiện của HIV kháng thuốc[101].Mặc dù tải lượng

HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến

sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp

tục tăng thì có thể tạo nên các đột biến HIV kháng thuốc mới [49].

Thứ ba, có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị cũng là yếu tố làm tăng

nguy cơ mắc đột biến HIV kháng thuốc. So với nhóm không có đột biến HIV kháng

thuốc, nhóm có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị có nguy cơ phát triển đột biến

HIV kháng thuốc cao gấp 23,3 lần (OR 23,3 KTC95%: 3,3-164,5 lần) sau 12 tháng

điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Theo nghiên cứu

được tiến hành tại 4 cơ sở điều trị tại Ấn Độ năm 2008[73], thì nguy cơ xuất hiện

HIV kháng thuốc trên nhóm bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị

tăng gấp 71 lần (OR 71 KTC 95%: 6,4 – 791, 8) và 98,2 lần (OR 98,2 KTC 95% 5,5

– 1746, 9) so với nhóm không có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị. Theo một

điều tra do WHO thực hiện [101] gợi ý rằng những người báo cáo có tiếp xúc trước

đó với thuốc ARVvà có các đột biến HIV kháng thuốc lúc bắt đầu điều trị có khả

năng xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc nhiều hơn.Trong một số nghiên cứu khác

121

thì tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị có liên quan mật thiết với sự xuất

hiện của HIV kháng thuốc tại T2, tiền sử tiếp xúc với ARV [79], [71].

Thứ tư, số lượng CD4 tăng mỗi 50 tế bào/ml so với mức ban đầu thì nguy cơ

phát triển đột biến HIV kháng thuốcgiảm xuống 44%, dao động từ 41% đến 76%,

hay nói khác đi, nguy cơ đột biến HIV kháng thuốc giảm đi gần một nửa. Điều này

có thể là do khi tình trạng miễn dịch được cải thiện thì tải lượng HIV giảm xuống

thì khả năng ức chế tải lượng HIV tăng lên và dẫn đến giảm nguy cơ xuất hiện HIV

kháng thuốc.Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng TCD4 thấp lúc

khởi trị với sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc. Kết quả này của chúng

tôi cũng trùng với phát hiện của tác giả Trần Phương Thúy [18] và tác giả Nguyễn

Hữu Chí. Khi so sánh hai nhóm bệnh nhân có chỉ số CD4 trước điều trị ≥ 100 và <

100 tế bào/ml, tác giả Nguyễn Hữu Chí không thấy sự khác biệt về tỷ lệ mắc HIV

kháng thuốc với tất cả các thuốc nhóm NRTI, NNRTI và PI [112]. Mặc dù trong

một một số nghiên cứu khác thì có phát hiện được mối liên quan giữa số lượng tế

bào TCD4 lúc khởi trị với sự xuất hiện của HIV kháng thuốc. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Malawi, bệnh nhân có tế bào TCD4 >100 tế bào/mm3 có khả

năng đạt được dự phòng HIV kháng thuốc cao hơn so với nhóm có TCD4 <100 tế

bào [71]. Điều này khác với nhận định của một số tác giả nước ngoài, cho rằng chỉ

số CD4 thấp trước điều trị là một yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện đột biến

kháng thuốc [39, 40].

Về các yếu tố không liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại T2

Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi thì không có sự liên quan giữa tiền sử

điều trị ARV với đột biến HIV kháng thuốc tại T2. Kết quả này của chúng tôi cũng

phù hợp với một nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung

ương [18] và một số nghiên cứu khác [71], [79]. Theo đó các tác giả cũng không

tìm thấy mối liên quan giữa tiền sử điều trị ARV và sự xuất hiện của đột biến HIV

kháng thuốc. Tuy nhiên theo một nghiên cứu do WHO thực hiện trước đó trên 3464

người có thông tin về tiền sử điều trị ARV và có kết quả giải trình tự gen để đánh

122

giá về mối quan hệ giữa tiền sử điều trị ARV và đột biến HIV kháng thuốc tại thời

điểm bắt đầu điều trị ARV. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng người có tiền sử tiếp xúc

với thuốc ARV thì có khả năng có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu

điều trị cao hơn so với người không có tiền sử tiếp xúc ARV [101].

Tuân thủ điều trị có tầm quan trọng lớn trong đảm bảo hiệu quả điều trị

ARV. Kém tuân thủ làm nồng độ thuốc trong máu không đạt mức tối ưu, tạo điều

kiện cho chủng virus kháng thuốc trội lên dưới áp lực chọn lọc của thuốc. Trong

quy trình điều trị ARV, tư vấn tuân thủ trước và nhắc lại trong quá trình điều trị là

bắt buộc. Tuân thủ kém liên quan tới thất bại virus và tỷ lệ đề kháng thuốc cao hơn

[50, 96, 123]. Tuy nhiên, số lần quên thuốc cần thiết để dẫn đến thất bại vi rúthiện

chưađược làm rõ. Một nghiên cứu trên bệnh nhân được điều trị với PI của tác giả

Paterson (2000) kết luận rằng thất bại virus thường gặp ở bệnh nhân tuân thủ dưới

80% và ít gặp ở bệnh nhân tuân thủ trên 95% [83]. Các đánh giá này gây nhiều lo

ngại, vì phần lớn các nghiên cứu tuân thủ trên quần thể thấy tỷ lệ tuân thủ trung

bình chỉ là 70%, và có tới một nửa số bệnh nhân không tuân thủ giờ uống thuốc

[25, 72, 83, 129]. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 96,4% bệnh nhân thông báo là

uống hết trên 90% số viên thuốc được phát (bảng 3.22), chỉ có 3 bệnh nhân trả lời là

uống dưới 50% số viên thuốc được phát. Chúng tôi không thấy có sự liên quan giữa

việc uống thuốc do bệnh nhân tự báo với sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc

tại T2. Điều này một phần do việc khảo sát tuân thủ không được khách quan, chỉ

dựa vào trả lời của bệnh nhân. Bệnh nhân thường không khai báo về tình trạng

không tuân thủ của mình, do lo sợ bị phê bình, sợ bị loại khỏi chương trình điều trị

miễn phí [71]. Một nghiên cứu của tác giả Deschamp (2004), sử dụng hệ thống theo

dõi tuân thủ MEMS (Medication Event Monitoring System), là một thiết bị điện tử

tự động theo dõi giờ uống thuốc, đã kết luận: có sự không tương xứng giữa dữ liệu

báo cáo tuân thủ của bệnh nhân và hệ thống, và bệnh nhân càng dùng nhiều loại

thuốc và điều trị ART càng lâu càng kém tuân thủ [41]. Cũng vì vậy, tiến tới điều trị

HAART một viên duy nhất mỗi ngày là cách đơn giản để cải thiện tuân thủ và chất

lượng sống cho người nhiễm HIV [114]. Hiện nay với việc mở rộng điều trị theo

123

mô hình tiếp cận điều trị 2.0, Việt Nam đã bắt đầu thực hiện việc sử dụng viên

thuốc kết hợp 3 trong 1, uống ngày một lần, thay cho việc uống 2 lần mỗi ngày [9].

Mặc dù tiêm chích ma túy được coi là một yếu tố làm giảm tuân thủ điều trị,

nhưng trong nghiên cứu của chúng tôi, tiền sử tiêm chích ma túy không có ảnh

hưởng tới việc xuất hiện của HIV kháng thuốc. Kết quả này cũng phù hợp với kết

luận của tác giả Werb (2010) và cộng sự [140]. Jordan (2009) nghiên cứu trên bệnh

nhân tiêm chích ma túy được điều trị ARV ở Hà Nội cũng thấy tỷ lệ ức chế được

virus tương đương với trong các nhóm quần thể bệnh nhân khác [58]. Việc đạt được

ngưỡng duy trì điều trì ARV bậc 1 trên 80% trong nghiên cứu của chúng tôi là rất

quan trọng vì đã cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả điều trị trong quần thể

người tiêm chích ma túy. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại thành phố Hồ Chí

Minh, 66% bệnh nhân thông báo là họ đã từng tiêm chích trước đó [46]. Điều này

hoàn toàn phù hợp vì ước tính có khoảng 60% - 70% người đang điều trị ARV tại

Việt nam là người tiêm chích ma túy.

4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu

Có một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi.Thứ nhất nghiên cứu của

chúng tôi được lựa chọn thực hiện tại 4 phòng khám do năng lực của các phòng

khám và sự thuận tiện trong quá trình vận chuyển bệnh phẩm làm xét nghiệm sinh

học phân tử trong việc triển khai nghiên cứu nên có thể không đại diện cho công tác

điều trị ARV trên toàn quốc. Thứ hai, trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 2 xét

nghiệm tải lượng HIV được thực hiện vào lúc bắt đầu điều trị và lúc 12 tháng sau

điều trị. Do đó chúng ta không biết thời điểm cụ thể mà có thất bại về vi rút học

cũng như thời điểm xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc. Thêm vào đó, có thể có

các báo cáo sai lệch so với thực tế như là việc tự thông báo về tiền sử điều trị ARV,

đường lây truyền, sự tuân thủ điều trị trong vòng 30 ngày trước khi điều trị nên các

phân tích có thể chưa thực sự phù hợp với thực tế.

124

KẾT LUẬN

1. Đối với mục tiêu 1: Thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại

các cơ sở điều trị HIV/AIDS:

1.1. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chung cho 42 PKNT trong 3

năm đánh giá đều đạt mục tiêu của Tổ chức Y tế thế giới, cụ thể:

- Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn chuẩn: 99,9%, 100%, 100%.

- Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị: 5,4%, 5,8% và

5,9%.

- Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV:

82,5%, 82,1% và 83,6%.

- Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn: 90,2%, 86,8% và 88,8%

- Chỉ số đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục: 100% PKNT đạt mục tiêu

của WHO, không có tình trạng hết thuốc trong kho.

1.2. Tuy nhiên, vẫn có 15/42 (35,7%) PKNT có ít nhất một trong 3 chỉ số bỏ

điều trị, duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 và tái khám đúng hẹn không đạt mục

tiêu của WHO. Thực trạng này cho thấy cần có các đánh giá bổ sung, nhằm phát

hiện các yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị ARV và triển khai các can

thiệp phù hợp nhằm hạn chế nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh

nhân đang điều trị ARV.

2. Mục tiêu 2: Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV

phác đồ bậc 1 tại 4 phòng khám ngoại trú:

2.1. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng tải lượng HIV ức chế (< 1000 bản

sao/ml) cao tại 4 PKNT so với khuyến cáo của WHO: 94,5% bệnh nhân sau 12

tháng bắt đầu điều trị ARV có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml.

125

2.2. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm 12 tháng sau

điều trị cao: 84,8% bệnh nhân đạt được dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại

thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1.

2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị

ARV phác đồ bậc 1 tại 4 PKNT đều thấp ở thời điểm bắt đầu điều trị và tại thời

điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. Cụ thể:

- 3,5% bệnh nhân khi bắt đầu điều trị ARV có ít nhất một đột biến HIV

kháng thuốc

- 2,9% bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị có ít nhất

một đột biến HIV kháng thuốc.

2.4. Mặc dù vậy, tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc tại thời điểm 12

tháng sau điều trị ARV khá cao tại 4 PKNT: 12,3% bệnh nhân có khả năng có đột

biến HIV kháng thuốc. Do đó tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc thực tế có thể cao hơn

so với kết quả quan sát được.

2.5. Thất bại về vi rút không đồng nghĩa với việc xuất hiện đột biến HIV

kháng thuốc: 40,9% bệnh nhân có thất bại điều trị về vi rút học (≥1000 bản sao/ml)

nhưng không có đột biến HIV kháng thuốc.

2.6. Các đột biến HIV kháng thuốc quan sát được tại thời điểm bắt đầu điều

trị gặp ở cả 3 nhóm thuốc NRTI, NNRTI và PI. Tại thời điểm 12 tháng sau điều trị

chỉ quan sát được các đột biến thuộc nhóm NNRTI và NNRTI, không phát hiện

được đột biến với nhóm PI. Xuất hiện 3 bệnh nhân có đột biến TAM, trong đó 1

bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Đây là các đột biến gây kháng chéo

với các thuốc ARV trong nhóm NRTI.

3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc

tại thời điểm 12 tháng sau điều trị bao gồm tải lượng HIV cao lúc khởi trị, có đột

biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, tuổi trẻ từ 18 – 25 và mức độ tăng mỗi 50 tế bào

CD4 trong quá trình điều trị ARV.

126

KHUYẾN NGHỊ

Trên cơ sở kết quả và các phân tích của nghiên cứu, nhằm tăng cường hiệu

quả điều trị và hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc, nhóm nghiên cứu đề xuất

một số khuyến nghị sau:

1. Thực hiện thu thập, phân tích và sử dụng kết quả các chỉ số cảnh báo sớm

HIV kháng thuốc trong việc giám sát công tác điều trị ARV, cải thiện chất lượng

quản lý và chất lượng điều trị ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS.

2. Thực hiện các đánh giá, điều tra về các yếu tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ

điều trị của bệnh nhân, triển khai các can thiệp hỗ trợ tuân thủ điều trị phù hợp tại

từng PKNT nhằm hạn chế tình trạng HIV kháng thuốc.

3. Thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV theo thời

gian điều trị nhằm xác định xu hướng HIV kháng thuốc và các đột biến HIV kháng

thuốc trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV.

4. Mở rộng sử dụng xét nghiệm tải lượng HIV thường quy trong theo dõi điều

trị ARV nhằm phát hiện sớm các biểu hiện thất bại điều trị về vi rút học.

5. Mở rộng việc xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc trước khi chuyển bệnh

nhân sang phác đồ điều trị ARV bậc 2 nhằm hạn chế việc chuyển sang phác đồ bậc

2 không cần thiết.

127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

1. Đỗ Thị Nhàn, Nguyễn Thanh Long, Bùi Đức Dương, Đoàn Thị

Thuỳ Linh, Nguyễn Thị Vân Trang, Nguyễn Văn Kính, Nguyễn Thị Hoài

Dung, Nguyễn Thị Minh Thu, (2012), Kết quả duy trì điều trị bằng thuốc

ARV và cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS,

Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, Số 6 (133), tr 99-106.

2. Nguyễn Thanh Long, Đỗ Thị Nhàn, Nguyễn Vũ Thượng, Trương

Thị Xuân Liên, (2013), HIV kháng thuốc trên bệnh nhân người lớn đang điều

trị bằng thuốc kháng HIV (ARV) phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị

HIV/AIDS, Tạp chí Y học Việt Nam 406, Tháng 5, Số 2, tr 42-46.

128

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bộ Y tế (2014), Báo cáo chương trình phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam năm 2013.

Bộ Y tế (2013), Hướng dẫn xét nghiệm tải lượng HIV 1 trong theo dõi điều trị HIV/AIDS.

Bộ Y tế (2011), Sửa đổi, bổ sung một số nội dung về Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS.

Bộ Y tế (2010), Báo cáo UNGASS về đáp ứng phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam.

Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị HIV/AIDS.

Bộ Y tế (2006), Quy trình Chăm sóc và điều trị HIV/AIDS.

Bộ Y tế (2000), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS.

Bùi Đức Dương và cs (2010), Dự báo nhu cầu và ngân sách sử dụng thuốc ARV tại Việt Nam (2011-2015).

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2014), Báo cáo tổng kết mô hình thí điểm điều trị 2.0.

10.

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2013), Kết quả giám sát trọng điểm năm 2013.

11.

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2013), Kết quả giám sát trọng điểm và giám sát hành vi 2012.

12.

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2012), Báo cáo công tác phòng, chống HIV/AIDS năm 2012.

13.

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2011), Báo cáo tỷ lệ phân bố phác đồ điều trị ARV năm 2010.

14.

Cục Phòng chống HIV/AIDS (2010), Báo cáo công tác phòng, chống HIV/AIDS.

15.

Chính phủ (2012), Phê duyệt Chiến lược quốc gia phòng, chống HIV/AIDS đến năm 2020 và tầm nhìn 2030.

16.

Nguyễn Hữu Chí (2007), "Đặc điểm kháng ARV của bệnh nhân AIDS thất bại điều trị với HAART tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Hội nghị khoa học Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Tp Hồ chí Minh - 2007".

17.

Phạm Song (2006), HIV/AIDS - Tổng hợp, cập nhật & hiện đại.

18.

Trần Thị Phương Thúy (2012), Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc ARV trên bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y.

19.

Trần Thị Phương Thúy, N Đ H, Nguyễn Văn Kính, (2011), Tìm hiểu đặc điểm kháng thuốc kiểu gen của HIV phân lập từ bệnh nhân đang điều trị ARV bậc một.

Tiếng Việt

129

20.

Trần Thị Phương Thúy, N Đ H, Nguyễn Vũ Trung, Nguyễn Văn Kính, (2011), Tìm hiểu tỷ lệ mới mắc kháng thuốc kiểu gen của HIV phân lập từ bệnh nhân đang điều trị ARV bậc một.

21.

Trần Thị Phương Thúy, T T M L, Nguyễn Đức Hiền, Nguyễn Văn Kính, (2011), Tìm hiểu thất bại điều trị antiretrovirus và các yếu tố ảnh hưởng tại Phòng khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương.

22.

Trương Thị Xuân Liên, H H K T, Lương Thu Trâm, (2010), " HIV kháng thuốc trên bệnh nhân nhiễm HIV tại thành phố Hồ Chí Minh", Y học thực hành. 742+743,: p. tr.418-22.

Tiếng Anh

23.

Bannister, W P, Cozzi-Lepri, A, Kjaer, J, et al. (2011), "Estimating prevalence of accumulated HIV-1 drug resistance in a cohort of patients on antiretroviral therapy", J Antimicrob Chemother. 66(4): p. 901-11.

24.

Bangsberg DR et al (2001), "Non-adherence to highly active antiretroviral therapy predicts progression to AIDS. ", AIDS. 15:1181–1183.

25.

Bangsberg, D R, Hecht, F M, Charlebois, E D, et al. (2000), "Adherence to protease inhibitors, HIV-1 viral load, and development of drug resistance in an indigent population", AIDS. 14(4): p. 357-66.

26.

Bennet D, B S, Suttherland d, Gilk C, (2008), "The World Health Organization's global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance ", Antivir Ther. 13 (Suppl 2):1-13.

27.

Bisson, G P, Gross, R, Bellamy, S, et al. (2008), "Pharmacy refill adherence compared with CD4 count changes for monitoring HIV-infected adults on antiretroviral therapy", Plos Med. 5(5): p. e109.

28.

Bontell, I, Cuong, D D, Agneskog, E, et al. (2012), "Transmitted drug resistance and phylogenetic analysis of HIV CRF01_AE in Northern Vietnam", Infection, Genetics and Evolution. 12(2): p. 448-452.

29.

Boulle A et al (2008), "Outcomes of nevirapine- and efavirenz-based antiretroviral therapy when coadministered with rifampicin-based antitubercular therapy", JAMA,. 300:530–539.

30.

Boyer S, C I, Bonono CR, Marcellin F, Bile PC, Ventelou B, (2011), "Non- adherence to antiretroviral treatment and unplanned treat-ment interruption among people living with HIV/AIDS in Came-roon: individual and healthcare supply- related factors", Med 72:1383–92.

31.

Brenner, B G, Routy, J P, Petrella, M, et al. (2002), "Persistence and fitness of multidrug-resistant human immunodeficiency virus type 1 acquired in primary infection", J Virol. 76(4): p. 1753-61.

32.

Cohen, M S e a (2011), "Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy", New England Journal of Medicine. 365(6): p. 493-505.

130

33.

Cornell M et al (2010), "Temporal changes in programme outcomes among adult patients initiating antiretroviral therapy across South Africa, 2002–2007", AIDS. 24:2263–2270.

34.

Chalker JC, A T e a (2010), "Measuring adherence to antiretroviral treatment in resource poor- settings: the feasobility of collecting routine data of key indicators", BMC Health Service. 10:43.

35.

Chomat AM et al (2009), "Knowledge, beliefs, and health care practices relating to treatment of HIV in Vellore, India", AIDS Patient Care and STDs. 23:477–484.

36.

Danel C, M R, Chaix ML, Gabillard D, Gnokoro J et al, (2009), "Two months off, four months on antiretroviral regimen increases the risk of resistance, compared with continuos therapy: a randomized trial involving West African adults.", Journal of infectious Diseases, 199:66-76.

37.

Daoni E, K U, Parunga A, (2012), "Experience in piloting HIV drug re-sistance early warning indicators to improve the antiretroviral program in Papua New Guinea. ", Clinical Infectious Diseases. 54(Suppl 4):S303–5.

38.

Deeks, S G (2003), "Treatment of antiretroviral-drug-resistant HIV-1 infection", Lancet. 362(9400): p. 2002-11.

39.

Deeks, S G, Hecht, F M, Swanson, M, et al. (1999), "HIV RNA and CD4 cell count response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response to both initial and salvage therapy", AIDS. 13(6): p. F35-43.

40.

Demeter, L M, Hughes, M D, Coombs, R W, et al. (2001), "Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. AIDS Clinical Trials Group Protocol 320", Ann Intern Med. 135(11): p. 954-64.

41.

Deschamps, A E, Graeve, V D, van Wijngaerden, E, et al. (2004), "Prevalence and correlates of nonadherence to antiretroviral therapy in a population of HIV patients using Medication Event Monitoring System", AIDS Patient Care STDS. 18(11): p. 644-57.

42.

Indicators

Diane E. Bennett, M R J, Silvia Bertagnolio, Steven Y. Hong, Giovanni Ravasi, James H. McMahon, Ahmed Saadani, and Karen F. Kelley, (2012), "HIV Drug Resistance Early Warning in Cohorts of Individuals Starting Antiretroviral Therapy Between 2004 and 2009: World Health Organization Global Report From 50 Countries", Clinical Infectious Diseases. 54 suppl 4.

43.

Dongbao Yu, D S, Massimo Ghidinelli and Michael R. Jordant, (2011), "HIV Drug Resistance Assessment in the Western Pacific Region. A systematich Review", AIDS. 13:214-16.

44.

Duc, N B, Hien, B T, Wagar, N, et al. (2012), "Surveillance of transmitted HIV drug resistance using matched plasma and dried blood spot specimens from voluntary counseling and testing sites in Ho Chi Minh City, Vietnam, 2007-2008", Clinical Infectious Diseases. 54(SUPPL. 4): p. S343-S347.

131

45.

Esorom Daoni, U K e a (2012), "Experience in piloting HIV Drug Resisstance Early Warning Indicators to improve the Antiretroviral Program in Papua New Guinea", Clin Infect Dis. 54 (Suppl 4) S303.

46.

Family Health International (2010), "Results of the program evaluation of patients initiating antiretroviral therapy in two health facilities in Ho Chi Minh City, Vietnam, Hanoi: FHI Vietnam".

47.

Giang LT, T H, Nhung VT, Liem NT, Khanh TH, Khanh LV, et al, . ARV resistance in patients with treatment failure to first-line regimens in Ho Chi Minh city, Vietnam [Abstract TUPDA201] in In XVII International AIDS Conference; . August 3-8, 2008;. Mexico City, Mexico.

48.

Gill VS et al (2010), "Improved virological outcomes in British Columbia concomitant with decreasing incidence of HIV type 1 drug resistance detection. ", Clinical Infectious Diseases. 50:98–105.

49.

Hammer, S M e a (2006), "Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the Internation AIDS Society - USA Panel", JAMA. 296:827- 843.

50.

Hanson, D L, Adje-Toure, C, Talla-Nzussouo, N, et al. (2009), "HIV type 1 drug resistance in adults receiving highly active antiretroviral therapy in Abidjan, Cote d'Ivoire", AIDS Res Hum Retroviruses. 25(5): p. 489-95.

51.

Hirsch, M S, Gunthard, H F, Schapiro, J M, et al. (2008), "Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection: 2008 recommendations of an International AIDS Society-USA panel", Clin Infect Dis. 47(2): p. 266-85.

52.

Hosseinipour MC et al. (2009), "The public health approach to identify antiretroviral therapy failure: high-level nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance among Malawians failing first-line antiretroviral therapy.", AIDS. 23:1127–1134.

53.

Ishizaki, A, Cuong, N H, Thuc, P V, et al. (2009), "Profile of HIV type 1 infection and genotypic resistance mutations to antiretroviral drugs in treatment-naive HIV type 1-infected individuals in Hai Phong, Viet Nam", AIDS Res Hum Retroviruses. 25(2): p. 175-82.

54.

J. Dzangare, E G e a (2012), "Monitoring of Early Warning Indicators for HIV Drug Resistance in Antiretroviral Therapy Clinics in Zimbabwe", Clin Infect Dis. 54(S4):S313-6.

55.

Jayaraman G, A C, Kim J. et all, (2006), "A population -based approach to determine the prevalence of transmitted drug - resistant HIV among recent versus established HIV infections: results from the Canadian HIV strain and drug resistance surveillance program.", J Acquir immune Defic Syndr. 42:86-90.

56.

Jordan MR (2011), "Assessments of HIV drug resistance mutations in resource- limited settings", Clinical Infectious Diseases. 52:1058–1060.

57.

Jordan, M R, Bennett, D E, Bertagnolio, S, et al. (2008), "World Health Organization surveys to monitor HIV drug resistance prevention and associated

132

factors in sentinel antiretroviral treatment sites", Antiviral Therapy. 13(SUPPL. 2): p. 15-23.

58.

Jordan, M R, La, H, Nguyen, H D, et al. (2009), "Correlates of HIV-1 viral suppression in a cohort of HIV-positive drug users receiving antiretroviral therapy in Hanoi, Vietnam", Int J STD AIDS. 20(6): p. 418-22.

59.

Joseph K. Wong, H F e a (1997), "Reduction of HIV -1 in blood and lymph nodes following potent antiretroviral therapy and the virologic correlates of treatment failure", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, pp.12574 - 12579.

60.

Juday T et al (2011), "Factors associated with complete adherence to HIV combination antiretroviral therapy", HIV Clinical Trials. 12:71–78.

61.

Ledergerber, B, Lundgren, J D, Walker, A S, et al. (2004), "Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes", Lancet. 364(9428): p. 51- 62.

62.

Lohse N., Hansen A. B., Pedersen G., et al. (2007), "Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005", Ann Intern Med. 146(2): p. 87-95.

63. Maartens G, D E, Cohen K, (2009), "Effectiveness and safety of antiretrovirals with rifampicin: crucial issues for high-burden countries. ", Antiviral Therapy,. 14:1039–1043.

64. Marcellin F, B S, Protopopescu C, et al. (2008), "Determinants of un-planned antiretroviral treatment interruptions among people living with HIV in Yaounde´, Cameroon ", Trop Med Int Health 13:1470–8.

65. Michael Jordan (IAS 2010, Vienna, Austria), "HIV Drug resistance".

66. Michael R Jordan, D E B, Silvia Bertagnolio, Charles F Gilks and Sutherland, (2008), "World Health Organization surveys to monitors HIV drug resistance prevention and associated factors in sentinel antiretroviral treatment sites", Antivir Therapy. 13 Suppl 2:15-23.

67. Mills EJ et al (2006), "Adherence to antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa

and North America: a meta-analysis", JAMA,. 296:679–690.

68. Montaner JS, R P, Cooper D, et al., (1998), "A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV- infected patients: the INCAS Trial. Italy, the Netherlands, Canada and Australia Study. ", JAMA,. 279:930–7.

69. Morgan D, M B, Okongo J, Lubega R, Whitworth J, (2002), "HIV 1 infection in rural Africa: is there difference in median time to AIDS and survival compared with that in industrialized countries", AIDS. 16:597-603.

70.

Napravnik, S, Edwards, D, Stewart, P, et al. (2005), "HIV-1 drug resistance evolution among patients on potent combination antiretroviral therapy with detectable viremia", J Acquir Immune Defic Syndr. 40(1): p. 34-40.

133

71.

Nellie Wadonda-Kabondo et al (2012), "Prevalence of HIV Drug Resistance Before and 1 Year After Treatment Initiation in 4 Sites in the Malawi Antiretroviral Treatment Program", Clin Infect Dis. 54 (S4):S362-8.

72.

Nieuwkerk, P T, Sprangers, M A, Burger, D M, et al. (2001), "Limited patient adherence to highly active antiretroviral therapy for HIV-1 infection in an observational cohort study", Arch Intern Med. 161(16): p. 1962-8.

73.

Nitin K. Hingankar et al (2012), "Initial Virologic Response and HIV Drug Resistance among HIV infected Individuala Initiating First line Antiretroviral Therapy at 2 Clinics in Chennai and Mumbai, India", Clin Infect Dis.

74.

Nothin J, N S, Nouhin J, et al, (2009), "Low prevalence of drug resistance transmitted virus in HIV type 1 infected ARV naive patients in Cambodia", AIDS Res Hum Retroviruses. 25:1193-6.

75.

Nguyen HT, D N, Shrivastava R et al, (2008), "HIV Drug Resistance threshold survey using specimets from voluntary counselling and testing sites in Hanoi, Vietnam", Antivir Ther. 13 (Suppl 2): 115 - 21.

76.

Ojesina AI, S J e a (2006), "Subtype Specific patterns in HIV type 1 reverse transcriptase and protease in Oyo State, Nigeria: implications of drug resistance and host response", AIDS Res Hum Retroviruses. 22:770-9.

77.

Oyugi, J H, Byakika-Tusiime, J, Ragland, K, et al. (2007), "Treatment interruptions predict resistance in HIV-positive individuals purchasing fixed-dose combination antiretroviral therapy in Kampala, Uganda", AIDS. 21(8): p. 965-971.

78.

Oyugi JH et al (2007), "Treatment interruptions predict resistance in HIV-positive individuals purchasing fixed-dose combination antiretroviral therapy in Kampala, Uganda. AIDS", AIDS. 21:965–971.

79.

P.Vaz, O A e a (2012), "Surveillance of HIV Drug Resistance in Children receiving Antiretroviral Therapy: A pilot Study of the World Health Organization's Generic Protocol in Maputo, Mozambique", Clin Infect Dis. 54 (Suppl 4) S369.

80.

Palmer S et all (2006), "Selection and persistence of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant HIV-1 in patients starting and stopping non- nucleoside therapy", AIDS. 20:701-710.

81.

Palmer S, K M, Maldarelli F et all, (2005), "Multiple linked human immunodeficiency virus type 1 drug resistance mutations in treatment experienced patients are missed by standard genotype analysis", J Clin Microbiol 43:406-13.

82.

Pasquet A, M E, Gabillard D, et al, (2010), "Impact of drug stock-outs on death and retention to care among HIV infected patients on combination antiretroviral therapy in Abijan, Côte d'Ivoire", Plos One. 5:e13414.

83.

Paterson, D L, Swindells, S, Mohr, J, et al. (2000), "Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection", Ann Intern Med. 133(1): p. 21-30.

84.

Perienti, J J, Massari, V, Descamps, D, et al. (2004), "Predictors of virologic failure and resistance in HIV-infected patients treated with nevirapine- or efavirenz-based antiretroviral therapy", Clinical Infectious Diseases. 38(9): p. 1311-1316.

134

85.

Ramadhani HO, T N, Landman KZ, et al., (2007), " Predictors of in-complete adherence, virologic failure, and antiviral drug resistance among HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy in Tanzania. ", Clinical Infectious Diseases. 45:1492–8.

86.

Richard Ugbena et al (2012), "Virological Response and HIV Drug Resistance 12 months after Antiretroviral Therapy Initiation at 2 clinics in Nigeria", Clin Infect Dis. 54(S4)S:375-80.

87.

Richman D, M S, Wrin T et al., (2004), "The prevalence of antiretroviral drug resistance in the United State", AIDS. 18: 1393 - 401.

88.

Rintamaki LS et al (2006), "Social stigma concerns and HIV medication adherence.", AIDS Patient Care and STDs. 20:359–368.

89.

Ruan, Y, Xing, H, Wang, X, et al. (2010), "Virologic outcomes of first-line HAART and associated factors among Chinese patients with HIV in three sentinel antiretroviral treatment sites", Tropical Medicine and International Health. 15(11): p. 1357-1363.

90.

Ruengpung Sutthent et al (2005), "HIV 1 drug resistance in Thailand: Before and after National Access to Antiretroviral Program", Journal of clinical Virology. 34 (2005) 272 - 276.

91.

Sasisopin Kiertiburanakul et al (2013), "Comparisons of Primary HIV 1- Drug Resistance between recent and Chronic HIV 1 infection within a sub-regional cohort of Asian patients", PLoS One. 8(4).

92.

Tamabc V et al (2011), "“It is not that I forget, it’s just that I don’t want other people to know”: barriers to and strategies for adherence to antiretroviral therapy among HIV patients in northern Viet Nam. ", AIDS Care: Psychological and Socio- medical Aspects of AIDS/HIV. 23:139–145.

93.

Truong LXT, T T, Luong TT, Tran TC, Le TC, Pham QD., . Drug resistance among HIV-infected patients in Hochiminh, Vietnam . :. in 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment: Abstract no. CDB020 2009. 2009.

94.

Ugbena, R, Aberle-Grasse, J, Diallo, K, et al. (2012), "Virological response and HIV drug resistance 12 months after antiretroviral therapy initiation at 2 clinics in Nigeria", Clinical Infectious Diseases. 54(SUPPL. 4): p. S375-S380.

95.

Uller DM, B D, Senkungu J, Ware NC, Emenyonu N, Weiser SD., (2010), "Transportation costs impede sustained adherence and ac-cess to HAART in a clinic population in southwestern Uganda: a qualitative study. ", AIDS Behavior. 14:778–84.

96.

Van Vaerenbergh, K (2001), "Study of the impact of HIV genotypic drug resistance testing on therapy efficacy", Verh K Acad Geneeskd Belg. 63(5): p. 447-73.

97.

Vergne L, M M G e a (2002), "Resistance to antiretroviral treatment in gabon: need for implementation of guidelines on antiretroviral therapy use and HIV-1 drug resistance monitoring on developing countries", J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 29:165-8.

135

98. Weiss R.A. ((2001)), ""Gulliver's travels in HIVland"", Nature. 410 (6831), pp.

963-7.

99. White YR, P, Steel Duncan J et al, (2008), "Adherence to antiretroviral drug therapy in chidren with HIV/AIDS in Jamaica", West Indian Med J. 57:231-7.

100. WHO (2013), "The use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV

infection".

101. WHO (2012), "WHO HIV drug resistance report 2012".

102. WHO (2011), "Meeting report on assessment of World Health Organization HIV

Drug Resistance Early Warning Indicators".

103. WHO (2010), "HIV Drug Resistance Early Warning Indicators to monitor HIV

Drug resistance prevention at antiretroviral treatment site".

104. WHO (2008), "Protocol for surveys to monitor HIV Drug Resitance prevention and

associated factors in sentinel antiretroviral treatment sites.".

105. WHO/UNICEF/UNAIDS (2012), "Global HIV/AIDS Response: epidemic up-date

and health sector progress towards universal access".

106. Wittkop, L, Gunthard, H F, de Wolf, F, et al. (2011), "Effect of transmitted drug resistance on virological and immunological response to initial combination antiretroviral therapy for HIV (EuroCoord-CHAIN joint project): a European multicohort study", Lancet Infect Dis.

107. World Health Organization (2010), "World Health Organization indicators to

monitor HIV drug resistance prevention at antiretroviral treatment sites".

108. World Health Organzation (2013), "Global Report on HIV Treatment".

109. Xing, H, Wang, X, Liao, L, et al. (2013), "Incidence and Associated Factors of HIV Drug Resistance in Chinese HIV-Infected Patients Receiving Antiretroviral Treatment", PLoS ONE. 8(4).

110. Ye Ma, F Z, Huigin Li, Hao Wu et al, (2012), "Monitoring HIV Drug Resistance Using Early Warning Indicators in China: Result from a Pilot Survey Conducted in 2008", Clinical Infectious Diseases. 54(S5):300-2.

111. Yuhua Ruan, H X, Xia Wang et al, (2010), "Virologic outcomes of first-line HAART and associated factors among Chinese patients with HIV in three sentinel antiretroviral treatment sites", Tropical Medicine and International Health. volume 15 no 11 pp 1357–1363.

112. ACNguyễn Hữu Chí, Đặc điểm kháng ARV của bệnh nhân AIDS thất bại điều trị với HAART tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới 2007, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới: Tp Hồ chí Minh.

113. Andreotti M et al (2007), "Resistance mutation patterns in plasma and breast milk of HIV-infected women receiving highly-active antiretroviral therapy for mother- to-child transmission prevention. ", AIDS. 21:2360–2362.

136

114. ArAiroldi M, Zaccarelli M ,L, B (2010), "One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects", Patient Prefer Adherence. 4: p. 115-125.

115. Ayouba A, L T, Nouhin J, Vergne L, Aghokeng AF, Ngo-Giang-Huong N, et al, (2009), "Low prevalence of HIV type 1 drug resistance mutations in untreated, recently infected patients from burkina Faso, Côte d'Ivoire, senegal, Thailand, and Vietnam: The ANRS 12134 study.", AIDS Research and Human Retroviruses. 25(11):1193-6.

116. Bennet D, M M, Bertagnolio S, Sutherland D, Gilks C, (2008), "Recommendations for surveillance of transmitted HIV drug resistances in countries scalling up antiretroviral treatment", Antivir Ther. 13(suppl 2):1-13.

117. Bennett, D E, Bertagnolio, S, Sutherland, D, et al. (2008), "The World Health Organization's global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance", Antiviral Therapy. 13(SUPPL. 2): p. 1-13.

118. Bisson GP, G R, Bellamy S, et al, (2008), "Pharmacy refill adherence compared with CD4 count changes for monitoring HIV-infected adults on antiretroviral therapy", Plos Med. 5:e109.

119. Carpenter, C C J (1996), " Antiretroviral Therapy for HIV Infection in 1996 Recommendations of an International Panel", Journal of the American Medical Association. 276(2): 146-154.

120. Crane JT et al (2006), "The price of adherence: qualitative findings from HIV positive individuals purchasing fixed-dose combination generic HIV antiretroviral therapy in Kampala, Uganda. ", AIDS Behavior. 10:437–442.

121. Dean J, T T T, Dunford L, Carr MJ, Nguyen LT, Coughlan S, et al, (2011), "Prevalence of HIV Type 1 Antiretroviral Drug Resistance Mutations in Vietnam: A Multicenter Study. ", AIDS Research and Human Retroviruses. 27(7):797-801.

122. Edidi S, Butel C ,Monleau M, e a, Low level of HIV resistance to antiretroviral in the Democratic Republic of Congo in clinics using national guideline of ART but presence of K65R in tenofovir naive patients., in 7th European HIV Drug Resistance Workshop2009: Stockholm, Sweden. p. Abstract 26.

123. Ekstrand ML, S A, Chandy S, Singh G, Shamsundar R, Madhavan V, Saravanan S, ,Heylen E, K N (2011), "Suboptimal adherence associated with virological failure and resistance mutations to first-line highly active antiretroviral therapy (HAART) in Bangalore, India", Int Health. . 3(1): p. 27-34.

124. Hamers, R L, Schuurman, R, Sigaloff, K C E, et al. (2012), "Effect of pretreatment HIV-1 drug resistance on immunological, virological, and drug-resistance outcomes of first-line antiretroviral treatment in sub-Saharan Africa: a multicentre cohort study", The Lancet Infectious Diseases. 12(4): p. 307-317.

125. Kim C.E, S, Raph L Hammers et al, (2012), "Early Warning Indicators for Population - Based Monitoring of HIV Drug Resistance in 6 African Countries", Clinical Infectious Diseases. 54 (S4):S294-9.

137

126. Li JZ et al (2011), "Low frequence HIV -1 drug resistance mutations and risk of

NNRTI based antiretrroviral treatment failure", JAMA. 305:1327-1335.

127. Maggiolo F et al (2003), "Once-a-day therapy for HIV infection: a controlled, in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients", Antiviral

randomized study Therapy,. 8:339–346.

128. Michael R. Jordan (2011), "Assessments of HIV Drug Resistance Mutations in Resource-Limited Settings", Clinical Infectious Diseases. 52(8): 1058 - 1060.

129. Ministry of Health, Vietnam - The Fourth country report on following up the implementation to The declaration of Commitment on HIV and AIDS General of Vietnam Administration of HIV/AIDs Control, Editor 2010.

130. Nachega JB, K A, Deluca A, et al, (2006), "Treatment supporter to improve adherence to antiretroviral therapy in HIV-infected South African adults. ", J Acquir immune Defic Syndr. 43(Suppl 1):S127–33.

131. Noreen Jack, G R e a (2012), "Implementing Early Warning Indicators of HIV

Drug Resistance in the Carbbean", Clinical Infectious Diseases. 54 (S4):S290-3.

132. Oyugi JH, B-T J, Ragland K, et al (2007), "Treatment inter-ruptions predict fixed-dose combination

individuals purchasing

in HIV-positive

resistance antiretroviral therapy in Kampala, Uganda. ", AIDS 21:965–71.

133. Parienti JJ, D-D M, Massari V, et al., (2008), " Not all missed doses are the same: sustained NNRTI treatment interruptions predict HIV rebound at low-to-moderate adherence levels.", PLoS One 3:e2783.

134. Phan V, Zolfo M, Koole O, et al., Impact of prolonged detectable HIV RNA after HAART failure in a CRF01-AE infected cohort: pathway and accumulation of resistance mutations. , in 7th European HIV Drug Resistance Workshop2009: Stockholm, Sweden.

135. Phanuphak, P, Sirivichayakul, S, Jiamsakul, A, et al. (2014), "Transmitted drug resistance and antiretroviral treatment outcomes in non-subtype B HIV1-infected patients in South East Asia", Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. Publish Ahead of Print.

136. Quang VM, C N, Huy VX, Chau NVV, Chi NH, Nhung VTT, et al. [Abstract CBD112]. . HIV drug resistance and virological response in treatment-naïve HIV patients in a developing country: what is implication? in In 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention 2011. Rome, Italy.

137. Srikantiah, P, Ghidinelli, M, Bachani, D, et al. (2010), "Scale-up of national antiretroviral therapy programs: progress and challenges in the Asia Pacific region", AIDS. 24: p. S62-S71.

138. Vidal-Laurencio E, Cabrera-Luiz L, Flores-Gaxiola A, et al., Genitypic resistance in patients with two or more ARV combinations in Mexico. Result of a pilot program, in 8th European HIV Drug Resistance Wokshop2010: Sorrento, Italy.

139. Vo Thi TN , Colby D ,Khanh TH, e a, HIV drug resistance in children with treatment failure to first-line regiments in Ho Chi Minh City, Vietnam, in 8th European HIV Drug Resistance Workshop2010: Sorrento, Italy. p. Abstract 63.

138

140. Werb D, M E, Montaner JS, Wood E. (2010), "Risk of resistance to highly active antiretroviral therapy among HIV-positive injecting drug users: a meta-analysis.", Lancet Infect Dis. 10(7): p. 464-9.

141. WHO (2012), "HIV drug resistance report 2012".

142. WHO, WHO HIV drug resistance report 2012, 2012.

143. Zdanowicz, M M (2006), "The Pharmacology of HIV Drug Resistance", American

Journal of Pharmaceutical Education. 70(5): 100.

139

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Danh sách các cơ sở tham gia thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc

1 TT AIDS Bắc Giang

22 Buôn Ma Thuột Đắc Lắc

2 TT AIDS Ninh Bình

23 TDH Hồ Chí Minh

3 Phổ Yên, Thái Nguyên

24 BV Nhi Đồng 1 HCMC

4 Viện Bệnh NĐTW

25 BV Nhi Đồng 2 HCMC

5 BV Nhi TW

26 Quận 1, HCMC

6 Đông Anh, Hà Nội

27 Quận 2, HCMC

7 Từ Liêm, Hà Nội

28 Quận 4, HCMC

8 BV Đống Đa, Hà Nội

29 Quận 10, HCMC

9 TT AIDS Hải Dương

30 Bình Thạnh, HCMC

10 BV Việt Tiệp, Hải Phòng

31 Bình Tân, HCMC

11 Lê Chân, Hải Phòng

32 BVĐK Cần Thơ

12 BV Nhi, Hải Phòng

33 BVĐK An Giang

13 BVĐK tỉnh Quảng Ninh

34 Tân Châu, An Giang

14 BV Uông Bí, Quảng Ninh

35 Châu Phú, An Giang

15 BVĐK tỉnh Thanh Hóa

36 BVĐK Đồng Tháp

16 TT AIDS Hưng Yên

37 Rạch Giá, Kiên Giang

17 TT AIDS Vĩnh Phúc

38 BVĐK Kiên Giang

18 Mai Sơn, Sơn La

39 BVĐK Tây Ninh

19 TTAIDS Khánh Hòa

40 TTAIDS Đồng Nai

20 BVĐK tỉnh Quảng Nam

41 TTAIDS Tiền Giang

21 BVĐK tỉnh Đắc Lắc

42 BVĐK tỉnh Bến Tre

140

Phụ lục 2a: Thực hành kê đơn phác đồ điều trị ban đầu - Bệnh nhân người lớn

Nguồn số liệu: SỔ ĐIỀU TRỊ ARV

Tên cơ sở:

Ngày:

Tên người thu thập:

Ghi rõ số lượng bệnh nhân được bắt đầu điều trị ARV với mỗi phác đồ liệt kê dưới đây trong các tháng của năm năm 2010.

Phác đồ điều trị (dành cho bệnh nhân người lớn)

Mã số bệnh nhân (4 số cuối)

(Dành cho những bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 đến tháng 12 của năm trước năm thu thập số liệu)

Tổng số BN trong mỗi tháng

Lý do bệnh nhân bắt đầu điều trị với các phác đồ khác (gợi ý) - Do thiếu thuốc hoặc do chương trình - Bệnh nhân có tiền sử sử dụng ARV trước đó (phụ nữ và trẻ em đã dùng thuốc dự phòng; tự điều trị; v.v....) - Chỉ định dựa trên kết quả xét nghiệm kháng

5 TDF+3TC+NVP

6 TDF+3TC+EFV

Phác đồ điều trị khác ngoài các phác đồ nêu trên (ghi rõ tên thuốc của phác đồ điều trị và với mỗi bệnh nhân ghi 1 dòng)

141

Phụ lục 2b: Thực hành kê đơn phác đồ điều trị ban đầu - Bệnh nhân trẻ em

(Dành cho những bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 đến tháng 12 của năm trước năm thu thập số liệu).

Nguồn số liệu: SỔ ĐIỀU TRỊ ARV

Lưu ý:

1. Chỉ lấy thông tin của các bệnh nhân bắt đầu điều trị tại cơ sở điều trị. Không lấy thông tin của những bệnh nhân trẻ em chuyển tới từ cơ sở điều trị khác trong thời gian này.

2. Đối với những trẻ em được bắt đầu điều trị bằng phác đồ nào khác ngoài 8 phác đồ bậc 1 đã liệt kê dưới đây, đề nghị ghi rõ ràng và đầy đủ các tên thuốc trong phác đồ được kê. Lưu ý dành 1 dòng riêng cho mỗi bệnh nhân. Tìm hiểu và ghi cặn kẽ những nguyên nhân/lý do khiến bác sỹ kê đơn phác đồ đó cho bệnh nhân.

Tên cơ sở:

Ngày:

Tên người thu thập:

Ghi rõ số lượng bệnh nhân được bắt đầu điều trị ARV với mỗi phác đồ liệt kê dưới đây trong các tháng của năm năm 2010.

Phác đồ điều trị (dành cho bệnh nhân trẻ em)

10 11

Mã số bệnh nhân (4 số cuối)

Tổng số BN trong mỗi tháng

Lý do bệnh nhân bắt đầu điều trị với các phác đồ khác (gợi ý) - Do thiếu thuốc hoặc do chương trình - Bệnh nhân có tiền sử sử dụng ARV trước đó (phụ nữ và trẻ em đã dùng thuốc dự phòng; tự điều trị; v.v....) - Chỉ định dựa trên kết quả xét nghiệm kháng

142

d4T+3TC+ABC

6 AZT+3TC+ABC

3TC+ABC+EFV

3TC+ABC+NVP

Phác đồ điều trị khác ngoài các phác đồ nêu trên (ghi rõ tên thuốc của phác đồ điều trị và với mỗi bệnh nhân ghi 1 dòng)

143

Phụ lục 3 - Bảng theo dõi thuần tập bệnh nhân duy trì điều trị ARV sau 12 tháng

Dành cho những nhóm BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 đến tháng 12 của năm cách năm thu thập số liệu 2 năm. Nguồn số liệu: SỔ ĐIỀU TRỊ ARV

Tên cơ sở:

Nhóm bệnh nhân theo từng tháng, từ tháng 1 đến tháng 12 hằng năm

Dành cho những bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1- 12 hằng năm

Ban đầu

Tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị

Số bệnh nhân BẮT ĐẦU điều trị ARV tại cơ sở (Số bệnh nhân GỐC ban đầu)

Số BN CHUYỂN TỚI trong giai đoạn theo dõi

Số bệnh nhân CHUYỂN ĐI trong giai đoạn theo dõi

Số BN THỰC TẾ phải theo dõi (Gốc + CT - CĐ)

4.1

Số BN bắt đầu ART bằng phác đồ bậc 1

4.2

Số BN bắt đầu ART bằng phác đồ bậc 2

144

Số bệnh nhân CÒN SỐNG VÀ VẪN ĐANG TIẾP TỤC điều trị, trong đó:

5.1

Số BN bắt đầu bậc 1 và vẫn tiếp tục phác đồ bậc 1 như tại thời điểm ban đầu

5.2

Số BN bắt đầu bậc 1 và phải đổi thuốc trong phác đồ bậc 1

5.3

Số BN bắt đầu bậc 1 và phải chuyển sang phác đồ bậc 2

5.4

Số BN bắt đầu bậc 2 và vẫn tiếp tục điều trị

Số BN phải ngừng/dừng điều trị hoặc không khám

Số BN tử vong

Số BN bỏ điều trị (không theo dõi được) ****

Lưu ý:

1. Thông tin chi tiết về những bệnh nhân bỏ trị cần được làm rõ thêm ở Biểu 3

2. Cách kiểm tra chéo số liệu: (a) Kết của của Dòng 5 = Dòng 5.1+5.2+5.3+5.4; (b) Kết quả của dòng 5 + dòng 6 + dòng 7 + dòng 8 phải bằng Dòng 4

145

(Dành cho những bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV trong giai đoạn tháng 1 đến tháng 12 của năm cách năm thu thập số liệu 2 năm và bỏ trị trong vòng 12 tháng điều trị)

Phụ lục 4- Bệnh nhân bỏ điều trị (BN không đến tái khám từ 3 tháng trở lên)

Tên cơ sở:

Ngày:

Tên người thu thập:

Mã BN (chỉ ghi 4 số cuối)

Bắt đầu điều trị ARV (Ngày/Tháng/ Năm)

Lý do bệnh nhân bỏ điều trị

Ngày đến khám cuối cùng

Ngày quay lại điều trị ARV (nếu có)(Ngày /Tháng/N ăm)

Ghi chú(Ghi rõ mã bệnh án nếu trường hợp BN quay lại)

Ngày hẹn tái khám cuối cùng (theo lịch hẹn của bác sỹ)

Nguồn số liệu: SỔ ĐIỀU TRỊ ARV + BỆNH ÁN NGOẠI TRÚ

146

Phụ lục 5: Tái khám đúng hẹn (Chọn một ngày khám trong tháng 10 hằng năm là ngày khám gốc và ghi lại

những ngày khám và ngày hẹn khám lại của bệnh nhân trong 2 lần tái khám tiếp theo sau ngày khám gốc)

Tên cơ sở:

Ngày:

Người nhập liệu:

Trang số:

Tái khám lần 1

Ngày khám gốc trong tháng 10 của năm

Tái khám lần 2

Ngày khám gốc trong tháng 10 của năm

Tái khám lần 2

Mã BN (chỉ ghi 4 số cuối)

Ngày khám

Mã BN (chỉ ghi 4 số cuối)

Ngày hẹn khám lại

Nguồn số liệu: BỆNH ÁN NGOẠI TRÚ Nếu Bác sỹ không ghi ngày khám và ngày hẹn khám lại trên bệnh án của bệnh nhân thì ghi KR (Không rõ) vào ô tương ứng.

147

Phụ lục 6 - Theo dõi sự sẵn có liên tục của thuốc điều trị ARV

Tên cơ sở:

Ngày:

Tên người thu thập:

Nguồn số liệu: THẺ KHO + PHIẾU XUẤT/NHẬP THUỐC

Thuốc ARV được lưu trữ tại:

Ghi lại loại thuốc có số tồn kho = 0 tại mỗi tháng trong năm (nếu có).

Tên thuốc ARV

Tháng 1

Tháng 2

Tháng 3

Tháng 4

Tháng 5

Tháng 6

Tháng 7

Tháng 8

Tháng 9

Tháng 10

Tháng 11

Tháng 12

Lưu ý:

1. Nếu cơ sở lưu trữ thuốc ở cả kho chẵn và kho lẻ, phải thu thập thông tin ở cả 2 kho và đề nghị dùng 2 trang khác nhau.

2. Trong trường hợp tại một thời điểm nào đó trong tháng, số lượng thuốc về không (0), ghi rõ ngày mà lượng thuốc = 0 và ngày nhập số thuốc mới trong tháng đó.

3. Nếu trường hợp tại kho lẻ mà không có tháng nào lượng thuốc về không (0), thì không cần thu thập thêm ở kho chẵn nữa.

148

Phụ lục 7: Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 PKNT năm 2010

TT Cơ sở

trì đồ

Tái khám đúng hẹn

Bệnh nhân bỏ trị

Cung ứng thuốc liên tục

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

Thực hành kê đơn thuốc 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 98,9% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 97,4% 98,3% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 99,9%

Duy phác ARV bậc 1 76,5% 92,8% 84,2% 85,7% 87,1% 98,9% 90,1% 79,2% 71,7% 79,5% 91,7% 92,3% 81,7% 90,6% 79,3% 67,5% 80,2% 56,5% 61,7% 78,1% 63,3% 100,0% 87,9% 83,7% 82,9% 74,4% 85,4% 84,2% 83,7% 76,7% 72,3% 84,3% 76,4% 81,8% 84,6% 76,0% 65,9% 69,4% 68,3% 82,3% 76,9% 84,9% 82,5%

6,9% 2,4% 0,0% 8,8% 4,7% 0,0% 2,8% 5,7% 15,0% 4,9% 0,0% 0,0% 9,4% 1,0% 8,6% 0,0% 3,5% 0,0% 8,5% 0,0% 28,3% 0,0% 5,62% 7,36% 2,91% 8,06% 3,29% 8,33% 3,42% 6,77% 6,02% 0,93% 3,14% 0,00% 0,96% 8,33% 13,19% 19,44% 7,32% 1,27% 0,00% 1,89% 5,4%

86,3% 100,0% 100,0% 88,6% 95,7% 99,1% 95,3% 95,6% 89,0% 91,6% 96,0% 80,3% 99,3% 100,0% 95,4% 16,7% 94,4% 86,3% 60,6% 84,4% 52,9% 51,9% 98,0% 89,6% 89,9% 84,6% 84,1% 97,2% 87,4% 100,0% 97,6% 81,0% 100,0% 98,8% 85,9% 82,2% 73,0% 75,3% 67,9% 89,9% 100,0% 97,0% 90,2%

TTPC HIV Bắc Giang TTPC HIV Ninh Bình Phổ Yên Thái Nguyên Viện CBNĐQG BV Nhi TW TTYT Đông Anh TTYT Từ Liêm BV Đống Đa TTPC HIV Hải Dương BV Việt Tiệp Hải Phòng TTYT Lê Chân BV Nhi Hải Phòng BVĐK tỉnh Quảng Ninh BV đa khoa Uông Bí BV tỉnh Thanh Hóa TTPC HIV Hưng Yên TTPC HIV Vĩnh Phúc BV Mai Sơn, Sơn La TTPC HIV Khánh Hòa BV tỉnh Quảng Nam BV tỉnh Đắc Lắc Buôn Ma Thuột BV Bệnh Nhiệt đới TTYT Quận 1 TTYT Quận 2 TTYT Quận 4 TTYT Quận 10 TTYT Bình Tân TTYT Bình Thạnh BV Nhi Đồng 1 BV Nhi Đồng 2 BV tỉnh Cần Thơ BVĐK An Giang Châu Phú, An Giang Tân Châu, An Giang BV tỉnh Đồng Tháp Rạch Giá, Kiên Giang BVĐK Kiên Giang BV tỉnh Tây Ninh BV tinh Đồng Nai BV tỉnh Tiền Giang BV tinh Bến Tre Chung

12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

149

Phụ lục 8: Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 PKNT năm 2011

TT Cơ sở

EWI 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị

EWI 3: Tỷ lệ duy trì phác đồ bậc 1

EWI 5: Cung ứng thuốc

EWI 4: Tỷ lệ tái khám đúng hẹn

EWI 1:Thực hành kê đơn chuẩn 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

20,0% 0,0% 4,0% 0,9% 4,5% 0,7% 0,0% 2,5% 10,4% 4,2% 0,0% 0,0% 2,2% 0,0% 0,0% 2,8% 1,4% 4,9% 14,3% 20,4% 3,2% 22,0% 9,3% 4,5% 0,0% 8,0% 6,4% 6,8% 6,8% 4,9% 7,1% 1,7% 5,7% 2,4% 3,4% 2,0% 15,8% 24,5% 6,0% 5,1% 2,7% 1,4%

68,6% 79,5% 77,2% 89,5% 61,4% 97,1% 93,6% 85,4% 81,1% 79,7% 97,4% 93,1% 82,8% 90,9% 86,4% 75,0% 76,4% 83,3% 55,1% 65,3% 77,4% 65,9% 85,9% 80,4% 88,5% 82,4% 79,8% 79,5% 82,6% 81,7% 78,6% 78,6% 77,1% 83,5% 72,4% 76,0% 73,7% 71,7% 85,1% 78,6% 89,2% 84,1%

92,7% 96,3% 42,3% 75,8% 92,7% 93,5% 93,6% 85,5% 69,6% 89,5% 96,3% 74,0% 97,7% 100,0% 80,8% 96,8% 100,0% 76,1% 62,6% 96,0% 47,0% 80,0% 99,0% 98,6% 89,2% 84,6% 94,3% 88,3% 76,0% 86,3% 97,1% 90,0% 99,2% 81,3% 97,3% 89,1% 73,0% 87,0% 73,8% 90,0% 87,5% 94,0%

12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

1 TTPC HIV Bắc Giang 2 TTPC HIV Ninh Bình 3 Phổ Yên Thái Nguyên 4 Viện CBNĐQG 5 BV Nhi TW 6 TTYT Đông Anh 7 TTYT Từ Liêm 8 BV Đống Đa 9 TTPC HIV Hải Dương 10 BV Việt Tiệp Hải Phòng 11 TTYT Lê Chân 12 BV Nhi Hải Phòng 13 BVĐK tỉnh Quảng Ninh 14 BV đa khoa Uông Bí 15 BV tỉnh Thanh Hóa 16 TTPC HIV Hưng Yên 17 TTPC HIV Vĩnh Phúc 18 BV Mai Sơn, Sơn La 19 TTPC HIV Khánh Hòa 20 BV tỉnh Quảng Nam 21 BV tỉnh Đắc Lắc 22 Buôn Ma Thuột 23 BV Bệnh Nhiệt đới 24 TTYT Quận 1 25 TTYT Quận 2 26 TTYT Quận 4 27 TTYT Quận 10 28 TTYT Bình Tân 29 TTYT Bình Thạnh 30 BV Nhi Đồng 1 31 BV Nhi Đồng 2 32 BV tỉnh Cần Thơ 33 BVĐK An Giang 34 Châu Phú, An Giang 35 Tân Châu, An Giang 36 BV tỉnh Đồng Tháp 37 Rạch Giá, Kiên Giang 38 BVĐK Kiên Giang 39 BV tỉnh Tây Ninh 40 BV tinh Đồng Nai 41 BV tỉnh Tiền Giang 42 BV tinh Bến Tre

Kết quả chung

100,0%

5,8%

82,1%

86,8%

12

150

Phụ lục 9. Kết quả 5 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 PKNT năm 2012

TT

Cơ sở điều trị

Tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị

Tỷ lệ duy trì phác đồ bậc 1

Tỷ lệ tái khám đúng hẹn

Nguồn cung ứng thuốc liên tục

7,1% 85,7% 0,0% 95,9% 5,2% 81,4% 3,1% 95,9% 0,0% 70,5% 3,8% 91,5% 0,0% 88,5% 2,4% 90,4% 9,7% 79,9% 4,7% 82,8% 0,0% 96,4% 0,0% 96,0% 4,8% 80,6% 3,2% 91,9% 11,8% 47,1% 8,7% 47,8% 3,2% 77,4% 13,5% 80,2% 4,9% 65,6% 14,3% 68,6% 15,4% 78,8% 17,1% 68,6% 7,6% 87,2% 1,2% 87,2% 2,4% 88,1% 6,4% 83,0% 9,2% 78,6% 9,7% 75,8% 5,8% 85,1% 4,6% 85,6% 2,6% 88,2% 3,1% 82,3% 2,8% 79,3% 0,7% 81,6% 0,0% 80,0% 15,1% 80,6% 0,0% 100,0% 0,0% 74,1% 14,3% 81,0% 8,3% 80,8% 5,1% 77,2% 9,1% 84,8%

Thực hành kê đơn chuẩn 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

100,0% 93,1% 43,4% 75,4% 92,3% 98,7% 98,7% 98,1% 87,5% 85,2% 98,4% 74,0% 99,4% 99,2% 97,6% 96,1% 99,2% 77,3% 76,4% 87,0% 45,0% 77,6% 95,2% 100,0% 95,3% 90,6% 90,9% 88,0% 80,0% 92,5% 91,7% 89,7% 97,0% 83,5% 99,0% 98,3% 74,0% 90,0% 95,8% 83,5% 87,5% 94,2%

12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12 12 12 12 7 10 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12 12

83,6%

Tổng số

100,0%

5,9%

89%

12

151

Phụ lục 10: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

PHIẾU CUNG CẤP THÔNG TIN VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU “THEO DÕI HIV KHÁNG THUỐC SAU 12 THÁNG TRÊN BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1”

Cơ quan quản lý: Bộ Y tế - Cục phòng chống HIV/AIDS

Xin chào, tên tôi là (tên của bác sỹ hay y tá), và tôi là (bác sỹ hay y tá) đang làm việc

tại (tên của cơ sở điều trị).

Giới thiệu :

Cho đến nay vẫn chưa có thuốc chữa khỏi hẳn bệnh AIDS. Các lọai thuốc kháng virút

HIV (được gọi chung là ARV) có tác dụng ngăn chặn sự phát triển của vi rút, giúp cho người

bệnh cải thịện được tình trạng sức khỏe, giảm tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội và kéo

dài thời gian sống. Các loại thuốc này không diệt được hoàn toàn virút do đó phải uống suốt

đời và phải uống đều đặn, đủ liều theo chỉ dẫn của bác sĩ chữa trị cho các anh chị. Tuy nhiên

sau một thời gian dùng thuốc, có thể sẽ có sự xuất hiện các chủng vi rút nhờn thuốc và làm

giảm hiệu quả điều trị.

Mục đích của nghiên cứu:

Với nghiên cứu này, chúng tôi sẽ theo dõi và phát hiện các chủng virút HIV kháng

thuốc trong máu của các anh chị trong quá trình một năm kể từ khi các anh chị bắt đầu được

bác sĩ cho uống thuốc ARV. Kết quả của nghiên cứu sẽ sử dụng cho việc theo dõi quá trình

điều trị của các anh/chị và góp phần cải thiện chương trình điều trị triển khai trên toàn quốc.

Tiến trình thực hiện

Anh/chị sẽ được mời tham gia nghiên cứu khi anh/chị bắt đầu điều trị ARV tại phòng

khám này.Nếu anh/chị đồng ý tham gia vào nghiên cứu, các điều sau đây sẽ thực hiện:

Anh/chị nói với bác sỹ/y tá điều trị cho anh/chị là anh/chị đồng ý tham gia nghiên cứu.

Khi anh/chị bắt đầu điều trị điều trị ARV, ngoài các lần xét nghiệm bình thường theo quy

định, chúng tôi sẽ lấy thêm một lượng máu khoảng 6 ml từ tĩnh mạch. Mẫu máu sẽ được rút

trong ngày đầu tiên anh/chị nhận thuốc. Chúng tôi sẽ thu thập máu lần thứ 2 trong vòng 1 năm

kể từ ngày anh/chị bắt đầu điều trị ARV. Bác sỹ và y tá của anh/chị sẽ cho biết khi nào mẫu

máu thứ 2 sẽ được lấy. Chúng tôi sẽ lấy máu 2 đến 3 lần trong nghiên cứu này.

152

Các anh chị cũng sẽ được hỏi một số các thông tin liên quan trong quá trình uống

thuốc ARV, các thông tin này sẽ được giữ bí mật và chỉ có bác sỹ trực tiếp điều trị mới được

biết để có quyết định điều trị phù hợp cho các anh chị.

Mẫu máu của anh chị sẽ được thực hiện thêm 2 xét nghiệm: đo nồng độ vi rút trong

máu và phát hiện vi rút HIV kháng thuốc. Xét nghiệm này cho biết hiệu quả của các thuốc mà

anh/chị sử dụng.

Trong trường hợp, kết quả xét nghiệm của anh/chị cho thấy có vi rút HIV kháng thuốc

xuất hiện, bác sỹ điều trị có thể thay đổi thuốc phù hợp khi cần thiết (phác đồ bậc 1 thay thế

hay phác đồ bậc 2).Kết quả xét nghiệm sẽ được lưu vào hồ sơ bệnh án. Chỉ bác sỹ điều trị cho

anh/chị mới biết kết quả xét nghiệm, và sẽ trao đổi với anh/chị để có thể đưa ra các quyết định

điều trị hiệu quả.

Các thông tin cá nhân sẽ được thu thập vào phiếu được mã hóa và chỉ có bác sỹ điều trị

trực tiếp cho các anh chị mới biết các thông tin này. Một số thông tin định kỳ, như tuổi, giới

tính và tình trạng lâm sàng, kết quả xét nghiệm thường qui của các anh/chị sẽ được thu thập từ

các hồ sơ bệnh án của anh/chị.

Các kết quả nghiên cứu sẽ được công bố (tại hội nghị khoa học hay bài báo). Tuy

nhiên, không có bất cứ thông tin cá nhân nào có thể định danh những người tham gia vào

nghiên cứu.

Nguy cơ /sự không thoải mái

Việc lấy 6ml máu trong các lần xét nghiệm có thể hơi bất tiện cho anh/chị như đau, vết

bầm nhỏ tại điểm lấy máu nhưng hầu như không gây ra những nguy cơ đáng kể nào. Cán bộ

lấy máu sẽ sử dụng những dụng cụ lấy máu phù hợp để làm giảm tối đa bất tiện của anh/chị.

Việc lấy máu cho nghiên cứu này cũng chỉ như các xét nghiệm thường qui khác không gây

những nguy hại với các phụ nữ mang thai tham gia vào nghiên cứu.

Lợi ích

Anh/chị sẽ được xét nghiệm nồng độ vi rút HIV trong máu và phát hiện HIV kháng

thuốc.Các kết quả của cả hai xét nghiệm trong nghiên cứu này sẽ giúp cho bác sĩ xem xét điều

chỉnh phác đồ điều trị hiệu quả hơn cho anh/chị đồng thời giúp chúng ta biết nhiều hơn về

HIV kháng thuốc trong khu vực .........(sử dụng tên riêng của khu vực này) và hoạt động điều

trị ARV cho bệnh nhân tại cơ sở điều trị này tốt như thế nào.

153

Quyền của các anh/chị

Sự tham gia vào nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện. Anh/chị có thể không tham

gia nghiên cứu này và vẫn nhận tất cả các dịch vụ chăm sóc thường qui tại cơ sở điều trị.

Anh/chị có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất cứ khi nào mà không có ảnh hưởng hay có hậu quả

nào liên quan đến điều trị và chăm sóc của các anh/chị cũng như không cần tiến hành thêm

một thủ tục nào. Các anh chị sẽ được chuyển sang quy trình điều trị và chăm sóc theo thường

quy.Anh/chị sẽ được giữ một bản photo phiếu đăng ký này.

Anh/chị có thể hỏi bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến nghiên cứu này hoặc phiếu đồng ý

tham gia nghiên cứu bây giờ hay trong tương lai. Nếu có bất cứ câu hỏi nào trong quá trình

tham gia nghiên cứu hay quyền lợi liên quan hay các thương tích xuất hiện, anh/chị có thể liên

lạc với______________________ với số điện

thoại sau ______________

tại địa

chỉ:_____________________. Ngoài ra anh/chị có thể hỏi các tư vấn viên tại các điểm tư vấn.

Anh/chị cũng có thể gọi cho người này nếu bạn có câu hỏi hoặc các quan tâm về quyền của

bạn trong nghiên cứu này.

Trong nghiên cứu này sẽ có khoảng 500 người tham gia trong năm đầu tiên và có thể

được tăng thêm trong những năm tiếp theo.

Bảo vệ quyền riêng tư

Tên, địa chỉ và số điện thoại sẽ không được thu thập trong bất kỳ một phiếu thu thập

hay một báo cáo. Nghiên cứu sẽ chỉ báo cáo một nhóm các kết quả. Một mã số nghiên cứu sẽ

được sử dụng thay vì tên của anh/chị. Tất cả các thông tin chúng tôi thu thập sẽ được giữ bí

mật và vô danh.

Các chi phí

Thuốc ARV được cung cấp miễn phí theo quy định của Bộ Y tế.Anh/chị sẽ không phải

trả chi phí cho các xét nghiệm đã nêu trên trong nghiên cứu này.

Sau khi nghiên cứu kết thúc, các anh chị sẽ được tiếp tục chăm sóc và điều trị theo quy

định của chương trình quốc gia về chăm sóc điều trị bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS đã được Bộ

Y tế ban hành.

Chấp thuận

Tôi đã hiểu lý do cần tiến hành nghiên cứu này.Tôi đã đọc hoặc có người đã đọc cho

tôi nghe về tất cả các thông tin được cung cấp và nghiên cứu viên đã giải thích về nghiên cứu

154

này cho tôi.Tôi hiểu có thể có các nguy cơ liên quan đến việc tham gia vào nghiên cứu.Tôi sẽ

nhận được một bản photo của phiếu cung cấp thông tin vá chấp thuận tham gia nghiên cứu này

sau khi có đủ chữ ký và ngày tháng.

Tôi đã hiểu các thông tin về nghiên cứu mà tôi đã được cung cấp ở dạng trình bày viết

và dạng trình bày nói. Tôi đã có cơ hội để đặt câu hỏi và tôi đồng ý tham gia vào nghiên cứu

này.Tham gia nghiên cứu này có nghĩa là tôi sẽ được xét nghiệm tải lượng vi rút và theo dõi

sự xuất hiện vi rút HIV kháng thuốc miễn phí.

Tôi chấp nhận tham gia vào nghiên cứu như được giải thích như trên và đồng ý cho lấy

máu, trả lời một số câu hỏi và làm xét nghiệm tải lượng vi rút và HIV kháng thuốc.

Tên của bệnh nhân và chữ ký.

155

Phụ lục 11: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂNTẠI THỜI

Ngày: __ _ tháng __ __năm __ __ Tên người thu thập:

Tên cơ sở điều trị: _________________ Mã số HIVKT-MID:

ĐIỂM BẮT ĐẦU (THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU ĐIỂU TRỊ ARV)

Thông tin tổng quát Ghi chú

Giới

1 [ ] Nam 2 [ ] Nữ

tháng năm

Ngày sinh

____/_____/_______ (dd/mm/yyyy)

Nghể nghiệp

____________________

Nơi cư ngụ

1[ ] Trong quận 2 [ ] Ngoài quận/trong tỉnh

3 [ ] Tỉnh khác (ghi rõ) ____________

Yếu tố nguy cơ

1 [ ] Nghiện chích ma túy

2 [ ] Quan hệ tình dục khác giới

3 [ ] Quan hệ đồng giới nam

4 [ ] Khác (ghi rõ)......................... 9 [ ] Không rõ

Thông tin lâm sàng

Giai đoạn lâm sàng –WHO

Giai đoạn____________ 9 [ ] Không rõ

Cân nặng

___________kg 9 [ ] Không rõ

thai hiện

tại

Có (nữ)

1 [ ] Có 2 [ ] Không 9 [ ] Không biết

Ngày của lần mang thai gần nhất ___/___/___

Phác

đồ

lao__________________

Điều trị lao tại thời điềm bắt đầu điều trị ARV

Ngày

bắt

đầu

1 [ ] Có 2 [ ] Không

_____/_____/____

CD4

Số lượng ____________cells/mm3 9 [ ] Không rõ

Số CD4 tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV

Ngày ____/____/_____

________copies/ml 9 [ ] Không rõ

Ngày:___/___/___

dụng ARV

(ghi

Sử trước đây

1 [ ] PLTMC 2 [ ] Tự trả điều trị 3 [ ] Khác 4 [ ]K hông

Khác rõ):........................................

156

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

Nếu có, ngày sử dụng phác đồ

10 [ ] ddI/ABC/NVP

3[ ] ZDV/3TC/NVP 4[ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

ngày___/___/___

đến

Phác đồ điều trị ARV trước khi điều trị ARV tại cơ sở (thu thập dự trên bệnh sử của bệnh nhân)

5 [ ] TDF/3TC/EFV

Từ ___/___/___

12 [ ] ddI/ABC/LPV

6[ ] TDF/3TC/NVP

77[ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

Hoặc số tháng:.................../tháng

99 [ ] Không rõ

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

Nếu có, ngày sử dụng phác đồ

3[ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

4[ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

ngày___/___/___

đến

Phác đồ điều trị ARV trước khi điều trị ARV tại cơ sở (nếu bệnh nhân có hơn một phác đồ điều trị)

Từ ___/___/___

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

Hoặc số tháng:.................../tháng

6[ ] TDF/3TC/NVP

77[ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

Phác đồ điều trị ARV bắt đầu tại cơ sở

3[ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

4[ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddIABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

6[ ] TDF/3TC/NVP

77[ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

Ngày: __ __/__ __/__ __

Ngày đầu tiên cấp thuốc

d d m m y y

Ngày và giờ rút máu

Ngày: __ __/__ __/__ __ Giờ : ___ :____ d d m m y y

Tên nhân viên rút máu

___________

157

Phụ lục 12: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂNTẠI

Ngày: __ _ tháng __ __năm __ __ Tên người thu thập:

Tên cơ sở điều trị: _________________ Mã số HIVKT-MID:

Giới

1 [ ] Nam 2 [ ] Nữ

tháng

____/_____/_______ (dd/mm/yyyy)

Ngày năm sinh

Ngày kết thúc

____/_____/_______ (dd/mm/yyyy)

1 [ ] Duy trì phác đồ 1

Tình trạng kết thúc

2 [ ] Chuyển sang phác đổ bậc 2

Sẽ được kiểm tra và xác minh bởi các chuyên gia hay giám sát viên khi xử lý số liệu

3 [ ] Ngừng điều trị

4 [ ] Tử vong

5 [ ] Không theo dõi dược

6 [ ] Chuyển đi

THỜI ĐIỂM KẾT THÚC

Thông tin lâm sàng (cho những BN tử vong, chuyển sang phác đồ bậc 2, không theo

dõi được và duy trì phác đồ bấc 1)

Giai đoạn lâm sàng theo WHO lúc kết thúc

Giai đoạn____________ 9 [ ] Không rõ

Giai đoạn lâm sàng cao nhất giữa lúc bắt đầu và kết thúc

Giai đoạn____________ 9 [ ] Không rõ

Cân nặng ở lúc kết thúc

___________kg 9 [ ] Không rõ

Cân nặng ở thời điểm 6 tháng

___________kg 9 [ ] Không rõ

Có thai hiện tại (nữ)

1 [ ] Có 2 [ ] Không 9 [ ] Không biết

Ngày của lần mang thai gần nhất ___/___/___

Phác đồ lao_____________

Ngày

bắt

đầu

Điều lao trị giữa lúc bắt đầu và kết thúc

1 [ ] Có 2 [ ] Không

_____/_____/____

158

chẩn

đoán

NTCH mới xuất hiện giữa lúc bắt đầu và kết thúc

1 [ ] Có 2 [ ] Không Nếu có (ghi rõ)____________

Ngày ___/___/___

Số lượng ____________cells/mm3 9 [ ] Không rõ

CD4 gần thời điểm kết thúc nhất

Ngày ____/____/_____

VL ở thời điểm kết thúc

________copies/ml 9 [ ] Không rõ

Sử dụng ARV trước đây

1 [ ] PLTMC 2 [ ] Tự trả điều trị 3 [ ] Khác 4 [ ]K hông

Khác (ghi rõ):........................................

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

Nếu có, ngày sử dụng phác đồ

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

Từ ngày___/___/___ đến ___/___/___

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

số

Phác đồ điều trị ARV trước khi điều trị ARV tại cơ sở (thu thập dựa trên bệnh sử của bệnh nhân)

Hoặc tháng:.................../tháng

6 [ ] TDF/3TC/NVP

77 [ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

Nếu có, ngày sử dụng phác đồ

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

Từ ngày___/___/___ đến ___/___/___

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

số

Hoặc tháng:.................../tháng

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

Phác đồ điều trị ARV trước trị khi điều ARV tại cơ sở (nếu bệnh nhân có hơn một phác đồ điều trị)

6 [ ] TDF/3TC/NVP

77 [ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

Phác đồ điều trị ARV bắt đầu tại cơ sở

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

6 [ ] TDF/3TC/NVP

77 [ ] Khác _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

Ngày: __ __/__ __/__ __

Ngày đầu tiên cấp thuốc

159

d d m m y y

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8[ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

thay đổi phác đồ

Ngày ___/___/___

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

Phác đồ ARV thay đổi giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc

Lý do chuyển phác đồ:

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

1 [ ] Phản ứng bất lợi cấp tính

6 [ ] TDF/3TC/NVP

[

] Khác

77 _____________

2 [ ] Phản ứng bất lợi mãn tính

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

3 [ ] Điều trị lao

[

] Khác

(ghi

4 rõ):................................

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

thay đổi phác đồ

Ngày 9 [ ] ZDV/3TC/LPV ___/___/___

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

Phác đồ ARV thay đổi giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc

Lý do chuyển phác đồ:

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

1 [ ] Phản ứng bất lợi cấp tính

6 [ ] TDF/3TC/NVP

[

] Khác

77 _____________

2 [ ] Phản ứng bất lợi mãn tính

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

3 [ ] Điều trị lao

[

] Khác

(ghi

4 rõ):................................

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

2 [ ] d4T/3TC/EFV

thay đổi phác đồ

Ngày 9 [ ] ZDV/3TC/LPV ___/___/___

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

Phác đồ ARV thay đổi giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc

Lý do chuyển phác đồ:

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

1 [ ] Phản ứng bất lợi cấp tính

6 [ ] TDF/3TC/NVP

[

] Khác

77 _____________

2 [ ] Phản ứng bất lợi mãn tính

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không rõ

3 [ ] Điều trị lao

[

] Khác

(ghi

4 rõ):................................

chuyển phác đổ

1 [ ] d4T/3TC/NVP

8 [ ] d4T/3TC/LPV

Ngày ___/___/___

2 [ ] d4T/3TC/EFV

9 [ ] ZDV/3TC/LPV

Phác đồ đang dùng tại thời điểm kết thúc

(nếu có

chuyển

3 [ ] ZDV/3TC/NVP

10 [ ] ddI/ABC/NVP

sang phác đổ bậc 2)

4 [ ] ZDV/3TC/EFV

11 [ ] ddI/ABC/EFV

5 [ ] TDF/3TC/EFV

12 [ ] ddI/ABC/LPV

160

6 [ ] TDF/3TC/NVP

[

] Khác

77 _____________

7 [ ] TDF/3TC/LPV

99 [ ] Không

rõ

______(%) 101 [ ] Không rõ

Tỉ lệ ước tính uống thuốc 30 trước ngày (thu từ thập bộ câu hỏi)

___________/lần

Số lần hẹn tái khám giữa thời điềm bắt đầu và kết thúc

___________/lần

Số lần đến tái khám đúng hẹn giữa thời điềm bắt đầu và kết thúc

___________/lần

lần hẹn Số thuốc nhận giữa thời điềm bắt đầu và kết thúc

___________/lần

lần đến Số nhận thuốc đúng hẹn giữa thời điềm bắt đầu và kết thúc

Ngày và giờ rút máu

Ngày: __ __/__ __/__ __ Giờ : ___ :____ d d m m y y giờ phút

Tên nhân viên rút máu

____________________________________

_______

161

Phụ lục 13: Ngày tái khám và nhận thuốc

Ngày tái khám

Ngày nhận thuốc

Ngày hẹn

Ngày đến

Ngày hẹn

Ngày đến Mô tả số thuốc ngày được

(hoặc thuốc) phát

162

Phụ lục 14: Phiếu thu thập thông tin tuân thủ điều trị

Tại thời điểm kết thúc

Ngày: ____/____/____

Mã số HIVKT-MID: VN_______________________

Tên bác sỹ/y tá/điều dưỡng:________________________

(Dùng để hỏi bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng hay trước khi chuyển phác đồ)

Câu hỏi

Chuyển  C105

STT C101

Trả lời Có 1 Không 2

Trước khi bắt đầu điều trị ARV tại cơ sở này, anh/chị đã bao giờ điều trị HIV trước đây chưa?

C102 Nếu có, mục đích của lần điều trị đó là

1 2 3

gì? (khoanh một hay nhiều lựa chọn) Phòng lây truyền mẹ con Tự trả chi phí điều trị Khác (ghi rõ):............................. C103 Anh/chị lần đó phác đồ điều trị được sử

dụng là gì không?

 C105

C104 Nếu biết, anh/chị có nhớ phác đồ đã được sử dụng trong bao lâu?

Có 1 Không 2 Số tháng:.........../tháng Từ:..../..../.....đến .../..../......

C105

Trong 30 ngày (1 tháng) gần đây nhất, anh/chị đã uống thuốc ARV thường xuyên như thế nào? (Đánh dấu ”X” vào ô tỉ lệ % bên dưới) 0%: anh/chị không uống thuốc ARV được nhận 50%: anh/chị uống nữa số thuốc ARV nhận được 100%: anh/chị uống toàn bộ thuốc ARV theo hướng dẫn của bác sỹ tại cơ sở điều trị

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

70% 80% 90% 10%

lệ

trung

Tỉ bình (%)

163

Phụ lục 15: Cách tính các chỉ số đánh giá và đầu ra nghiên cứu

theo dõi xuất hiện HIV kháng thuốc

1. Các chỉ số đánh giá tại T1

1.1 Tỉ lệ % bệnh nhân có tiền sử điều trị ARV trước thời điểm triển

khai nghiên cứu:

Số bệnh nhân(# BN) có bất kỳ điều trị ARV trước khi tiến

hành triển khai nghiên cứu

Tổng số BN tham gia vào nghiên cứu

1.2 Tỉ lệ % bệnh nhân nữ tại cơ sở điều trị có uống ARV để dự phòng

lây truyền HIV từ mẹ sang con trước đó:

# BN nữ đã có uống ARV trong chương trình PLTMC

Tổng số BN nữ tham gia vào nghiên cứu

1.3 Tỉ lệ % bệnh nhân có điều trị ARV không chuẩn thức trước đó:

# BN điều trị ARV trước đó với phác đồ ít hơn 3 thuốc

Tổng số BN tham gia nghiên cứu

1.4 Tỉ lệ % bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt

đầu:

# BN có xuất hiện đột biến kháng thuốc

Tổng số mẫu được khuyếch đại và giải trình tự

thành công

1.5 Tỉ lệ % bệnh nhân có khả năng có đột biến HIV kháng thuốc tại

thời điểm bắt đầu:

164

# BN có tiền sử sử dụng ARV và không có đột biến được tìm

thấy

Tổng số BN tham gia vào nghiên cứu

1.6 Tỉ lệ % bệnh nhân được bắt đầu điều trị ARV theo phác đồbậc 1 ưu

tiên theo hướng dẫn của Bộ Y tế:

# BN được bắt đầu điều trị ARV theo phác đồ bậc 1 ưu tiên

Tổng số BN tham gia vào nghiên cứu

1.7 Xác định dạng đột biến kháng thuốc ở các bệnh nhân bắt đầu điều

trị ARV với phác đồ bậc 1 tại thời thời điểm bắt đầu điều trị ARV. Phân tích

thêm cho từng đột biến cụ thể và từng nhóm thuốc.

. Mối tương quan giữa các yếu tố sinh học, xã hội với các tỷ lệ trên

(bảng 2x2)

2. Các đầu ra của HIV kháng thuốc tại thời diểm kết thúc

2.1 Tỉ lệ % dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm kết

thúc:

# BN vẫn cò duy trì phác đồ bậc 1 có VL < 1.000 copies/ml

Tổng # BN vẫn duy trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng điều trị

2.2 Có khả năng HIV kháng thuốc:

Tỉ lệ % ở những bệnh nhân có tải lượng vi rút > 1.000 copies/ml và

không có đột biến HIVKT ở thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV

và ở thời điểm chuyển sang phác đồ bậc 2, bệnh nhân bỏ điều trị và mất dấu

Tổng số # BN có tải lượng vi rút > 1.000 copies/ml và không có

165

đột biến HIVKT và bệnh nhân bỏ điều trị, bệnh nhân mất dấu.

Tổng # BN tiếp cận đến sự kiện kết thúc

Tỉ lệ % bệnh nhân dừng điều trị và không theo dõi được trong khoảng

12 tháng:

# BN không theo dõi hoặc ngừng điều trị trong 12 tháng

Tổng # BN tham gia vào thời điểm bắt đầu - BN tử vong - BN

chuyển đi

2.4 HIV kháng thuốc chung, ở bệnh nhân vẫn duy trì phác đồ bậc 1 sau

12 tháng và bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2:

Tỉ lệ % bệnh nhân xuất hiện kháng thuốc ở những bệnh nhân vẫn duy

trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng:

# BN có VL > 1.000 copies/ml và một hay nhiều đột biến

HIVKT

Tổng # BN tại thời điểm bắt đầu - BN tử vong - BN chuyển đi

2.5 Tỉ lệ % bệnh nhân xuất hiện HIVKT ở thời điểm chuyển sang phác

đồ bậc 2:

# BN có VL >1.000 copies/ml và đột biến HIVKT ở thời điểm chuyển

phác đồ

Tổng số BN chuyển phác đồ

Tỉ lệ % bệnh nhân xuất hiện đột biến tại thời điểm kết thúc:

# BN vẫn còn duy trì phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng hay bệnh nhân

chuyển sang phác đồ bậc 2 có VL > 1.000 copies/ml và mới xuất hiện đột biến HIVKT

166

hay xuất hiện thêm đột biến HIVKT so với lúc bắt đầu điều trị

Tổng # BN ở thời điểm bắt đầu – BN tử vong - BN chuyển đi

2.7. Tỉ lệ % xuất hiện mới đột biến HIVKT ở các bệnh nhân vẫn duy trì

phác đồ bậc 1 sau 12 tháng và bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2:

# BN vẫn còn duy trì phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng hay bệnh nhân

chuyển sang phác đồ bậc 2 có VL > 1.000 copies/ml và xuất hiện mới đột biến

HIVKT hay xuất hiện thêm đột biến HIVKT so với lúc bắt đầu điều trị

Tổng # BN ở thời điểm bắt đầu – BN tử vong - BN chuyển đi

2.8. Xác định dạng đột biến kháng thuốc ở những bệnh nhân ở những

bệnh nhân vẫn còn điều trị ARV theo phác đồ bậc 1 ở thời điểm 12 tháng sau

khi bắt đầu điều trị ARV.

2.9. Xác định dạng đột biến kháng thuốc ở bệnh nhân chuyển sang phác

đồ bậc 2 vì thất bại với phác đồ bậc 1.

3. Các yếu tố liên quan

Các yếu tố này được phân tích tại thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa

vào các số liệu thu thập được từ các bệnh nhân tại thời điểm kết thúc (trừ các

bệnh nhân chuyển đi và tử vong).

3.1 Tỉ lệ % đến tái khám đúng hẹn:

Tỉ lệ % BN tái khám đúng hẹn giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc

# BN đến khám đúng hẹn

Tổng số lần khám theo lịch của bệnh nhân

Tỉ lệ % một cohort bệnh nhân theo dõi có >80% đến tái khám đúng hẹn

giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc:

167

# BN có đầu ra ở thời điểm kết thúc và tái khám đúng hẹn >80%

Tổng số bệnh nhân có đầu ra được phân loại ở thời điểm kết thúc

Một bệnh nhân có phân loại là chết hay tử vong tại thời điểm kết thúc

sẽ báo có trong tử số và mẫu số.

3.2 Tỉ lệ nhận thuốc đúng hẹn:

Tỉ lệ BN đến nhận thuốc đúng hẹn (n%):

# BN nhận thuốc đúng hẹn

Tổng số lần nhận thuốc theo lịch của = bệnh nhân

Tỉ lệ n % một cohort bệnh nhân theo dõi đến nhận thuốc đúng hẹn giữa

thời điểm bắt đầu và kết thúc:

# BN có đầu ra ở thời điểm kết thúc và n % nhận thuốc đúng hẹn

Tổng số bệnh nhân có đầu ra được phân loại ở thời điểm kết thúc

Một bệnh nhân có phân loại là chết hay tử vong tại thời điểm kết thúc

sẽ bao có trong tử số và mẫu số.

3.4 Tỉ lệ tuân thủ điều trị ARV:

Tỉ lệ bệnh nhân có n % uống thuốc ARV theo kê đơn thông ở thời điểm

kết thúc của bệnh nhân chuyển phác đồ hay bệnh nhân vẫn duy trì phác đồ bậc

1 sau 12 tháng (được tính thông qua câu hỏi về tuân thủ điều trị trong vòng 30

ngày trước thời điểm kết thúc), n % có thể là <50%, 50%-59%, 60%-69%,

70%-79%, 80%-89%, > 90%:

168

# BN n% uống thuốc theo kê đơn

Tổng số bệnh nhân ở thời điểm kết thúc

Tỉ lệ một cohort bệnh nhân theo dõi uống >80% số thuốc được kê đơn

(được tính thông qua câu hỏi về tuân thủ điều trị trong vòng 30 ngày trước thời

điểm kết thúc):

# BN uống >80% số thuốc được kê đơn

Tổng số bệnh nhân có đầu ra được phân loại ở thời điểm kết thúc

3. 5 Tuổi, giới tính, điều trị PLTMC trước đó, điều trị ARV trước, tái

khám đúng hẹn, nhận thuốc đúng hẹn và tuân thủ điều trị (được tính thông qua

câu hỏi về tuân thủ điều trị trong vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc) liên

quan đến dự phòng HIVKT hay làm xuất hiện các dạng HIVKT đặc biệt được

thực hiện phân tích qua bảng 2x2.

169

Phụ lục 16: Danh sách mã số bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc

Stt

Id

1 MIDD01001 2 MIDD01002 3 MIDD01003 4 MIDD01004 5 MIDD01005 6 MIDD01006 7 MIDD01007 8 MIDD01008 9 MIDD01009 10 MIDD01010 11 MIDD01011 12 MIDD01012 13 MIDD01013 14 MIDD01014 15 MIDD01015 16 MIDD01016 17 MIDD01017 18 MIDD01018 19 MIDD01019 20 MIDD01020 21 MIDD01021 22 MIDD01022 23 MIDD01023 24 MIDD01024

Stt 49 MIDD01049 50 MIDD01050 51 MIDD01051 52 MIDD01052 53 MIDD01053 54 MIDD01054 55 MIDD01055 56 MIDD01056 57 MIDD01057 58 MIDD01058 59 MIDD01059 60 MIDD01060 61 MIDD01061 62 MIDD01062 63 MIDD01063 64 MIDD01064 65 MIDD01065 66 MIDD01066 67 MIDD01067 68 MIDD01068 69 MIDD01069 70 MIDD01070 71 MIDD01071 72 MIDD01072

Stt 25 MIDD01025 26 MIDD01026 27 MIDD01027 28 MIDD01028 29 MIDD01029 30 MIDD01030 31 MIDD01031 32 MIDD01032 33 MIDD01033 34 MIDD01034 35 MIDD01035 36 MIDD01036 37 MIDD01037 38 MIDD01038 39 MIDD01039 40 MIDD01040 41 MIDD01041 42 MIDD01042 43 MIDD01043 44 MIDD01044 45 MIDD01045 46 MIDD01046 47 MIDD01047 48 MIDD01048

Stt 73 MIDD01073 74 MIDD01074 75 MIDD01075 76 MIDD01076 77 MIDD01077 78 MIDD01078 79 MIDD01079 80 MIDD01080 81 MIDD01081 82 MIDD01082 83 MIDD01083 84 MIDD01084 85 MIDD01085 86 MIDD01086 87 MIDD01087 88 MIDD01088 89 MIDD01089 90 MIDD01090 91 MIDD01091 92 MIDD01092 93 MIDD01093 94 MIDD01094 95 MIDD01095 96 MIDD01096

170

Id

Stt 97 MIDD01097 98 MIDD01098 99 MIDD01099 100 MIDD01100 101 MIDD01101 102 MIDD01102 103 MIDD01103 104 MIDD01104 105 MIDD01105 106 MIDD01106 107 MIDD01107 108 MIDD01108 109 MIDD01109 110 MIDD01110 111 MIDD01111 112 MIDD01112 113 MIDD01113 114 MIDD01114 115 MIDD01115 116 MIDD01116 117 MIDD01117 118 MIDD01118 119 MIDD01119 120 MIDD01120 121 MIDD01121 122 MIDD01122

Stt 149 MIDD10015 150 MIDD10016 151 MIDD10017 152 MIDD10018 153 MIDD10019 154 MIDD10020 155 MIDD10021 156 MIDD10022 157 MIDD10023 158 MIDD10024 159 MIDD10025 160 MIDD10027 161 MIDD10028 162 MIDD10029 163 MIDD10030 164 MIDD10031 165 MIDD10032 166 MIDD10033 167 MIDD10034 168 MIDD10035 169 MIDD10036 170 MIDD10037 171 MIDD10038 172 MIDD10039 173 MIDD10040 174 MIDD10041

Stt 123 MIDD01123 124 MIDD01124 125 MIDD01125 126 MIDD01126 127 MIDD01127 128 MIDD01128 129 MIDD01129 130 MIDD01130 131 MIDD01131 132 MIDD01132 133 MIDD01133 134 MIDD01134 135 MIDD10001 136 MIDD10002 137 MIDD10003 138 MIDD10004 139 MIDD10005 140 MIDD10006 141 MIDD10007 142 MIDD10008 143 MIDD10009 144 MIDD10010 145 MIDD10011 146 MIDD10012 147 MIDD10013 148 MIDD10014

Stt 175 MIDD10042 176 MIDD10043 177 MIDD10044 178 MIDD10045 179 MIDD10046 180 MIDD10047 181 MIDD10048 182 MIDD10049 183 MIDD10050 184 MIDD10051 185 MIDD10052 186 MIDD10053 187 MIDD10054 188 MIDD10055 189 MIDD10056 190 MIDD10057 191 MIDD10058 192 MIDD10059 193 MIDD10060 194 MIDD10061 195 MIDD10062 196 MIDD10063 197 MIDD10064 198 MIDD10065 199 MIDD10066 200 MIDD10067

171

Id

Stt 201 MIDD10068 202 MIDD10069 203 MIDD10070 204 MIDD10071 205 MIDD10072 206 MIDD10073 207 MIDD10074 208 MIDD10075 209 MIDD10076 210 MIDD10077 211 MIDD10078 212 MIDD10079 213 MIDD10080 214 MIDD10081 215 MIDD10082 216 MIDD10083 217 MIDD10084 218 MIDD10085 219 MIDD10086 220 MIDD10087 221 MIDD10088 222 MIDD10089 223 MIDD10090 224 MIDD10091 225 MIDD10092 226 MIDD10093

Stt 253 MIDD10125 254 MIDD10126 255 MIDD10127 256 MIDD10128 257 MIDHD001 258 MIDHD003 259 MIDHD004 260 MIDHD005 261 MIDHD006 262 MIDHD007 263 MIDHD008 264 MIDHD009 265 MIDHD010 266 MIDHD011 267 MIDHD012 268 MIDHD013 269 MIDHD014 270 MIDHD015 271 MIDHD016 272 MIDHD017 273 MIDHD018 274 MIDHD019 275 MIDHD020 276 MIDHD021 277 MIDHD022 278 MIDHD023

Stt 227 MIDD10094 228 MIDD10095 229 MIDD10096 230 MIDD10097 231 MIDD10098 232 MIDD10099 233 MIDD10100 234 MIDD10101 235 MIDD10102 236 MIDD10103 237 MIDD10104 238 MIDD10105 239 MIDD10106 240 MIDD10107 241 MIDD10108 242 MIDD10109 243 MIDD10110 244 MIDD10111 245 MIDD10112 246 MIDD10113 247 MIDD10119 248 MIDD10120 249 MIDD10121 250 MIDD10122 251 MIDD10123 252 MIDD10124

Stt 279 MIDHD024 280 MIDHD025 281 MIDHD026 282 MIDHD027 283 MIDHD028 284 MIDHD029 285 MIDHD030 286 MIDHD031 287 MIDHD032 288 MIDHD033 289 MIDHD034 290 MIDHD035 291 MIDHD036 292 MIDHD037 293 MIDHD038 294 MIDHD039 295 MIDHD040 296 MIDHD041 297 MIDHD042 298 MIDHD043 299 MIDHD044 300 MIDHD045 301 MIDHD046 302 MIDHD047 303 MIDHD048 304 MIDHD049

172

Id

Stt 305 MIDHD050 306 MIDHD051 307 MIDHD053 308 MIDHD054 309 MIDHD055 310 MIDHD056 311 MIDHD057 312 MIDHD058 313 MIDHD059 314 MIDHD061 315 MIDHD062 316 MIDHD063 317 MIDHD064 318 MIDHD065 319 MIDHD066 320 MIDHD067 321 MIDHD068 322 MIDHD069 323 MIDHD070 324 MIDHD071 325 MIDHD072 326 MIDHD073 327 MIDHD074 328 MIDHD075 329 MIDHD076 330 MIDHD077

Stt 357 MIDHD105 358 MIDHD106 359 MIDHD107 360 MIDHD108 361 MIDHD109 362 MIDHD110 363 MIDHD111 364 MIDHD112 365 MIDHD113 366 MIDHD114 367 MIDHD115 368 MIDHD116 369 MIDHD117 370 MIDHD118 371 MIDHD119 372 MIDHD120 373 MIDHD121 374 MIDHD122 375 MIDHD123 376 MIDHD124 377 MIDHD125 378 MIDHD126 379 MIDHD127 380 MIDHD128 381 MIDHD129 382 MIDHD130

Stt 331 MIDHD078 332 MIDHD079 333 MIDHD080 334 MIDHD081 335 MIDHD082 336 MIDHD083 337 MIDHD084 338 MIDHD085 339 MIDHD087 340 MIDHD088 341 MIDHD089 342 MIDHD090 343 MIDHD091 344 MIDHD092 345 MIDHD093 346 MIDHD094 347 MIDHD095 348 MIDHD096 349 MIDHD097 350 MIDHD098 351 MIDHD099 352 MIDHD100 353 MIDHD101 354 MIDHD102 355 MIDHD103 356 MIDHD104

Stt 383 MIDHD131 384 MIDHP001 385 MIDHP002 386 MIDHP003 387 MIDHP004 388 MIDHP005 389 MIDHP006 390 MIDHP007 391 MIDHP008 392 MIDHP009 393 MIDHP010 394 MIDHP011 395 MIDHP012 396 MIDHP013 397 MIDHP014 398 MIDHP015 399 MIDHP016 400 MIDHP017 401 MIDHP018 402 MIDHP019 403 MIDHP020 404 MIDHP021 405 MIDHP022 406 MIDHP023 407 MIDHP024 408 MIDHP025

173

Id

Stt 481 MIDHP099 482 MIDHP100 483 MIDHP101 484 MIDHP102 485 MIDHP103 486 MIDHP104 487 MIDHP105 488 MIDHP106 489 MIDHP107 490 MIDHP108 491 MIDHP109 492 MIDHP110 493 MIDHP111 494 MIDHP112 495 MIDHP113 496 MIDHP115 497 MIDHP116 498 MIDHP117 499 MIDHP118 500 MIDHP119 501 MIDHP120

Stt 457 MIDHP075 458 MIDHP076 459 MIDHP077 460 MIDHP078 461 MIDHP079 462 MIDHP080 463 MIDHP081 464 MIDHP082 465 MIDHP083 466 MIDHP084 467 MIDHP085 468 MIDHP086 469 MIDHP087 470 MIDHP088 471 MIDHP089 472 MIDHP090 473 MIDHP091 474 MIDHP092 475 MIDHP093 476 MIDHP094 477 MIDHP095 478 MIDHP096 479 MIDHP097 480 MIDHP098

Stt 433 MIDHP051 434 MIDHP052 435 MIDHP053 436 MIDHP054 437 MIDHP055 438 MIDHP056 439 MIDHP057 440 MIDHP058 441 MIDHP059 442 MIDHP060 443 MIDHP061 444 MIDHP062 445 MIDHP063 446 MIDHP064 447 MIDHP065 448 MIDHP066 449 MIDHP067 450 MIDHP068 451 MIDHP069 452 MIDHP070 453 MIDHP071 454 MIDHP072 455 MIDHP073 456 MIDHP074

Stt 409 MIDHP026 410 MIDHP027 411 MIDHP028 412 MIDHP029 413 MIDHP030 414 MIDHP031 415 MIDHP032 416 MIDHP033 417 MIDHP034 418 MIDHP035 419 MIDHP036 420 MIDHP037 421 MIDHP038 422 MIDHP040 423 MIDHP041 424 MIDHP042 425 MIDHP043 426 MIDHP044 427 MIDHP045 428 MIDHP046 429 MIDHP047 430 MIDHP048 431 MIDHP049 432 MIDHP050