Phối hợp erythromycine - tacrolimus trong ghép thận tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> PHỐI HỢP ERYTHROMYCINE- TACROLIMUS TRONG GHÉP THẬN<br /> TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2<br /> Hoàng Thị Diễm Thúy*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Đặt vấn đề: Sự xuất hiện của nhóm thuốc ức chế calcineurine (CNI) đã làm thay đổi thật sự chất lượng<br /> của ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng. Tuy nhiên, ở các quốc gia đang phát triển, gía thành của các<br /> thuốc này vẫn còn là một gánh nặng lớn đối với người bệnh. Vì có dược tính chuyển hóa thông qua cytochrome<br /> 450, nên CNI có tương tác với rất nhiều thuốc. Dựa trên tính chất này, chúng tôi kết hợp erythromycine với<br /> tacrolimus nhằm làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu, nhờ đó giảm được liều thuốc và làm giảm giá thành<br /> điều trị cho các bệnh nhi được ghép thận tại bệnh viện Nhi Đồng 2.<br /> Phương pháp nghiên cứu: tiền cứu loạt trường hợp.<br /> Kết quả: có 6 bệnh nhân từ 13-18 tuổi với thời gian theo dõi trung bình 14,67 tháng. Việc kết hợp với<br /> Erythromycine làm giảm được liều Tacrolimus xuống 42,1% sau 1 tháng và 73,7% sau 6 tháng. Giá thành cũng<br /> giảm song hành với việc giảm liều tacrolimus. Nồng độ Tacrolimus ổn định từ tháng thứ ba. Thải ghép có thể có<br /> tần suất cao vào thời điểm nồng độ thuốc dao động nhiều, vì vậy trong 6 tháng đầu, cần theo dõi thật sát nồng độ<br /> thuốc trong máu để phòng ngừa thải ghép.<br /> Bàn luận và kết luận: bước đầu cho thấy việc kết hợp là an toàn, hiệu quả và có thể thực hiện được trong<br /> điều kiện tại Việt Nam. Cần có các nghiên cứu với cở mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn.<br /> Từ khóa: Ghép thận, thuốc ức chế calcineurin, Erythromycin, cytochrome P 450.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> CO-ADMINISTRATION OF ERYTHROMYCINE AND TACROLIMUS IN KIDNEY<br /> TRANSPLANTATION. FIRST EXPERIENCES IN CHILDREN HOSPITAL 2 HO CHI MINH CITY<br /> Hoang Thi Diem Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 229 - 232<br /> Background: Since the introduction of calcineurin inhibitors (CNI), there has been a significant<br /> improvement in the results of solid organ transplantation. However, in developing country, high cost stands as<br /> major burden for its long-term use. Many drugs are known of their potential to increase the CNI blood level such<br /> as ketoconazole, macrolides. However, there are scarce data about the effect of these combination. Therefore, this<br /> study was conducted to evaluate the safety and financial impact of the combination erythomycine- tacrolimus in<br /> Vietnamese children.<br /> Methodology: prospective case-series.<br /> Results: six patients ranging from 13 to 18 years-old were introducted. The mean duration of following–up<br /> was 14.67 ± months. Co-administration of erythromycine–tacrolimus resulted in marked reduction of tacrolimus<br /> dose (by 42.1% at the first month and 73.7% at the sixth month). Cost was concomitantly reduced by 43.75% at<br /> the first month and 71.75% at the sixth month. CNI through level was stable from the third month of treatment .<br /> The risk of rejection should be closely monitored while the through level of prograft varies largely.<br /> ∗<br /> <br /> Bệnh viện Nhi Đồng II<br /> <br /> Tác giả liên lạc: BS Hoàng Thị Diễm Thúy<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> ĐT: 0908235287<br /> <br /> Email: thuydiemhoang@yahoo.com.vn<br /> <br /> 229<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Discussions & conclusions: from this study, we may conclude that in Vietnam, the co- administration of<br /> tacrolimus- erythromycine in children is feasible, cost saving after a short period use. We should monitor closely<br /> the prograft through level when it varies largely to avoid rejection. However, long-term follow-up as well as<br /> greater study are strongly recommended.<br /> Keywords: kidney transplantation, calcineurin inhibitor, erythromycine, cytochrome P450<br /> <br /> MỞ ĐẦU<br /> Sự ra đời của nhóm thuốc ức chế<br /> calcineurine: ciclosporine và sau đó là tacrolimus<br /> đã thật sự cải thiện tiên lượng sống của những<br /> bệnh nhân được ghép tạng. CNI là thuốc chủ lực<br /> trong phòng ngừa thải ghép ở giai đoạn sớm và<br /> muộn sau ghép. Tuy nhiên, ở các nước đang<br /> phát triển, giá thành của CNI vẫn còn là một<br /> gánh nặng.<br /> CNI được chuyển hóa thông qua<br /> cytochrome P450 ở gan. Các thuốc có tác dụng<br /> ức chế hệ thống men này do đó có tác dụng làm<br /> giảm chuyển hóa CNI, nhờ vậy, làm tăng nồng<br /> độ thuốc trong máu. Các thuốc này bao gồm:<br /> diltiazem, ketoconazole, kháng sinh nhóm<br /> macrolides….<br /> Có vài công trình nghiên cứu ở Hy lạp(1) và<br /> Canada(4) cho thấy lợi ích của việc kết hợp CNI và<br /> ketoconazole trong việc giảm liều CNI sau ghép<br /> thận ở trẻ em. Tương tự, Huseini(23) cũng cho thấy<br /> lợi ích của việc kết hợp này trong việc giảm liều<br /> CNI ở những trẻ bị hội chứng thận hư kháng<br /> corticoids. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào<br /> chia sẽ việc kết hợp CNI với erythromycine. So<br /> với ketoconazole, erythomycine dễ sử dụng hơn<br /> cho trẻ em và có ít tác dụng phụ hơn, các dạng<br /> đóng gói và đóng viên ở liều phù hợp với trẻ em<br /> không phải chia nhỏ ra. Dựa trên cơ sở này,<br /> chúng tôi ứng dụng phối hợp erythromycine với<br /> tacrolimus (Prograf) trên các trẻ được ghép thận<br /> tại bệnh viện Nhi đồng 2 thành phố Hồ Chí Minh<br /> nhằm khảo sát hiệu quả, lợi ích và tác dụng phụ<br /> trong quá trình điều trị.<br /> <br /> PHƯƠNG PHÁP - TƯ LIỆU NGHIÊN CỨU<br /> Nghiên cứu tiền cứu hàng loạt ca.<br /> Từ tháng 5/2008 đến tháng 10/ 2010, chúng<br /> tôi có 6 trường hợp ghép thận đang sử dụng<br /> Tacrolimus được đưa vào lô nghiên cứu.<br /> <br /> 230<br /> <br /> Công thức thuốc ức chế miễn dịch:<br /> TacrolimusMycophenolate<br /> mofetil<br /> –<br /> Prednisone.<br /> Thời gian theo dõi trung bình: 14,67 tháng.<br /> Thời gian trung bình từ lúc ghép thận đến lúc<br /> đưa vào nghiên cứu: 23,16 ± 21,16 tháng (2,5-51).<br /> Tất cả 6 bệnh nhi đều được chũng ngừa<br /> Pneumocoques (Pneumo 23- Pasteur Merieux ) 3<br /> tháng trước khi đưa vào nghiên cứu.<br /> Nồng độ trước lúc uống thuốc của<br /> Tacrolimus được đo bằng phương pháp hóa<br /> điện miễn dịch trên máu toàn phần<br /> (ARCHITECT). Nồng độ tacrolimus được đo ở<br /> các thời điểm trước phối hợp erythromycine,<br /> mỗi tuần trong 2 tuần đầu sau đó mỗi tháng.<br /> Trong thời gian nghiên cứu, nếu nồng độ thuốc<br /> dao động quá lớn (hơn hoặc kém hơn 50% nồng<br /> độ mong muốn), cần phải kiểm tra nồng độ<br /> thuốc lại sớm hơn quý định trên.<br /> Nồng độ thuốc mong muốn là 10-12 ng/ml<br /> trong năm đầu, sau đó là 6-10 ng/ml. Riêng có<br /> một bé bị tăng sinh lympho bào sau ghép 2 năm,<br /> chúng tôi giữ nồng độ thuốc ở mức thấp hơn là<br /> 4-6 ng/ml.<br /> Cao huyết áp được định nghĩa khi huyết áp<br /> tâm thu hoặc tâm trương lớn hơn hoặc bằng 97,5<br /> th percentile theo tuổi và chiều cao.<br /> Các xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi bao<br /> gồm: creatinine máu, độ thanh thải creatinine tính<br /> bằng công thức Schwartz, ion đồ máu, đạm niệu.<br /> Liều erythromycine khởi đầu 25 mg/kg/<br /> ngày, uống cùng lúc với tacrolimus. Liều này có<br /> thể được làm tròn 10-20% cho phù hợp với hàm<br /> lượng của viên thuốc hay gói thuốc 250 mg.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Tuổi trung bình: 15,67 ± 1,96 (13-18) tuổi<br /> Giới: 2 nữ, 4 nam<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> Cân nặng trung bình: 39,58 ± 4,5 (30-44) kg<br /> Chiều cao trung bình: 142,3 ± 12,6 cm<br /> Huyết áp tâm thu trung bình:<br /> mmHg<br /> <br /> 115 ± 5,5<br /> <br /> Huyết áp tâm trương trung bình: 71,7 ± 9,8<br /> mmHg<br /> Độ thanh thải creatinine trung bình: 57,67 ±<br /> 8,5 ml/min/1,73 m2<br /> Bệnh lí gốc:<br /> 1 vi nang ống thận (nephronophthisis)<br /> 4 thiểu sản thận<br /> 1 xơ hóa cầu thận khu trú từng vùng<br /> Liều erythromycine: 600<br /> (15,38 mg/kg/ngày).<br /> <br /> ± 223 mg/ ngày<br /> <br /> Không có bệnh nhân nào bị tác dụng phụ<br /> của erythromycine trong quá trình điều trị.<br /> Bảng 1 : Hiệu quả theo thời gian<br /> Thời điểm<br /> <br /> T0<br /> Tuần1<br /> Tuần 2<br /> Tháng 1<br /> Tháng 2<br /> Tháng 3<br /> Tháng 6<br /> Tháng 12<br /> <br /> Liều<br /> Nồng độ TB<br /> Giá TB<br /> TacrolimusTB<br /> (ng/ml)<br /> (triệu<br /> vnđ/tháng)<br /> (mg/kg/day)<br /> 0,19 ± 0,09<br /> 7,6 ± 5,6<br /> 12,54 ± 6,6<br /> 0,13 ± 0,07<br /> 12,6 ± 5,0<br /> 8,52 ± 5,1<br /> 0,11 ± 0,05<br /> 9,9 ± 2,3<br /> 7,15 ± 3,8<br /> 0,11 ± 0,05<br /> 11 ± 4,0<br /> 7,05 ± 3,9<br /> 0,09 ± 0,06<br /> 12 ± 5,6<br /> 6,50 ± 4,3<br /> 0,06 ± 0,03<br /> 12 ± 5,8<br /> 3,7 ± 2,0<br /> 0,05 ± 0,03<br /> 10 ± 3,6<br /> 3,5 ± 2,1<br /> 0,05 ± 0,02<br /> 6,8 ± 1,2<br /> 3,16 ± 1,3<br /> <br /> Ghi nhận 2 lần thải ghép cấp tế bào (2 trẻ<br /> khác nhau)<br /> Ghi nhận 2 lần (2 trẻ) trẻ bị nhiễm siêu vi hô<br /> hấp nhẹ.<br /> Không ghi nhận trường hợp nào có cao<br /> huyết áp nặng trong quá trình điều trị.<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Trong quá trình theo dõi, chúng tôi nhận<br /> thấy nồng độ tacrolimus tăng dần theo thời gian<br /> và ổn định sau 6 tháng. 73,7% đạt nồng độ ổn<br /> định không cần phải chỉnh liều từ tháng thứ sáu.<br /> Hiện tượng này được cho là do sự tương tác<br /> dược động học tăng theo thời gian(1). Chúng tôi<br /> điều chỉnh liều tacrolimus là chủ yếu, tuy nhiên,<br /> có 1 trường hợp, do liều Tacrolimus đã ở mức<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> thấp nhất (1mg/ ngày) mà nồng độ thuốc vẫn<br /> còn cao, chúng tôi tiếp tục điều chỉnh trên liều<br /> Erythromycine để đạt nồng độ mong muốn.<br /> Phần trăm liều tacrolimus được giảm trong<br /> tháng đầu ở nghiên cứu của chúng tôi là 42,1%<br /> so với 50,9% của tác giả Khalid(1). Để đạt sự ổn<br /> định của nồng độ thuốc trong máu, chúng tôi<br /> phải mất 3-6 tháng, trong khi thời gian này là 1<br /> tháng đối với tác giả Khalid(1). Tuy nhiên, do<br /> mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn nhỏ nên<br /> không có được kết luận chính xác. Tác giả<br /> Khalid cũng chỉ nghiên cứu trên ketoconazole,<br /> chưa có nghiên cứu nào có sử dụng kết hợp<br /> tacrolimus-erythromycine.<br /> Việc giảm giá thành là mục đích chính của<br /> sự kết hợp này. Chúng tôi có thể giảm được 9,38<br /> triệu đồng mỗi tháng sau 12 tháng sử dụng<br /> công thức này. Ngoài ra cũng có thể mở rộng<br /> cho các trẻ bị hội chứng thận hư kháng<br /> corticoids đang sử dụng cyclosporine. So với<br /> ketoconazole, erythromycine không làm tăng<br /> men gan, ít có tác dụng phụ về tiêu hóa, và dễ<br /> mua hơn. Erythromycine có mặt ở tất cả các<br /> bệnh viện nhi và là thuốc điều trị nhiễm khuẩn<br /> hô hấp cấp thông dụng. Hơn nữa, ketoconazole<br /> chỉ có ở các dạng hàm lượng cho người lớn, việc<br /> chia nhỏ viên thuốc sẽ làm mất tính chính xác,<br /> có nguy cơ dẫn đến quá liều; trong khi đó<br /> erythromycine có đủ các hàm lượng cho trẻ em.<br /> Điều quan ngại duy nhất khi sử dụng<br /> erythromycine là sự phát triển các dòng<br /> Pneumocoques kháng erythromycine(56). Trên<br /> thực tế, erythromycine ngày nay không còn là<br /> chọn lựa đầu tay trong nhiễm khuẩn hô hấp cấp<br /> vì tình trạng kháng erythromycine cũng đã phổ<br /> biến, vì vậy, thiết nghĩ việc sử dụng công thức<br /> này sẽ không làm thay đổi đặc tính đã có sẵn<br /> của vi khuẩn.<br /> Hai đợt thải ghép cấp trong lô nghiên cứu<br /> được phát hiện tình cờ khi theo dõi nồng độ<br /> creatinine máu. Chúng tôi chẩn đoán thải ghép<br /> dựa vào sinh thiết thận ghép. Cả 2 trường hợp<br /> đều đáp ứng tốt với Solumedrol. Một trường<br /> hợp có nồng độ tacrolimus dao động rất lớn (28<br /> <br /> 231<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> ng/ml), phải chăng việc giảm liều nhanh có tác<br /> động lên hiện tượng thải ghép? Do thời gian các<br /> bệnh nhân đi vào nghiên cứu không đồng bộ,<br /> việc khảo sát dược tính và đặc điểm thải ghép<br /> cũng có thể bị sai lệch.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Trong điều kiện tài chánh hạn chế tại Việt<br /> Nam, việc kết hợp tacrolimus- erythromycine là<br /> điều có thể nghĩ tới. Nghiên cứu bước đầu trên 6<br /> trẻ em được ghép thận tại bệnh viện Nhi Đồng 2<br /> cho thấy hiệu quả và lợi ích kinh tế. Tuy nhiên,<br /> cần có nghiên cứu trên nhiều bệnh nhân với thời<br /> gian theo dõi lâu hơn để có các kết luận có gía<br /> trị.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> 2.<br /> <br /> 232<br /> <br /> Khalid Farouk El-Dahshan, Mohamed Adel Bakr, Ahmed<br /> Farouk Donia,<br /> Ali El-Sayed Badr and Mohamed Abdel-Kader Sobh. Coadministration of ketoconazole to tacrolimus-treated kidney<br /> transplant recipients: a prospective randomized study. Nephrol<br /> Dial Transplant (2004) 19: 1613–1617<br /> <br /> 3.<br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> 9.<br /> 10.<br /> 11.<br /> <br /> 12.<br /> <br /> Amr El-Husseini, Fathy El-Basuony, Ahmed Donia, Ihab<br /> Mahmoud, Nabil Hassan,<br /> Nagy Sayed-Ahmad and Mohamed Sobh. Concomitant<br /> administration of cyclosporine and ketoconazole in idiopathic<br /> nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 2266–<br /> 2271<br /> Amr El-Husseini , Fathy El-Basuony. Ihab Mahmoud ,<br /> Ahmed Donia , Nabil Hassan ·<br /> Nagy Sayed-Ahmad, Mohamed Sobh. Co-administration of<br /> cyclosporine and ketoconazole in idiopathic childhood nephrosis.<br /> Pediatr Nephrol (2004) 19:976–981<br /> M.Berkovicth, M. Bitzan, D.Matsui, H.Finkelstein, J.W. Balfe,<br /> G.Koren. Pediatric clinical use of ketoconazole / cyclosporine<br /> interaction. Pediatr Nephrol (1994) 8: 492-94<br /> David Bradford, James Reading, Alexander Tomasz and<br /> Merle A. Sande<br /> Morrison-de Boer, J. Lynn Lyon, Karen Carroll, Joyce Leary,<br /> Mary Bishop Stone,<br /> Matthew H. Samore, Michael K. Magill, Stephen C. Alder,<br /> Elena Severina, Leonie<br /> Cephalosporin Use and Intrafamilial Transmission Healthy<br /> Children Living in Isolated Rural Communities: Association With<br /> Cephalosporin Use and Intrafamilial Transmission. Pediatrics<br /> 2001;108;856-865<br /> Stanford T. Shulman. Evaluation of Penicillins, Cephalosporins,<br /> and Macrolides for Therapy of Streptococcal Pharyngitis. Pediatrics<br /> 1996;97;955-959.<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br />