Rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng (RA): Báo cáo một trường hợp điều trị bằng decitabine

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ THIẾU MÁU DAI DẲNG (RA):<br /> BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ BẰNG DECITABINE<br /> Nguyễn Trường Sơn*, Nguyễn Tự*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Hội chứng rối loạn sinh tủy là một nhóm các rối loạn về máu đặc điểm bởi sự suy giảm tế bào máu (thiếu<br /> máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) cùng với bất thường về biệt hóa tế bào. Trước đây tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chỉ<br /> điều trị chủ yếu bằng truyền khối hồng cầu lắng, tiểu cầu và sử dụng thuốc kích thích tạo máu. Decitabine là một<br /> dạng pyrimidine nucleoside của cytidine có tác dụng ức chế mạnh DNA methylation giúp biết hóa tế bào và tỏ ra<br /> có hiệu quả ở bệnh nhân ở các thể khác nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy. Chúng tôi báo cáo một trường hợp<br /> rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng được điều trị bắng decitabine tại Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện<br /> Chợ Rẫy.<br /> Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu dai dẳng.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> MYELODYSPLASTIC SYNDROME, REPORT A CASE TREATMENT WITH DECITABINE<br /> Nguyen Truong Son, Nguyen Tu<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 254 - 258<br /> Myelodysplastic syndrome is a group of blood disorders characterized by chronic cytopenias (anemia,<br /> neutropenias, thrombocytopenia) accompanied by abnormal cellular maturation. In Cho Ray Hospital,<br /> transfusion with packed red cell and platelet and the use of erythropoiesis – stimulating agent were the only<br /> therapy available. Decitabine is one of pyrimidine nucleoside analog of cytidine that strongly inhibits DNA<br /> methylation. This agent is capable of including cell differentiation and has been shown to be clinically effective in<br /> patients with various forms of MDS. We reported a case with refractory anemia was treatment with decitabine at<br /> clinical hematology ward of Cho Ray hospital.<br /> Key words: Myelodysplastic syndrome, refractory anemia (RA).<br /> sinh tủy chiếm tỷ lệ 4,5% trong các bệnh máu<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> thường gặp của Viện Huyết học –Truyền Máu<br /> Hội<br /> chứng<br /> rối<br /> loạn<br /> sinh<br /> tủy<br /> và Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm 1997- 1999(3).<br /> (Myelodysplastic Syndrome) là một nhóm rối<br /> Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, thống kê trong<br /> loạn tế bào gốc đơn dòng không đồng nhất đặc<br /> năm 2010 hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ<br /> trưng bởi sự tạo máu không hiệu quả kết hợp<br /> lệ 2,1% các bệnh về máu điều trị tại khoa<br /> với những rối loạn về hình thái của một hoặc<br /> Huyết học lâm sàng.<br /> nhiều dòng tế bào và xu hướng chuyển thành<br /> Bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng như<br /> bạch cầu cấp(5). Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn<br /> thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết, do suy<br /> tuổi, trung bình là 60 tuổi, theo thống kê ở Mỹ<br /> giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu như<br /> tỷ lệ mắc bệnh là 10-100/1 triệu dân. Ở Việt Nam<br /> hồng cầu, bạch cầu, tiều cầu. Hầu hết tử vong<br /> chưa có thống kê đầy đủ nhưng theo tác giả<br /> do biến chứng của giảm tế bào máu hoặc<br /> Trần Thị Minh Hương thì hội chứng rối loạn<br /> chuyển thành bạch cầu cấp(5).<br /> *Bệnh viện Chợ Rẫy<br /> Tác giả liên lạc: BSCK I Nguyễn Tự<br /> <br /> 254<br /> <br /> ĐT: 0903634653<br /> <br /> Email: nguyentubvcr@gmail.com<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> Chẩn đoán xác định dựa trên hình ảnh:<br /> Giảm tế bào máu, bất thường về hình thái phối<br /> hợp với xét nghiệm di truyền tế bào. Hình ảnh<br /> thường gặp trong tủy và máu là nguyên hồng<br /> cầu khổng lồ, bất đồng đều giữa nhân và<br /> nguyên sinh chất, bạch cầu đa nhân giảm hạt và<br /> giảm phân đoạn, bạch cầu dạng Pelger - Huet,<br /> mẫu tiểu cầu nhỏ, giảm phân thùy. Tủy đồ tăng<br /> sinh tế bào nhưng có từ 10-20% giảm sinh, blast<br /> trong tủy < 20%(6).<br /> Ngày nay, nhóm bệnh này đã được nghiên<br /> cứu khá rộng rãi từ cơ chế bệnh sinh đến biểu<br /> hiện lâm sàng, cân lâm sàng, chỉ số tiên lượng,<br /> phân chia nhóm nguy cơ và đã xây dựng được<br /> chiến lược điều trị tùy theo tuổi, nồng độ<br /> erythropoietine và nhóm nguy cơ. Việc điều trị<br /> còn gặp nhiều khó khăn nhưng các thử nghiệm<br /> lâm sàng bằng các thuốc mới đã cho kết quả rất<br /> khả quan tuy chỉ giúp kéo dài đời sống và cải<br /> thiện chất lượng sống cho bệnh nhân(7).<br /> Tại Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị hội chứng rối<br /> loạn sinh tủy ở nhóm nguy cơ thấp hoặc trung<br /> gian -1 cũng chỉ sử dụng các chế phẩm máu,<br /> kháng sinh chống nhiễm khuẩn, thuốc kích<br /> thích tạo máu, hóa trị liệu chỉ sử dụng cho<br /> nhóm nguy cơ trung gian -2 và nguy cơ cao<br /> bằng các thuốc cổ điển như Cytarabine<br /> Arabinoside và Daunorubicine vì vậy kết quả<br /> vẫn còn hạn chế.<br /> Các thuốc mới hiện nay thuộc nhóm ức chế<br /> DNA methyltransferase như Azacytidine,<br /> Decitabine hiện nay được sử dụng rộng rãi trên<br /> thế giới tỏ ra có hiệu quả ở nhóm bệnh lý này<br /> nhất là khi được chẩn đoán và điều trị sớm khi<br /> còn ở nhóm nguy cơ thấp.<br /> <br /> BỆNH ÁN LÂM SÀNG<br /> Bệnh nhân nữ sinh năm 1961, vào viện ngày<br /> 14/04/2011, lý do vào viện: chóng mặt.<br /> <br /> Bệnh sử<br /> Cách nhập viện 4 tuần bệnh nhân bị sốt ớn<br /> lạnh kèm đau đầu nhiều, có uống thuốc hạ sốt<br /> bằng paracetamol sau đó hết sốt nhưng xây<br /> xẩm chóng mặt ngày càng tăng dần kèm theo<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> mỏi mệt, hồi hộp đánh trống ngực khi làm<br /> việc nhiều, bệnh nhân không điều trị gì, cách<br /> nhập viện 1 tuần người nhà thấy da xanh xao<br /> nên đi thử máu thì phát hiện thiếu máu nên<br /> xin khám và nhập viện.<br /> <br /> Tiền căn<br /> Mổ viêm ruột thừa năm 2009, không tiếp<br /> xúc với hóa chất, không uống thuốc bắc hoặc<br /> thuốc nam.<br /> <br /> Tình trạng lúc nhập viện<br /> Bệnh nhân than đau đầu và chóng mặt,<br /> nhiều nhất là khi thay đổi tư thế hoặc khi đi lại.<br /> <br /> Khám lâm sang<br /> Tổng trạng trung bình, không sốt, da xanh,<br /> niêm nhợt, kết mạc mắt vàng nhẹ, không xuất<br /> huyết tự phát nhưng có bầm máu chỗ tiêm<br /> chích, tim phổi bình thường, gan lách hạch<br /> không to.<br /> <br /> Xét nghiệm cận lâm sàng<br /> - Huyết đồ: Hb 70 g/l, Hct 21%, MCV 95 Fl,<br /> MCH 32 Pg, BC 4,2 G/l, bạch cầu đa nhân trung<br /> tính 42%, tiểu cầu 20 G/l.<br /> - Phết máu ngoại biên: Hồng cầu đẳng sắc,<br /> to nhỏ không đều, hình dạng bình thường, hiện<br /> diện hồng cầu nhân ở máu ngoại vi, bạch cầu đa<br /> nhân kích thước bình thường, bào tương giảm<br /> hạt azurophile, nhân có hình dạng bất thường,<br /> tiểu cầu to nhỏ không đều, hiện diện 1 số tiểu<br /> cầu khổng lồ.<br /> - Tủy đồ: Có trung bình tế bào.<br /> Dòng hồng cầu nhân tăng sinh, ưu thế giai<br /> đoạn đầu dòng, bất đồng đều giữa nhân và<br /> nguyên sinh chất, hiện diện nguyên hồng cầu<br /> khổng lồ nhiều nhân đang phân bào và có<br /> nhiều thùy.<br /> Dòng bạch cầu hạt giảm sinh, cấu trúc<br /> không bình thường, nguyên sinh chất giảm hạt,<br /> nhân nhiều thùy, nhân đang phân chia,<br /> leukoblast 3% tế bào tủy.<br /> Dòng mẫu tiểu cầu: Kích thước nhỏ ít phân<br /> thùy hoặc gia tăng phân thùy bất thường.<br /> <br /> 255<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> - Nhuộm Perls: Dương tính < 15% hồng cầu<br /> nhân trong tủy.<br /> <br /> Chẩn đoán<br /> Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic<br /> Syndrome) thể thiếu máu dai dẳng (Refractory<br /> Anemia) theo phân loại của WHO.<br /> - Xét nghiệm dấu ấn tế bào: Blast đa dòng:<br /> 4,5%.<br /> <br /> - Điều trị đặc hiệu: Ngày 27/4/2011 xét<br /> nghiệm huyết đồ vẫn không cải thiện (Hb 62g/l,<br /> BC 6,2G/l, TC 17G/l) nên quyết định dùng thuốc<br /> ức chế DNA methyltransferase (Decitabine) với<br /> liều 20mg/m2 da truyền qua bơm điện trong 1<br /> giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục kết hợp GCSF tùy theo số lượng bạch cầu.<br /> <br /> Kết quả điều trị<br /> <br /> Erythropoietin: 16,4, Vitamin B12, Ferritin:<br /> 1372 (6-180 mg%).<br /> <br /> Chỉ số Trước<br /> điều trị<br /> SLHC 1,94T/l<br /> Hb<br /> 62g/l<br /> BC<br /> 6,2 G/L<br /> BCĐN<br /> 61%<br /> TC<br /> 17G/L<br /> Erythro++<br /> poietin<br /> G-CSF<br /> +<br /> <br /> Bilirubin TP: 3,90 mg% (TT: 1,10 mg%. GT:<br /> 2,8 mg%).<br /> <br /> Xét nghiệm huyết tủy đồ sau chu kỳ điều trị<br /> thứ 3.<br /> <br /> Screening test: (-), LDH: 1474, Anti ds DNA<br /> (-), Hb niệu (-).<br /> <br /> Huyết đồ: Hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, Hb<br /> 126g/L, HC 3,76 T/L, BC 6,78 G/L, N 67,8%, TC<br /> 243 G/L.<br /> <br /> Quần thể Myeloid: 65%, Erythroid: 10%,<br /> Mono 5,5%, Lymphô 14%.<br /> - Xét nghiệm Karyotype: Bình thường.<br /> - Xét nghiệm sinh hóa:<br /> Fe++/Serum: 41,23 mg% (12,5-25 mg%).<br /> <br /> Xếp loại nguy cơ<br /> Trung gian -1 (INT-1) theo IPSS<br /> (International Prognostic Scoring System).<br /> Với chẩn đoán và xếp loại nguy cơ như trên<br /> bệnh nhân được điều trị theo các bước:<br /> - Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu lắng<br /> (HCL) và khối tiểu cầu đậm đặc (TC), kiểm tra<br /> huyết đồ mỗi ngày nếu không cải thiện thì tiếp<br /> tục truyền bổ sung. Từ 14/4 đến 26/4 truyền tổng<br /> cộng 8 khối HCL và 21 khối TC.<br /> - Thuốc kích thích tăng trưởng:<br /> Erythropoietine 10.000 đơn vị mỗi 3 ngày.<br /> Ngày 18/4/2011 bệnh nhân sốt cao, lạnh run<br /> liên tục trong ngày, dùng thuốc hạ sốt và chống<br /> dị ứng vì nghi do phản ứng truyền máu nhưng<br /> vẫn không giảm sốt, xét nghiệm CRP và<br /> Procalcitonin tăng rất cao nên quyết định dùng<br /> kháng sinh phối hợp (imipenem và<br /> levofloxacin) sau 3 ngày bệnh nhân hết sốt và<br /> tiếp tục duy trì thêm 4 ngày thì chuyến sang<br /> uống.<br /> <br /> 256<br /> <br /> Chu<br /> kỳ 1<br /> 2,94<br /> 97<br /> 15,3<br /> 82<br /> 76<br /> <br /> Chu<br /> kỳ 2<br /> 3,52<br /> 124<br /> 6,1<br /> 77<br /> 450<br /> <br /> Chu<br /> kỳ 3<br /> 3,74<br /> 126<br /> 5,8<br /> 72<br /> 337<br /> <br /> Chu Sau 2 tuần<br /> kỳ 4 của CK 4<br /> 4,07<br /> 3,74<br /> 128<br /> 119<br /> 3,57<br /> 2,47<br /> 41<br /> 24,2<br /> 365<br /> 381<br /> <br /> +<br /> <br /> Tủy đồ:<br /> Giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân tăng sinh<br /> tốt, công thức bình thường.<br /> Dòng bạch cầu hạt bình thường về tỷ lệ các<br /> giai đoạn và hình thái tế bào.<br /> Dòng mẫu tiểu cầu bình thường.<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Theo y văn đối với giai đoạn sớm của hội<br /> chứng rối loạn sinh tủy (chỉ số nguy cơ thấp) thì<br /> các thuốc kích thích tăng trưởng như<br /> erythropoietine và G-CSF không có tác dụng<br /> kéo dài và bền vững nên bệnh nhân cần phải<br /> truyền máu và tiểu cầu liên tục dẫn đến hậu quả<br /> là xuất hiện các biến chứng của truyền máu<br /> nhiều lần làm cho tình trạng bệnh lý xấu hơn(4).<br /> Hiện nay, hội chứng này chưa có phác đồ<br /> điều trị chuẩn mà dựa trên các chỉ số như tuổi,<br /> chỉ số nguy cơ, nồng độ erythropoietine trong<br /> máu và các biến đổi về di truyền mà có các chiến<br /> lược điều trị khác nhau(5).<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> Decitabine (5-aza-z- deoxycytidine) là 1 dạng<br /> pyrimidine nucleotide của cytidin có tác dụng<br /> ức chế mạnh DNA methyltransferase giúp biệt<br /> hóa tế bào theo hướng bình thường, lâm sàng đã<br /> cho thấy có hiệu quả ở nhiều thể khác nhau của<br /> bệnh nhân rối loạn sinh tủy bao gồm cả những<br /> bệnh nhân tái phát hoặc đã điều trị trước đó<br /> nhưng không đáp ứng.<br /> Decitabine đã được cơ quan dược phẩm Hoa<br /> Kỳ chấp thuận cho sử dụng để điều trị tất cả các<br /> thể khác nhau và các nhóm tiên lượng khác<br /> nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy(2).<br /> Có 2 phác đồ được đề xuất(7).<br /> Decitabine: 15mg/m2 da truyền tĩnh mạch<br /> trong 4 giờ x 3 lần mỗi ngày x 3 ngày mỗi 6 tuần<br /> x 4 chu kỳ.<br /> Decitabine: 20 mg/m2 da truyền tĩnh mạch<br /> trong 1 giờ mỗi ngày x 5 ngày mỗi 4 tuần x 4<br /> chu kỳ.<br /> So sánh một số kết quả nghiên cứu của<br /> Decitabine(1).<br /> Nghiên Số Phác đồ<br /> cứu BN Decitabine<br /> ID03<br /> <br /> 95<br /> <br /> 5 ngày<br /> <br /> ADOPT 99<br /> <br /> 5 ngày<br /> <br /> D-007<br /> <br /> 89<br /> <br /> 3 ngày<br /> <br /> EORTIC<br /> 119<br /> 06011<br /> <br /> 3 ngày<br /> <br /> Đáp ứng<br /> Thời<br /> Số<br /> theo IWG<br /> gian đáp<br /> chu kỳ<br /> 2000 criteria<br /> ứng<br /> 34% CR<br /> Sau 3<br /> 7<br /> chu kỳ<br /> 69% OR<br /> 17% CR<br /> Sau 2<br /> 5<br /> chu kỳ<br /> 51% OR<br /> 9% CR<br /> Sau 2<br /> 3<br /> chu kỳ<br /> 30% OR<br /> 13% CR<br /> Sau 3-4<br /> 4<br /> tháng<br /> 34% OR<br /> <br /> Bệnh nhân của chúng tôi đã có 1 diễn biến<br /> khá nhanh với khởi phát bằng triệu chứng<br /> thiếu máu là chủ yếu và ngày càng nặng buộc<br /> phải truyền máu thường xuyên để duy trì khả<br /> năng chuyển tải oxy đồng thời tình trạng<br /> giảm tiểu cầu với mức độ nặng phải truyền<br /> tiểu cầu liên tục mỗi ngày để đề phòng nguy<br /> cơ xuất huyết não gây ảnh hưởng đến tính<br /> mạng, biến chứng nhiễm khuẩn cũng đã xảy<br /> ra mặc dù không rõ ổ nhiễm nhưng dựa trên<br /> các chỉ số CRP và procalcitonin tăng cao,<br /> chúng tôi đã sử dụng kháng sinh kịp thời<br /> tránh các biến chứng nặng hơn.<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Sử dụng yếu tố tăng trưởng đã và truyền<br /> máu không đem lại kết quả như mong đợi vì<br /> vậy chúng tôi đã quyết định sử dụng Decitabine<br /> là thuốc ức chế DNA methyltransferase theo<br /> như hướng dẫn điều trị của NCCN 2011 và chọn<br /> phác đồ 5 ngày vì để thuận tiện cho việc tiêm<br /> truyền và theo dõi cũng như theo khuyến cáo<br /> của các đồng nghiệp ở nước ngoài, những người<br /> đã có nhiều kinh nghiệm.<br /> Sau 4 đợt điều trị chúng tôi ghi nhận kết quả<br /> như sau:<br /> - Kể từ khi dùng thuốc Decitabine thì bệnh<br /> nhân không cần phải truyền máu, tiểu cầu và<br /> erythropoietine.<br /> - Thời gian đáp ứng là sau 2 chu kỳ theo<br /> tiêu chuẩn IWG 2000 với mức độ đáp ứng<br /> hoàn toàn (CR).<br /> - Các chỉ số hồng cầu và tiểu cầu luôn ổn<br /> định ở mức cao trong suốt 4 chu kỳ điều trị mà<br /> không cần dùng erythropoietine hoặc truyền<br /> khối hồng cầu, tiểu cầu.<br /> - Số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân sau<br /> mỗi đợt điều trị thường suy giảm và hồi phục<br /> sau khi sử dụng G-CSF chỉ với 1 liều duy nhất.<br /> - Xét nghiệm tủy đồ sau chu kỳ 3 cho thấy<br /> trở lại trạng thái bình thường về số lượng và<br /> chất lượng, tỷ lệ blast là