Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA

Chia sẻ: Nguyen Phuonganh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

133
lượt xem 11
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Một trong những đặc tính quan trọng bậc nhất của tế bào mầm là chúng có khả năng phân sinh trong suốt một thời gian dài trong một môi trường xác định trong khi các dòng tế bào khác thường có khả năng này ở mức hạn chế. Do đó một câu hỏi then chốt là tại sao tế bào mầm có khả năng lờ đi được những dấu hiệu dừng phân chia.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA

Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA Một trong những đặc tính quan trọng bậc nhất của tế bào mầm là chúng có khả năng phân sinh trong suốt một thời gian dài trong một môi
trường xác định trong khi các dòng tế bào khác thường có khả năng này ở mức hạn chế. Do đó một câu hỏi then chốt là tại sao tế bào mầm có khả năng lờ đi được những dấu hiệu dừng phân chia. Công bố của nhóm Hatfield trên tờ Nature (Nature 435, 974-978 (16 June 2005)) được coi là một đột phá cực kỳ quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu tế bào mầm. Theo đó, sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA. Khám phá này không chỉ trả lời cho một trong những câu hỏi bí ẩn nhất của tế bào mầm mà còn khiến cho các nhà nghiên cứu càng
ngạc nhiên hơn về những bí mật chưa hiểu hết của "thế giới RNA". Cơ chế gây im lặng gene dựa trên RNA chủ yếu được thực hiện thông qua microRNA và RNA gây nhiễu sợi ngắn (sort interfering RNA – siRNA), hai thành phần này được xử lý trước đó bằng Rnase sợi đội dạng III (gọi là Dicer). Hầu hết các nghiên cứu trên động vật cho thấy các miRNA trấn áp sự biểu hiện gene chủ yếu thông qua việc làm gián đọan sự dịch mã từ sợi mRNA sang protein. Cụ thể là chúng tương tác với đích ngắm bằng cách gắn lên vùng không dịch mã đầu 3´ (3´
UTR) của sợi mRNA thông qua cách bắt cặp base không có độ tương thích cao. Các thí nghiệm trước đó đã gợi ý rằng các sợi RNA nhỏ điều hòa sự họat động của tế bào mầm thực vật và động vật. Hơn nữa một số miRNA còn biểu hiện với nhiều mức độ khác nhau trong các tế bào mầm. Điều này cho thấy rất có thể các miRNA đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa tế bào mầm. Tuy nhiên, cho đến khi bài báo của Hatfield và cộng sự xuất hiện thì cơ chế phân tử này hòan tòan chưa được biết đến. Để xác lập vai trò của miRNA trong họat động tế bào mấm, các
tác giả tìm cách lọai bỏ tòan bộ họat động của miRNA trong dòng tế bào mầm sinh dục (germline stem cell – GSC) của ruồi giấm Drosophila melanogaster. Nhắc lại rằng trong bộ gene của ruồi giấm có chứa hai enzyme đồng đẳng điều khiển quá trình tạo thành miRNA là Dicer-1 và Dicer-2. Dicer-1 có vai trò quan trọng với miRNA còn Dicer-2 đặc biệt cần thiết để tạo siRNA, và nếu lọai bỏ Dicer-1 thì họat tính của miRNA bị ảnh hường tòan phần, trong khi siRNA chỉ bị tác động nhẹ. Và để làm suy giảm Dicer-1 và Dicer-2, Hatfield và cộng sự đã sử dụng nhiều biến thể (đột biến) khác nhau của các gene
dicer-1 và dicer-2 này. Kết quả phân tích trên dòng ruồi giấm mang đột biến dicer-1 cho thấy buồng trứng của ruồi giấm suy giảm sự phát triển rất đáng kể. Ngược lại, với dòng ruồi giấm đột biến không mang gene dicer-2 thì họat động sinh học của GSC trong buồng trứng vẫn bình thường. Điều này cho thấy Dicer-1 đóng vai trò thiết yếu cho quá trình tạo dòng tế bào mầm. Mặc dù đột biến dicer-1 làm giảm số lượng giao tử rất đáng kể, nhưng quan sát hình thái các giao tử này lại cho thấy chúng hòan tòan bình thường và chỉ có quá trình phân cực là bị tác động nhẹ.
Phân tích sâu hơn trên dòng ruồi giấm mang các dạng gene đột biến dicer-1 khác nhau, các tác giả lại nhận thấy đột biến dicer-1 không làm thay đổi các đặc tính vốn có của tế bào mầm GCS cả về số lượng lẫn chất lượng nhưng đột biến dicer-1 lại làm cho chu trình tế bào (biểu hiện qua tần xuất phân chia) của GSC bị ngừng lại ở trạm quá cảnh G1/S. Hơn nữa, các tác giả còn chứng minh được GSC của ruồi đực cũng chịu cùng một kiểu điều khiển như ở ruồi cái. Nghĩa là Dicer-1 không có tính biệt hóa giới tính. Và để gia tăng tính thuyết phục trong kết luận của mình, các tác giả thử kiểm tra họat tính của
Dicer-1 trên các dòng tế bào đang phân chia giảm nhiễm khác, kết quả thực nghiệm khẳng định họat tính của miRNA chỉ tác động lên sự phân chia ở dòng tế bào mầm GSC chứ không tác động lên các dòng tế bào đang phân chia khác. Đến đây câu hỏi đặt ra là miRNA ảnh hưởng lên sự phân chia GSC cụ thể là nó trấn áp yếu tố điều khiển quá trình phân chia tế bào đang tham gia ở bước này. Và các tác giả hướng sự chú ý đến Dap, một yếu tố điều hòa âm tính sự phân chia tế bào ở giai đọan G1/S. Thông thường protein Dap sẽ gắn lên phức hợp CycE/CDK2 ở trạng
thái khá bền nhưng lại không họat động, chỉ khi mức độ của Dap tăng lên thì sẽ khiến tế bào bị ngừng phân chia ở pha quá cảnh G1/S. Kết quả thực nghiệm trên dòng ruồi giấm mang gene đột biến dap cho thấy miRNA tác động lên quá trình phân chia tế bào mầm bằng cách làm giảm sự biểu hiện của dap ở mức điều hóa sau phiên mã. Điều này cũng đồng nghĩa với việc tế mầm thông qua họat động của miRNA đã thóat được các phân tử checkpoint thông thường ở pha G1/S. Mặc dù các kết quả đã khẳng định miRNA đóng vai trò không thể
chối cãi trong việc điều hòa sự phân chia tế bào mầm, nhưng các tác giả vẫn cho rằng miRNA có thể chỉ là một phần nằm trong cơ chế chưa được biết rõ nhằm giúp tế bào mầm trở nên trơ với các dấu hiệu môi trường bắt tế bào ngừng phân chia. Do gene mã hóa và điều khiển miRNA là một họ gene độc đáo trong genome, nên kết quả nghiên cứu này không chỉ có ý nghĩa trong lĩnh vực nghiên cứu tế bào mầm mà nó còn gợi ý việc xử lý các dòng tế bào ung thư thông qua việc bất họat họ gene miRNA này.