Thực trạng mất đoạn 17 STS vùng AZF ở nhóm bệnh nhân vô tinh và thiểu tinh tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

9
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mất đoạn AZF là nguyên nhân di truyền được xác định phổ biến thứ hai gây vô sinh nam sau hội chứng Klinefelter. Xét nghiệm đột biến mất đoạn AZF đóng vai trò quan trọng trong việc xác định nguyên nhân vô sinh và tiên lượng cho người bệnh. Bài viết trình bày xác định tỷ lệ mất đoạn 17 STS vùng AZF ở bệnh nhân vô tinh và thiểu tinh.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Thực trạng mất đoạn 17 STS vùng AZF ở nhóm bệnh nhân vô tinh và thiểu tinh tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HỘI HÌNH THÁI HỌC VIỆT NAM THỰC TRẠNG MẤT ĐOẠN 17 STS VÙNG AZF Ở NHÓM BỆNH NHÂN VÔ TINH VÀ THIỂU TINH TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Hà Sỹ Tùng1, Nguyễn Hoài Bắc1,2, Trần Đức Phấn1,2, Phạm Minh Quân2, Hoàng Thu Lan1,2, Lã Đình Trung1,2, Lương Thị Lan Anh1,2 TÓM TẮT 25 định tầm soát AZF theo khuyến cáo kết hợp với Đặt vấn đề: Mất đoạn AZF là nguyên nhân thực tế lâm sàng ở Việt Nam. di truyền được xác định phổ biến thứ hai gây vô Từ khóa: Vô tinh, thiểu tinh, mất đoạn AZF, sinh nam sau hội chứng Klinefelter. Xét nghiệm vi mất đoạn trên Y, vô sinh nam, nam giới vô đột biến mất đoạn AZF đóng vai trò quan trọng sinh, STS. trong việc xác định nguyên nhân vô sinh và tiên lượng cho người bệnh. Mục tiêu: Xác định tỷ lệ SUMMARY mất đoạn 17 STS vùng AZF ở bệnh nhân vô tinh THE INCIDENCE OF 17 STS và thiểu tinh. Đối tượng và phương pháp DELETIONS IN AZF REGIONS IN nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên AZOOSPERMIA AND 252 bệnh nhân được làm tinh dịch đồ bằng máy OLIGOZOOSPERMIA PATIENTS AT CASA có kết quả vô tinh hoặc thiểu tinh, được HANOI MEDICAL UNIVERSITY xét nghiệm mất đoạn AZF bằng phản ứng HOSPITAL multiplex PCR với bộ mồi mở rộng khuếch đại Background: AZF deletion is the second 17 STS vùng AZFa,b,c từ tháng 1/2020 đến most commonly identified genetic cause of male tháng 5/2023. Kết quả: Tỷ lệ mất đoạn AZF là infertility after Klinefelter syndrome. The AZF 23,8%, trong đó mất đoạn AZFc phổ biến nhất, deletion mutation test plays an important role in chiếm 70,0%. Tỷ lệ mất đoạn AZF ở nhóm vô determining the cause of infertility and prognosis tinh và thiểu tinh là như nhau (p=0,943), lần lượt for patients. Objective: Investigate the incidence là 23,1% và 24,8%. Bộ mồi cơ bản chỉ phát hiện of 17 STS deletions in AZF regions in được 15 (25%) trường hợp trong số 60 trường azoospermia and oligozoospermia patients. hợp mất đoạn. Kết luận: Tỷ lệ mất đoạn AZF ở Subjects and methods: Cross-sectional nhóm bệnh nhân vô tinh và thiểu tinh là như descriptive study on 252 patients undergoing nhau. Bộ mồi mở rộng tăng 4 lần số ca mất đoạn semen analysis by CASA machine with so với bộ mồi cơ bản, do đó cần cân nhắc chỉ azoospermia or oligozoospermia results, tested for AZF microdeletions by multiplex PCR with the extension primer set (amplify 17STS in 1 Đại học Y Hà Nội AZFa,b,c regions) from January 2020 to May 2 Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 2023. Results: Of the 252 study participants, the Chịu trách nhiệm chính: Hà Sỹ Tùng incidence of AZF microdeletions was 23.8%, of Email: hmu.drtung@gmail.com which AZFc deletion was the most common Ngày nhận bài: 08/05/2023 mutation, accounting for 70.0%. The incidence Ngày phản biện khoa học: 28/05/2023 of AZF microdeletion in the group of Ngày duyệt bài: 12/06/2023 188
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 azoospermia and oligozoospermia was not bộ mồi cơ bản hay mở rộng để xác định mất statistically significant different (p=0.943), that đoạn hoàn toàn hay một phần các vùng were 23.1% and 24.8%, respectively. The basic AZFa, AZFb và AZFc.3 Tại Việt Nam, primer set detected only 15 (25%) out of 60 Lương Thị Lan Anh và cộng sự đã xây dựng deletion cases. Conclusion: The incidence of bộ mồi AZPA để phát hiện đột biến mất đoạn AZF microdeletions in the group of patients with 17 STS vùng AZF với 6 chỉ thị cơ bản, 11 azoospermia and oligozoospermia was not chỉ thị mở rộng theo khuyến cáo của statistically significant different. The extension EAA/EMQN.4 Bộ kit này giúp phát hiện primer set increased 4 times the number of thêm nhiều trường hợp mất đoạn AZF mà bộ deletion cases compared to the basic primer set, mồi cơ bản bỏ sót. Điều này mang lại ý nghĩa so it is necessary to consider the indication of lâm sàng vô cùng to lớn, vì xét nghiệm mất AZF microdeletions screening according to the đoạn AZF không chỉ liên quan đến việc xác recommendations in combination with clinical định nguyên nhân gây suy giảm sinh tinh, mà practice in Vietnam. còn giúp tiên lượng cho việc thực hiện các Keywords: Azoospermia, oligospermia, AZF thủ thuật xâm lấn, hỗ trợ sinh sản cũng như microdeletion, Y chormosome microdeletion, tư vấn cho thế hệ sau. male infertility, STS. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu I. ĐẶT VẤN ĐỀ tỷ lệ mất đoạn AZF ở nhóm bệnh nhân vô tinh và thiểu tinh sử dụng bộ mồi cơ bản,5,6 Vô sinh là một vấn đề sức khỏe nghiêm tuy nhiên tỷ lệ mất đoạn AZF ở nhóm bệnh trọng ảnh hưởng đến khoảng 15% các cặp vợ nhân vô tinh, và thiểu tinh sử dụng bộ mồi chồng trên toàn thế giới, trong đó một nửa số mở rộng vẫn chưa được nghiên cứu nhiều tại trường hợp nguyên nhân là do nam giới. Việt Nam.7,8 Nghiên cứu này thực hiện nhằm Nguyên nhân di truyền chiếm tới hơn 30% xác định tần suất mất đoạn 17 STS vùng trường hợp vô sinh nam và vi mất đoạn trên AZF ở nhóm đối tượng nam giới vô tinh và nhiễm sắc thể Y là nguyên nhân di truyền thiểu tinh. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp các được xác định phổ biến thứ hai gây vô sinh nhà lâm sàng có những thông tin hữu ích nam sau hội chứng Klinefelter.1 Vùng AZF trong việc chỉ định xét nghiệm cũng như tiên (azoospermic factor) ở vị trí Yq11.23 chứa lượng và tư vấn điều trị cho người bệnh nam các gen có vai trò quan trọng trong quá trình giới vô sinh. sinh tinh. Các đột biến mất đoạn ở vùng này đã được chứng minh làm suy giảm sinh tinh, II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU gây vô tinh hay thiểu tinh.2 Do đó xét 2.1. Đối tượng nghiên cứu nghiệm đột biến mất đoạn AZF ở nam giới 252 người bệnh nam giới vô sinh xét vô tinh hoặc thiểu tinh ngày càng được sử nghiệm tinh dịch đồ có mật độ tinh trùng dụng rộng rãi nhằm xác định nguyên nhân
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HỘI HÌNH THÁI HỌC VIỆT NAM trùng
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 1/2020 đến tháng 5/2023, có 252 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm AZF và tinh dịch đồ thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và được đưa vào nghiên cứu. Bảng 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (n=252) Đặc điểm N % Trung bình ± Độ lệch Nhỏ nhất - Lớn nhất Tuổi (năm) 252 100 28,4 ± 4,7 16 - 58 Mật độ tinh trùng (x10 6/mL) 252 100 Vô tinh 147 58,3 Thiểu tinh 105 41,7 3,8 ± 4,1 0,1 - 14,5 Thiểu tinh nặng 69 27,4 1,3 ± 1,3 0,1 - 4,6 Thiểu tinh vừa 24 9,5 6,8 ± 1,5 5,0 - 9,0 Thiểu tinh nhẹ 12 4,8 12,2 ± 1,9 10,0 - 14,5 Tình trạng đột biến AZF Có đột biến AZF 60 23,8 Không đột biến AZF 192 76,2 Tuổi trung bình của các đối tượng nghiên nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân vô tinh, thiểu cứu là 28,4 ± 4,7 tuổi. Mật độ tinh trùng tinh nặng, vừa và nhẹ chiếm lần lượt là trung bình của nhóm thiểu tinh là 3,8 ± 58,3%, 27,4,%, 9,5% và 4,8%. Mất đoạn 4,1x106/mL, dao động từ 0,1x106/mL tới AZF xảy ra ở 60 bệnh nhân (23,8%). 14,5x106/mL. Trong số 252 bệnh nhân được Bảng 2. Tần suất mất đoạn vùng AZF trên thống kê 17STS theo mật độ tinh trùng (n=252) Đột biến AZF Có mất đoạn Không mất đoạn Tổng χ2 Mật độ tinh trùng Vô tinh 34 (23,1%) 113 (76,9%) 147 (100%) p=0,764 Thiểu tinh 26 (24,8%) 79 (75,2%) 105 (100%) Thiểu tinh nặng 17 (24,6%) 52 (75,4%) 69 (100%) Thiểu tinh vừa 6 (25,0%) 18 (75,0%) 24 (100%) p=0,999 Thiểu tinh nhẹ 3 (25,0%) 9 (75,0%) 12 (100%) Tổng 60 (23,8%) 192 (76,2%) 252 (100%) Tần suất có mất đoạn AZF ở nhóm bệnh nhân vô tinh, thiểu tinh lần lượt là 23,1% và 24,8%. Không có sự khác biệt về tần suất mất đoạn AZF giữa các nhóm vô tinh và thiểu tinh (p=0,764). Trong nhóm bệnh nhân thiểu tinh, tần suất mất đoạn AZF ở các nhóm thiểu tinh nặng, vừa và nhẹ không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,999), lần lượt là 24,6%, 25,0% và 25,0%. 191
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HỘI HÌNH THÁI HỌC VIỆT NAM Bảng 3. Tần suất mất đoạn AZFa,b,c trên thống kê 17 STS theo mật độ tinh trùng (n=60) Mất đoạn AZF Fisher’s AZFa AZFbc AZFc Tổng Mật độ tinh trùng Exact Vô tinh 2 (5,9%) 10 (29,4%) 22 (64,7%) 34 (100%) p=0,486 Thiểu tinh 0 (0,0%) 6 (23,1%) 20 (76,9%) 26 (100%) Thiểu tinh nặng 0 (0,0%) 5 (29,4%) 12 (70,6%) 17 (100%) Thiểu tinh vừa 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (100,0%) 6 (100%) p=0,365 Thiểu tinh nhẹ 0 (0,0%) 1 (23,1%) 9 (75,0%) 12 (100%) Tổng 2 (3,3%) 16 (26,7%) 42 (70,0%) 60 (100%) Trong nhóm bệnh nhân có đột biến mất dẫn tới vô tinh, trong khi các bệnh nhân có đoạn AZF theo thống kê 17 STS, mất đoạn mất đoạn AZFbc, AZFc có mật độ tinh trùng AZFc thường gặp nhất, chiếm 70,0%, tiếp đa dạng, tần suất mất đoạn cao nhất ở nhóm theo là mất đoạn AZFbc và AZFa với tần vô tinh và giảm dần khi mật độ tinh trùng suất là 26,7% và 3,3%. Các mất đoạn AZFc tăng lên. Đối với mất đoạn AZFc, 52,4% đều xảy ra ở vùng mở rộng. Không phát hiện biểu hiện vô tinh và 47,6% biểu hiện thiểu thấy mất đoạn AZFb đơn độc. Tất cả các tinh hoặc thiểu tinh nặng. bệnh nhân có đột biến mất đoạn AZFa đều Bảng 4. Tần suất các loại mất đoạn AZF trên thống kê 17 STS cơ bản và mở rộng (n=60) STS cơ bản Không AZFa AZFb AZFbc AZFc Tổng STS mở rộng mất đoạn AZFa 1 (100%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (100%) AZFbc 0 (0,0%) 1 (6,2%) 4 (25,0%) 6 (37,5%) 5 (31,2%) 16 (100%) AZFc 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (4,8%) 40 (95,2%) 42 (100%) Không mất đoạn 1 (100%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (100%) Tổng 2 (3,3%) 1 (1,7%) 4 (6,7%) 8 (13,3%) 45 (75,0%) 60 (100%) Chỉ mất đoạn 15 (25,0%) - - AZFabc cơ bản Mất thêm đoạn - 45 (75,0% - AZFabc mở rộng Tổng số mất đoạn 17 15 (25,0%) 45 (75,0%) 60 (100%) STS vùng AZF Trong 60 bệnh nhân phát hiện đột biến cả STS cơ bản và mở rộng, một bệnh nhân mất đoạn AZF, mất các STS cơ bản được tìm chỉ mất STS cơ bản. Có một bệnh nhân phát thấy 15 (25%) số trường hợp, bỏ sót 45 hiện mất AZFb khi xét nghiệm các STS cơ (75%) các trường hợp. Các trường hợp bỏ sót bản, nhưng khi làm STS mở rộng phát hiện bao gồm 40 bệnh nhân mất đoạn AZFc và 5 mất cả vùng AZFb và vùng AZFc. Có 8 bệnh bệnh nhân mất đoạn AZFbc. Trong số 2 bệnh nhân phát hiện mất đoạn AZFc trên các STS nhân mất đoạn AZFa, có một bệnh nhân mất cơ bản, khi làm xét nghiệm các STS mở 192
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 rộng, có 6 bệnh nhân phát hiện mất vùng nghiên cứu của Lương Thị Lan Anh trên 30 AZFb và vùng AZFc, 2 bệnh nhân chỉ phát bệnh nhân vô sinh không có tinh trùng, tỷ lệ hiện mất vùng AZFc. Điều này cho thấy bộ mất đoạn AZFc là 46,7%, mất đoạn AZFb là mồi mở rộng không chỉ tăng tỉ lệ phát hiện 16,6%, không phát hiện mất đoạn AZFa.8 Sự mà còn giúp phân loại chính xác hơn các mất khác biệt giữa các nghiên cứu có thể liên đoạn vùng AZF. quan đến đặc điểm đối tượng nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cứu khác nhau. IV. BÀN LUẬN Mất đoạn AZF gặp chủ yếu ở nam giới Thực trạng mất đoạn nhỏ trên vùng AZF hiếm muộn và được xem là nguyên nhân gây ở bệnh nhân nam vô tinh và thiểu tinh dao vô tinh hay thiểu tinh. Tuy nhiên, mức độ bất động tùy theo các vùng địa lí và chủng tộc thường số lượng tinh trùng tùy thuộc vào vị khác nhau. Tỷ lệ đột biến mất đoạn AZF với trí và kích thước đoạn mất. Đối với mất đoạn cặp mồi mở rộng ở nam giới vô tinh hoặc AZFc, trong nghiên cứu của chúng tôi, thiểu tinh dao động từ 25,9% trong nghiên 52,4% biểu hiện vô tinh và 47,6% thiểu tinh, cứu của Lê Đình Hiếu,7 đến 40% trong tỷ lệ này tương đương với nghiên cứu của Lê nghiên cứu của Lương Thị Lan Anh,8 tỷ lệ Đình Hiếu là 50% vô tinh và 50% thiểu tinh.7 này trong nghiên cứu của chúng tôi là 23,8%. Các mất đoạn AZFc thường làm thay đổi số Tỷ lệ trong nghiên cứu của chúng tôi thấp bản sao của các họ gen liên quan đến sinh hơn có thể giải thích một phần do đối tượng tinh, do đó biểu hiện lâm sàng thường đa nghiên cứu của hai nghiên cứu trên là nam dạng, từ mật độ tinh trùng bình thường đến giới vô tinh hoặc thiểu tinh nặng, trong khi vô tinh. Do đó, cần có những nghiên cứu trên nghiên cứu của chúng tôi bao gồm cả đối nhóm chứng là nam giới có mật độ tinh trùng tượng nam giới thiểu tinh vừa và nhẹ. Tỷ lệ bình thường để đánh giá vai trò của những này cao hơn so với 13,8% trong nghiên cứu mất đoạn này lên mật độ tinh trùng. của Nguyễn Hoài Bắc,6 và 9,3% trong nghiên Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy cứu của Nguyễn Thanh Tùng.5 Điều này có 25,0% bệnh nhân thiểu tinh vừa hoặc nhẹ có thể lí giải là do khả năng phát hiện của bộ mất đoạn AZF, tỷ lệ này cao hơn đáng kể so mồi mở rộng cao hơn so với bộ mồi cơ bản, với các báo cáo trước đây ở nhiều nơi trên do đó làm tăng tỷ lệ đột biến mất đoạn mà thế giới. Dù cần thêm chứng cứ từ các trước đó không phát hiện được. Tỷ lệ đột nghiên cứu tương tự, nghiên cứu này gợi ý biến mất đoạn AZF ở bệnh nhân vô tinh và ngưỡng tầm soát AZF ở Việt Nam và Châu thiểu tinh được phát hiện ở các nghiên cứu Á (Đông Nam Á) có thể khác với các nước trên thế giới thường cao hơn ở những nghiên phương Tây. cứu trên nhóm vô tinh hoặc thiểu tinh nặng, Trong 60 bệnh nhân phát hiện đột biến thấp hơn ở nhóm thiểu tinh. mất đoạn AZF, mất các STS cơ bản được tìm Ở nhóm đột biến, mất đoạn AZFc là loại thấy 15 (25%) số trường hợp, bỏ sót 45 đột biến phổ biến nhất, chiếm 70,0%. Các (75%) các trường hợp phát hiện thông qua dạng đột biến mất đoạn khác là AZFbc, các STS mở rộng. Điều này cho thấy khả AZFa với tỷ lệ phần trăm lần lượt là 26,7% năng phát hiện đột biến mất đoạn vùng AZF và 3,3% . Chúng tôi không phát hiện trường của bộ mồi mở rộng cao hơn 4 lần so với bộ hợp nào mất đoạn AZFb đơn độc. Trong mồi cơ bản, do đó cần cân nhắc thực hiện xét 193
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN HỘI HÌNH THÁI HỌC VIỆT NAM nghiệm mất đoạn AZF bằng bộ mồi mở rộng TÀI LIỆU THAM KHẢO theo khuyến cáo của Hội Nam học Châu Âu 1. Hiếu Lê Đình, Huyền Đặng Thị, Hùng Lê cũng như thực tế lâm sàng tại Việt Nam. Phi, Thăng Trần Nhật, Lộc Lí Thái. Tần suất và đặc điểm mất đoạn AZF ở nam giới Hạn chế của nghiên cứu này là chúng tôi hiếm muộn. Tạp chí Y học Việt Nam. chưa thể đi sâu vào phân tích từng dạng mất 2021;509:327-335. đoạn trong mỗi vùng AZFa, AZFb, AZFc vì 2. Lan Anh Lương Thị, Thu Lan Hoàng. số trường hợp ở các phân nhóm ít, sự phân Ứng dụng kỹ thuật Real-time PCR phát hiện tích chưa có ý nghĩa thống kê. Chúng tôi hy mất đoạn AZF ở bệnh nhân vô sinh nam vọng rằng khi cỡ mẫu đủ lớn, chúng tôi có không có tinh trùng. VJST B. 2019;61(2). thể đi sâu vào phân tích các phân dạng mất Accessed April 6, 2023. https://b.vjst.vn/index.php/ban_b/article/view đoạn này. Ngoài ra, vì đây là một nghiên cứu /432 mô tả, chúng tôi chỉ có thể đưa ra tỷ lệ và gợi 3. Tùng Nguyễn Thanh. Nghiên cứu mất đoạn ý mối tương quan ban đầu giữa mất đoạn AZF và nồng độ hormon sinh dục ở bệnh AZF và mật độ tinh trùng. Để có thể đưa ra nhân thiểu tinh và vô tinh. VMJ. những kết luận và khuyến cáo mạnh mẽ hơn, 2023;526(1B). trong tương lai, chúng tôi sẽ thực hiện những doi:10.51298/vmj.v526i1B.5420 4. Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, nghiên cứu phân tích bệnh chứng để có thể Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice đưa ra mối quan hệ nhân quả. guidelines for molecular diagnosis of Y- chromosomal microdeletions: state-of-the-art V. KẾT LUẬN 2013. Andrology. 2014;2(1):5-19. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy thực doi:10.1111/j.2047-2927.2013.00173.x trạng đột biến mất đoạn 17 STS vùng AZF 5. Tournaye H, Krausz C, Oates RD. Novel giữa nhóm bệnh nhân vô tinh, và thiểu tinh là concepts in the aetiology of male reproductive impairment. The Lancet như nhau (23,1% và 24,8%). Mất đoạn 17 Diabetes & Endocrinology. 2017;5(7):544- STS vùng AZF cũng gặp với tần suất cao ở 553. doi:10.1016/S2213-8587(16)30040-7 nhóm thiểu tinh vừa và nhẹ (25,0%), tương 6. Lan Anh Luong Thi, Thu Lan Hoang, đương nhóm thiểu tinh nặng (24,6%). Do đó, Minh Ngoc Nguyen, Ngoc Dung Nguyen. cần cân nhắc chỉ định tầm soát AZF theo A procedure to detect 6 basic STSs and 11 khuyến cáo kết hợp với thực tế lâm sàng ở extended STSs in the AZF region using multiplex PCR. Life Sciences. Published Việt Nam. Bộ mồi mở rộng cho phép tăng online 2021. doi:10.31276/VJSTE.63(3).48- khả năng phát hiện đột biến mất đoạn vùng 55 AZF hơn 4 lần so với bộ mồi cơ bản. 7. Bac Nguyen Hoai, Long Hoang. Study on clinical and genetic characteristics of male VI. LỜI CẢM ƠN patients with non-obstructive azoospermia. Nghiên cứu được sự hỗ trợ và hướng dẫn TCNCYH. 2021;141(5):39-45. doi: tận tình của các thầy cô và các đồng nghiệp 10.52852/tcncyh.v141i5.211 8. Colaco S, Modi D. Genetics of the human Y tại Trung tâm Di truyền lâm sàng, Trung tâm chromosome and its association with male Nam học và Y học giới tính, Bệnh viện Đại infertility. Reprod Biol Endocrinol. học Y Hà Nội. 2018;16:14. doi:10.1186/s12958-018-0330-5 194