Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi trong vắc xin phối hợp sởi - rubella do polyvac sản xuất

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN SỞI TRONG<br /> VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI - RUBELLA DO POLYVAC SẢN XUẤT<br /> Nguyễn Xuân Đông1; Đinh Hồng Dương2; Nguyễn Thúy Hường3<br /> Hà Thế Tấn2; Vũ Tùng Sơn2; Vũ Ngọc Hoàn2<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi trong vắc xin phối hợp sởi - rubella.<br /> Đối tượng và phương pháp: sử dụng thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có<br /> đối chứng, mù đơn trên 756 người từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hà Nam và Hòa Bình, đo lường<br /> hiệu giá kháng thể sởi bằng kỹ thuật EIA, phân tích các chỉ số để đánh giá tính sinh miễn dịch.<br /> Kết quả và kết luận: ở nhóm chưa có kháng thể, tỷ lệ chuyển đối huyết thanh sau tiêm 100%.<br /> Ở nhóm đã có kháng thể, hiệu giá kháng thể sởi trung bình nhân sau tiêm vắc xin phối hợp sởi -<br /> rubella là 46,85 EIA unit, cao hơn có ý nghĩa so với trước tiêm và vắc xin đối chứng, hiệu giá<br /> kháng thể sau tiêm tăng rõ rệt.<br /> * Từ khóa: Vắc xin phối hợp sởi - rubella; Tính sinh miễn dịch.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ chuyển giao công nghệ từ Nhật Bản.<br /> Ở nước ta, tình hình dịch tễ bệnh sởi Trước khi tiến hành tiêm chủng trên cộng<br /> đã thay đổi tích cực với xu hướng giảm đồng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này<br /> mạnh tỷ lệ mắc, tử vong sau khi triển khai nhằm: Đánh giá tính sinh miễn dịch của<br /> vắc xin trong Chương trình Tiêm chủng vắc xin sởi trong vắc xin MRVAC.<br /> mở rộng. Tuy nhiên, bệnh sởi vẫn đang<br /> lưu hành với chu kỳ dịch từ 3 - 5 năm, số ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> ca mắc trong các vụ dịch còn lớn [1]. Mục NGHIÊN CỨU<br /> tiêu loại trừ sởi trên toàn quốc liên tục bị 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> đẩy lùi theo thời gian và còn nhiều khó<br /> * Người tình nguyện:<br /> khăn, thách thức, một phần nguyên nhân<br /> do thiếu nguồn vắc xin. Vắc xin phối hợp Tổng số 756 người ở hai tỉnh Hà Nam<br /> phòng chống sởi và rubella sử dụng và Hòa Bình tham gia nghiên cứu, trong<br /> trước đây được nhập khẩu từ Ấn Độ. đó 420 trẻ từ 1 - 2 tuổi, 168 người > 2 đến<br /> Nhằm giảm chi phí trong Chương trình < 18 tuổi và 168 người từ 18 - 45 tuổi,<br /> Tiêm chủng mở rộng và chủ động kiểm 504 đối tượng được tiêm vắc xin nghiên<br /> soát, phòng chống sởi, Trung tâm Nghiên cứu MRVAC và 252 đối tượng tiêm vắc<br /> cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế xin đối chứng.<br /> (POLYVAC) đã sản xuất thành công vắc Thời gian nghiên cứu: từ 08 - 04 - 2016<br /> xin phối hợp sởi - rubella (MRVAC) theo đến 27 - 07 - 2016.<br /> <br /> 1. Viện Y học Dự phòng Quân đội<br /> 2. Học viện Quân y<br /> 3. Trung tâm Nghiên cứu, Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Xuân Đông (nguyen.xuan.dong81@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 05/09/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/10/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 10/10/2019<br /> <br /> 15<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> * Vắc xin nghiên cứu: 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> - Vắc xin thử nghiệm: vắc xin MRVAC * Thiết kế nghiên cứu:<br /> do POLYVAC sản xuất.<br /> Sử dụng thiết kế nghiên cứu thử<br /> + Thành phần: mỗi lọ 10 liều vắc xin nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối<br /> sởi được hồi chỉnh với 5,5 ml nước pha chứng, mù đơn. Lấy mẫu máu M0 ngay<br /> tiêm. Mỗi liều 0,5 ml bao gồm:<br /> trước khi tiêm vắc xin, mẫu M1 lấy sau<br /> Virut sởi sống, giảm độc lực chủng tiêm 42 - 56 ngày để định lượng kháng<br /> AIK-C ≥ 1.000 PFU. thể sởi trước và sau tiêm (hình 1). Các<br /> Virut rubella sống, giảm độc lực chủng mẫu máu M0, M1 sau khi lấy tại trạm xá<br /> Takahashi ≥ 1.000 PFU. xã được chuyển về Trung tâm Y học Dự<br /> Chất ổn định: lactose 2%; D-sorbitol phòng tỉnh Hà Nam và huyện Kim Bôi để<br /> 0,72%; L-sodium glutamate 0,4%; hydrolized tiến hành ly tâm tách huyết thanh, sau đó<br /> gelatin 0,36%. mẫu huyết thanh chuyển về Phòng Miễn<br /> Kháng sinh: erythromycin ≤ 12,5 µg; dịch Vắc xin, Khoa Miễn dịch và Sinh học<br /> kanamycin ≤ 12,5 µg. Phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung<br /> Lô số: MR-0115; ngày sản xuất: 04 - ương để định lượng kháng thể bằng kỹ<br /> 11 - 2015; hạn dùng: 04 - 11 - 2017. thuật xét nghiệm phản ứng miễn dịch<br /> - Vắc xin đối chứng: vắc xin MR do Ấn enzym (EIA), quy đổi đơn vị quốc tế với<br /> Độ sản xuất. Lô số: 012N4072; ngày sản công thức: giá trị EIA x 45 = mili-đơn vị<br /> xuất: 7 - 2014; hạn dùng: 1 - 8 - 2016. quốc tế/ml (mIU/ml).<br /> <br /> Tiêm vắc xin<br /> <br /> <br /> <br /> 0 42 56 Ngày<br /> <br /> <br /> Lấy mẫu máu M0 Lấy mẫu máu M1<br /> <br /> Hình 1: Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm.<br /> <br /> Tổng số 756 đối tượng được lấy máu trước khi nghiên cứu) nên chỉ còn 733<br /> lần thứ nhất, nhưng khi tiến hành thu thập mẫu máu được định lượng kháng thể<br /> mẫu máu M1, 23 đối tượng rút khỏi sau tiêm.<br /> nghiên cứu bao gồm: 2 trường hợp trùng Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc<br /> mã huyết thanh, 21 trường hợp gồm cả xin sởi bằng các chỉ số chính: tỷ lệ<br /> không đồng ý lấy máu lần 2 và một số rời chuyển đổi huyết thanh, hiệu giá kháng<br /> khỏi nơi cư trú nên không tham gia được thể (HGKT) tăng, HGKT trung bình nhân<br /> (mặc dù các đối tượng này đã cam kết (GMT) trước và sau tiêm giữa các nhóm<br /> không rời địa phương trong vòng 2 tháng nghiên cứu, theo từng nhóm tuổi.<br /> <br /> 16<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> * Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: Helsinki” và các phiên bản sửa đổi cũng<br /> Nghiên cứu này tuân thủ đúng theo như quy định hiện hành của Bộ Y tế về<br /> các nguyên tắc đạo đức của “Tuyên bố “Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng”.<br /> <br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Nhóm chưa có kháng thể sởi trước tiêm.<br /> Bảng 1: Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể sởi.<br /> MRVAC Nhóm đối chứng<br /> Nhóm tuổi<br /> n Số lượng % n Số lượng %<br /> 1-2 13 13 100 5 5 100<br /> > 2 - < 18 11 11 100 4 4 100<br /> 18 - 45 6 6 100 2 2 100<br /> Tổng 30 30 100 11 11 100<br /> <br /> Tính chung cũng như phân tích riêng theo nhóm tuổi cho thấy tỷ lệ chuyển đổi huyết<br /> thanh với kháng thể sởi ở cả hai nhóm nghiên cứu là 100%. Các đối tượng tham gia<br /> nghiên cứu của chúng tôi hầu hết đã tiêm ít nhất một mũi vắc xin chứa sởi hoặc đã<br /> từng mắc bệnh nên số đối tượng chưa có kháng thể thấp. Tỷ lệ chuyển đổi huyết<br /> thanh sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu và CS<br /> (100%) khi thử nghiệm vắc xin đơn MVVAC có thành phần chủng sởi AIK-C tương tự<br /> vắc xin MRVAC và Takeuchi Y (94,5%) khi thử nghiệm vắc xin HF với công thức<br /> tương đồng trên trẻ em Nhật Bản [2, 4].<br /> Bảng 2: GMT sởi sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu.<br /> MRVAC (n = 30) Đối chứng (n = 11) p<br /> <br /> Log2GMT (95%CI) 5,35 (5,05 - 5,65) 4,71 (4,20 - 5,23)<br /> 0,029<br /> GMT (95%CI) 40,79 (33,13 - 50,21) 26,17 (18,38 - 37,53)<br /> <br /> <br /> GMT sau tiêm của hai nhóm nghiên cứu lần lượt là 40,79 EIA unit (1.835,6 mIU/ml)<br /> và 26,17 EIA unit (1.177,7 mIU/ml). Log2GMT của nhóm MRVAC cao hơn có ý nghĩa<br /> so với nhóm đối chứng (p < 0,05, independent sample t-test). Điều này chứng tỏ đáp ứng<br /> miễn dịch sau tiêm MRVAC ở nhóm chưa có kháng thể sởi mạnh hơn so với vắc xin<br /> đối chứng và tương đương với nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu (5,31 Log2EIA unit) [2].<br /> 2. Nhóm có kháng thể sởi trước tiêm.<br /> Đối với nhóm có kháng thể trước tiêm, HGKT tăng không mạnh như với nhóm chưa<br /> có kháng thể. Các chỉ số đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm bao gồm tăng trưởng<br /> GMT sau tiêm so với trước tiêm và tỷ lệ tăng gấp nhiều lần HGKT [5].<br /> <br /> 17<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Bảng 3: GMT sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu.<br /> MRVAC Đối chứng<br /> <br /> Trước tiêm (1) Sau tiêm (2) Trước tiêm (3) Sau tiêm (4) p<br /> (n = 458) (n = 458) (n = 234) (n = 234)<br /> <br /> 4,52 5,55 4,58 5,14 (1,2): 0,001<br /> Log2GMT (95%CI)<br /> (4,42 - 4,61) (5,49 - 5,60) (4,44 - 4,73) (5,03 - 5,24) (3,4): 0,001<br /> 22,94 46,85 23,92 35,26 (1,3): 0,382<br /> GMT (95%CI)<br /> (21,41 - 24,42) (44,94 - 48,50) (21,71 - 26,54) (32,67 - 37,79) (2,4): 0,001<br /> <br /> <br /> GMT trước và sau tiêm lần lượt là 22,94 EIA unit (1.032,3 mIU/ml) và 46,85 EIA unit<br /> (2.108,3 mIU/ml) ở nhóm MRVAC; 23,75 EIA unit (1.068,8 mIU/ml) và 35,26 EIA unit<br /> (1.586,7 mIU/ml) ở nhóm đối chứng. Phân tích cho thấy Log2GMT sau tiêm cao hơn có<br /> ý nghĩa so với Log2GMT trước tiêm ở cả hai nhóm nghiên cứu (p < 0,05, Wilcoxon<br /> test). Điều đó cho thấy, cả hai vắc xin đều làm tăng HGKT sởi ở cả nhóm đã có miễn<br /> dịch. Sự khác biệt Log2GMT trước tiêm ở hai nhóm nghiên cứu không có ý nghĩa<br /> thống kê (p > 0,05, Mann-Whitney test). Tuy nhiên, Log2GMT sau tiêm MRVAC cao<br /> hơn so với nhóm đối chứng (p < 0,05, Mann-Whitney test), điều đó chứng tỏ vắc xin<br /> MRVAC tăng HGKT sởi mạnh hơn vắc xin đối chứng.<br /> <br /> Bảng 4: Mức độ tăng HGKT sởi sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu.<br /> <br /> HGKT Sau tiêm/ MRVAC Đối chứng<br /> Nhóm tuổi p<br /> trước tiêm n Số lượng % n Số lượng %<br /> <br /> < 2 lần 133 52,4 90 68,7<br /> <br /> 1-2 2 - < 4 lần 254 75 29,5 131 26 19,8 0,004<br /> <br /> > 4 lần 46 18,1 15 11,5<br /> <br /> < 2 lần 32 32,0 33 67,3<br /> <br /> > 2 - < 18 2 - < 4 lần 100 36 36,0 49 14 28,6 0,001<br /> <br /> > 4 lần 32 32,0 2 4,1<br /> <br /> < 2 lần 79 76,0 46 85,2<br /> <br /> 18 - 45 2 - < 4 lần 104 11 10,5 54 8 14,8 0,017<br /> <br /> > 4 lần 14 13,5 0 0<br /> <br /> < 2 lần 244 53,3 169 72,2<br /> <br /> Tính chung 2 - < 4 lần 458 122 26,6 234 48 20,5 0,001<br /> <br /> > 4 lần 92 20,1 17 7,3<br /> <br /> <br /> 18<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Mức độ gia tăng HGKT sởi cũng là tiêu rõ rệt HGKT, GMT sau tiêm so với trước<br /> chí quan trọng đánh giá đáp ứng miễn tiêm và mức độ tạo đáp ứng miễn dịch<br /> dịch của vắc xin. Phân tích ở cả hai nhóm mạnh hơn vắc xin đối chứng.<br /> nghiên cứu cho thấy HGKT sau tiêm/trước<br /> tiêm tăng dưới 2 lần chiếm tỷ lệ lớn nhất, TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> lần lượt là 53,3 và 72,2%, tăng từ 2 đến<br /> 1. Đặng Thị Thanh Huyền, Dương Thị Hồng.<br /> < 4 lần là 26,6 và 20,5%, tăng > 4 lần<br /> Một số đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng của<br /> thấp nhất với 20,1 và 7,3%. So sánh giữa<br /> bệnh sởi tại Việt Nam năm 2013 - 2014. Tạp chí<br /> hai nhóm nghiên cứu, tỷ lệ tăng < 2 lần ở Y học Dự phòng. 2016, tập XXVI, 4 (177),<br /> nhóm MRVAC thấp hơn, nhưng tỷ lệ tăng tr.98-106.<br /> từ 2 - < 4 lần và ≥ 4 lần cao hơn nhóm<br /> 2. Đoàn Huy Hậu, Đào Xuân Vinh, Đinh<br /> đối chứng khi phân tích chung và trên<br /> Hồng Dương và CS. Đánh giá tính an toàn và<br /> từng nhóm tuổi. Sự khác biệt có ý nghĩa tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC do<br /> thống kê (p < 0,05, Chi-square test). POLYVAC sản xuất từ chủng AIK-C trên<br /> Vắc xin MRVAC cho thấy mức độ gia người tình nguyện (giai đoạn 1 và 3). Tạp chí<br /> tăng kháng thể cao hơn so với vắc xin đối Y học Dự phòng. 2011, tập XXI, số 4, tr.110-117.<br /> chứng. Mức độ tăng HGKT sởi trong 3. Đặng Thị Thanh Huyền, Phạm Ngọc<br /> nghiên cứu này cao hơn nghiên cứu của Đính, Nguyễn Văn Cường và CS. Đánh giá<br /> Đặng Thị Thanh Huyền và CS khi triển đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho<br /> khai trên trẻ em huyện Kim Bôi, Hòa Bình trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa<br /> với tỷ lệ gia tăng < 2 lần, từ 2 - < 4 lần và Bình, năm 2012. Tạp chí Y học Dự phòng.<br /> ≥ 4 lần lần lượt là 57,1%, 34,3% và 8,6% [3]. 2013, tập XXIII, 7 (143), tr.26-32.<br /> 4. Takeuchi Y, Togashi T, Sunakawa K et<br /> KẾT LUẬN al. Field trial of combined measles and rubella<br /> Vắc xin MRVAC đạt yêu cầu về tính live attenuated vaccine. Infectious Disease<br /> sinh miễn dịch với virut sởi qua các thông Magazine. 2002, 76 (1), pp.56-62.<br /> số đánh giá như tỷ lệ chuyển đổi huyết 5. WHO. Guidelines on Clinical Evaluation<br /> thanh, GMT sau tiêm cao, có sự gia tăng of Vaccines: Regulatory Expectations. 2016.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 19<br />