Tổng hợp các dẫn xuất amine có hoạt tính kháng tế bào ung thư ở người, kháng khuẩn, kháng oxy hóa và nghiên cứu mô hình docking phân tử trên cơ sở phản ứng mannich từ 4-hydroxycoumarin

Chia sẻ: Lý Mân Hạo | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày về tính mới của nghiên cứu này về mặt hóa lý là cấu trúc có nhóm thế amine (vốn mang giá trị tương tác sinh học với các phân tử protein cao) của các dẫn xuất ở vị trí C-3 trên vòng 4-hydroxycoumarin mà các nghiên cứu trước chưa công bố. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp các dẫn xuất amine có hoạt tính kháng tế bào ung thư ở người, kháng khuẩn, kháng oxy hóa và nghiên cứu mô hình docking phân tử trên cơ sở phản ứng mannich từ 4-hydroxycoumarin

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT AMINE CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ Ở NGƯỜI, KHÁNG KHUẨN, KHÁNG OXY HÓA VÀ NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING PHÂN TỬ TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG MANNICH TỪ 4-HYDROXYCOUMARIN Đoàn Thị Kim Lai*, Phan Thành Công, Võ Thị Thu Hiền, Trần Văn Hiếu Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên hệ: doanthikimlai97@gmail.com TÓM TẮT Trong việc phát triển các thuốc kháng tế bào ung thư hoặc điều trị ung thư mới, một loạt các dẫn xuất coumarin mới mang nhóm thế amin (1a-j) đã được nhóm tác giả tổng hợp và đánh giá khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư cổ tử cung (HeLa), ung thư vú (MCF-7), tế bào ung thư gan (HepG2) được cô lập từ tế bào ung thư ở người và thử nghiệm các hoạt tính kháng k�� mạnh, kháng oxy hóa tiềm năng. Bên cạnh đó, nhóm tác giả còn nghiên cứu mô hình docking phân tử của các hợp chất có hoạt tính cao đối với tế bào ung thư vú 5NWH (tương ứng MCF-7) và k��2BX9 (tương ứng bacillus subtilis) từ Protein Docking Bank. Trên cơ sở phản ứng Mannich, sản ��ã đã được tinh chế có độ tinh khiết cao và hiệu suất lên tới 50-70% mà rất nhiều công trình nghiên cứu trước đây khó đạt được. Đặc biệt, tính mới của nghiên cứu này về mặt hóa lý là cấu trúc có nhóm thế amine (vốn mang giá trị tương tác sinh học với các phân tử protein cao) của các dẫn xuất ở vị trí C-3 trên vòng 4-hydroxycoumarin mà các nghiên cứu trước chưa công bố. Kết quả nghiên cứu mô hình docking phân tử cho thấy hydro (trong cầu nối CH2-NH và trong cấu trúc amine) có khả năng liên kết cao với các thụ thể (receptor – đơn phân là các amino acid); đặc trưng cho đề tài là hợp chất (1j) với liên kết 1H-A:Asp194:O, năng lượng tự do Gibbs – 5.04 kcal/mol. Từ khóa: Thuốc kháng tế bào ung thư, kháng khu�� háng oxy hóa tiềm năng. SYNTHESIS THE AMINE DERIVATIVES FROM 4-HYDROXYLCOUMARIN BASED MANNICH REACTION AND TEST BIOACTIVITIES Doan Thi Kim Lai*, Phan Thanh Cong, Vo Thi Thu Hien, Tran Van Hieu Industrial university of Ho Chi Minh City * Corresponding Author: doanthikimlai97@gmail.com ABSTRACT In the development of new anticancer drugs or new cancer treatments, a series of new coumarin derivatives carrying the amino substituents (1a-j) have been synthesized and evaluated by the authors. on cervical cancer cell lines (HeLa), breast cancer (MCF-7), liver cancer cells (HepG2) isolated from human cancer cells and tested for strong antibacterial activities, potential oxidation resistance. In addition, the authors also studied the molecular docking model of compounds with high activity for 5NWH - breast cancer cells (corresponding to MCF- 7) and 2BX9 bacteria (corresponding to bacillus subtilis) from Protein Docking Bank. Based on Mannich reaction, the refined product has a high purity and an efficiency of up to 50-70 %, that many previous studies have been difficult to achieve. In particular, the novelty of our research is chemical properties of amine substituents (which have high biological interactions with protein molecules) of C-3 derivatives on the 4- hydroxycoumarin; that have not published. Research results of molecular docking model show that hydrogen (in CH2-NH bridge and in amine structures) easily binds to receptors (receptors - monomer are amino acids); Characteristic for the project is compound (1j) with 1H-A: Asp194: O, Gibbs free energy - 5.04 kcal/mol. Keywords: Anticancer drugs, strong antibacterial activities, potential oxidation resistance. 37
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học TỒNG QUAN hydroxycoumarin cùng phản ứng Mannich Hiện nay, các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên trong suốt thực nghiệm đề tài này. chiếm một phần lớn các loại thuốc bán trên thị Giải thích lí thuyết cho các hoạt tính sinh học trường, đặc biệt là bệnh truyền nhiễm cho thấy (kháng khuẩn, kháng tế bào ung thư, kháng chúng có hiệu lực vượt trội, tính chọn lọc và oxy hóa) là mô hình mô phỏng tương tác các tính đặc trị cao. Tuy nhiên, số lượng sản phẩm hợp chất với các phân tử sinh học. Mô hình tự nhiên hạn chế; do đó, việc nghiên cứu các trình bày các cấu dạng, đặc điểm các liên kết hợp chất bán tổng hợp, tổng hợp toàn phần để vật lí giữa phố tử và thụ thể tế bào ung thư. có thể cung cấp hàng triệu dẫn xuất có hoạt Kết quả của nghiên cứu này là bước đầu trong tính sinh học cao và tiến tới thử nghiệm lâm sự nghiệp phát triển nghiên cứu khoa học và sàng để phát triển thuốc mới góp phần trong ứng dụng thực tiễn trong ngành Dược học bởi việc ức chế hoặc phát triển thuốc kháng lại tế những giá trị sinh học cao, có hiệu quả kinh tế bào ung thư. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc và hướng xanh của đề tài. hoạt tính thuốc, cho thấy các dẫn xuất nitro, amin, azide thường có hoạt tính tốt với các tế VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP bào ung thư trong in vitro hoặc vivo. Bên cạnh Hóa chất và dụng cụ đó, các đề tài Coumarin đã được nghiên cứu Hóa chất và dung môi từ nhà cung cấp thương từ những năm 1978 với rất nhiều các vị trí mại Sigma Aldrich. Tác chất chính: 4- nhóm thế khác nhau. Tuy nhiên, đề tài tổng hydroxycoumarin; Tác nhân phản ứng: hợp các dẫn xuất gắn vào vị trí C-3 khung formaldehyde, amine, imidazole coumarin, dẫn xuất chứa C-N được nhóm tác isopropylamine, 4-aminobenzonitrile, giả sử dụng trình duyệt SciFinder xác nhận là cyclopentylamine, phenylamine, 4- những cấu trúc hoàn toàn mới. aminobenzoic acid, 4-aminobenzenesulfonic Phân tích cấu trúc tác chất chính 4- acid, methylamine, propylamine, morpholine; hydroxycoumarin, đặc biệt vị trí C-3 - cơ sở Dung môi: chloroform, ethylacetat, methanol, lựa chọn vị trí nhóm thế này là hiệu ứng liên hexan, petroleum ether, ethanol, … Theo dõi hợp vòng (khi có nhóm thế OH tạo hiệu ứng phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC). Tất cả tăng hoạt làm vị trí C-3 thừa điện tử) cùng tạo các quy trình được thực hiện trong hệ thống hiệu ứng rút điện tử tự do từ nhóm carbonyl dung môi hoàn lưu. (tại C-2). Hệ quả là hydro có độ linh động rất Phương pháp tổng hợp cao – dễ dàng tham gia phản ứng Mannich mà Tổng hợp các dẫn xuất coumarin với các nhóm đề xuất. Đây là tính mới và là cơ sở để amine từ 4-hydroxy-2H-chromen-2-one trên chọn tác chất có khung coumarin là 4- cơ sở phản ứng Mannich có cấu trúc tương tự. Hình 1. Các dẫn xuất tổng hợp 38
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học Thuyết minh quy trình tổng hợp hydrogen và năng lượng docking phân tử với Giai đoạn 1: Hình thành iminium ion 5NWH (receptor - tương ứng với dòng tế bào Tiến hành cho amine (1a-j) vào dung dịch ung thư vú MCF-7) bằng mô hình docking formaldehyde có mặt xúc tác acid HCl, điều phân tử- sử dụng phần mềm AutoDock Tools kiện nhiệt độ thấp (40oC). Giai đoạn này bắt và BIOVIA Discovery Studio. đầu khi quan sát thấy hệ phản ứng thay đổi trạng thái (trong suốt hoặc có tinh thể trắng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN xuất hiện) và kết thúc khi hệ đồng thể (khoảng Kết quả phân tích hóa lý 30 phút để đảm bảo amine đã hoàn toàn được 4-hydroxy-3-[(methylamino) methyl]-2H- iminium hóa bởi formaldehyde). chromen-2-one (1a) Đồng thời chuẩn bị tác nhân chính coumarin, FT-IR (KBr): 3145, 3079, 2991, 2865, 2753, bằng cách hòa 4-hydroxycoumarin vào dung 2615(C-H), 1568, 1599, 1649 (C=O), 1567, môi methanol cùng xúc tác acid HCl cho quá 1499, 1452 (C=C), 1348, 1109 (C-O, C-N), trình enol hóa, hydro tại vị trí C-3 lúc này trở 773 (vòng thơm mang nhóm thế) cm-1; 1H- nên linh hoạt. NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.46 (s, 3H, Lưu ý: hệ phản ứng là kín (vì hệ gồm các CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, amine, dung môi dễ bay hơi gây thất thoát, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), độc) 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (d, J = 7.9 Giai đoạn 2: Phản ứng chính: tác chất Hz, 1H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): nucleophile (4-hydroxycoumarin) tấn công δ (ppm) 169.8, 165.1, 153.6, 131.4, 124.3, vào vị trí carbonyl. 123.8, 116.8, 116.6, 96.7, 44.4, 36.0; HR-MS Cho dung dịch 4-hydroxycoumarin vào hỗn (ESI): tính toán: [M+H]+=222.0629, thực hợp iminium ion ở trên, điều chỉnh pH khoảng nghiệm [M+H]+=222.0592. 4-5. Đun hoàn lưu cách dầu để ổn định nhiệt 4-hydroxy-3-[(isopropylamino) methyl]- ở 60-70 oC. Theo dõi phản ứng bằng sắc kí bản 2H-chromen-2-one (1b) mỏng cùng dung môi giải ly có độ phân cực FT-IR (KBr): 2981, 2800 (C-H), 1639, 1598 trung bình (V chloroform/V methanol). Kết (C=O), 1513, 1458, 1424 (C=C), 1326, 1197 thúc phản ứng, kết tinh lại sản phẩm và bảo (C-O, C-N), 755 (vòng thơm mang nhóm thế) quản. Sản phẩm sau phản ứng được rửa lại cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) trong dung môi methanol, ethylacetat và kết 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 6H, CH3), 2.04 (d, 1H, N- tinh lại bằng hệ thống cô quay dung môi. H), 2.85 (m, 1H, C-H), 3.68 (s, 2H, CH2), Nhiệt độ xử lý mẫu nhỏ hơn 80 oC để đảm bảo 7.28-7.39 (m, 4H, Ar-H); 13C-NMR (125 mẫu không bị phá hủy vì nhiệt. MHz, CDCl3): δ (ppm) 163.7, 162.5, 152.5, Phương pháp phân tích kết quả 126.6, 125.0, 124.2, 121.5, 116.9, 116.6, Phổ hồng ngoại được ghi nhận dưới dạng viên 103.0, 49.4, 24.5; HR-MS (ESI): tính toán: kali bromide (KBr) trên máy quang phổ [M+H]+ = 234.1085, thực nghiệm [M+H]+ = Fourrier Transformation InfraRed. Dữ liệu 234.1122. phổ 1H-NMR và 13C-NMR đã được ghi lại 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) trên máy quang phổ Advance Bruker 500 (500 methyl] amino} benzoic acid (1c) MHz) với chloroform khử màu (CDCl3) hoặc FT-IR (KBr): 3315 (N-H), 2989, 2727 (C-H), dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) như là dung 1624, 1597 (C=O), 1522 (C=C), 1302, 1274, môi và tetramethyl silane (TMS) làm chất 1242 (C-O, C-N), 907, 835, 665 (vòng thơm chuẩn nội. Giá trị độ dời J tính bằng Hz. Phổ mang nhóm thế) cm-1; 1H-NMR (500 MHz, khối được xác định bởi High resolution CDCl3): δ (ppm) 8.02-7.97 (m, 3H, Ar-H), mass spectrometry (ESI-MS). Xác định nồng 7.61 (dd, J=8.2, 7.5, Hz, 1H, Ar-H), 7.38-7.31 độ ức chế tổi thiểu trên khuẩn bacillus subtilis (m, 2H, Ar-H), 6.79-6.75 (m, 2H, Ar-H), 4.01 bằng phương pháp pha loãng dung môi (broth (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, dilution). Hoạt tính kháng oxi hóa thông qua 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ khả năng bắt gốc tự do DPPH. Xác định hoạt (ppm) 169.7, 168.1, 165.1, 153.6, 148.6, tính kháng ung thư thông qua khả năng gây 131.4, 130.3, 130.2, 124.2, 123.7, 123.4, độc trên ba dòng tế bào ung thư (vú, gan, cổ 116.8, 116.5, 111.9, 96.7, 11.9; HR-MS tử cung). Đánh giá khả năng tạo liên kết 39
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học (ESI): tính toán: [M+H]+ = 312.0872, thực NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.31 (s, nghiệm [M+H]+ = 312.0877. 1H, H-O), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar- 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) H), 7.56 (t, J =7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.57 (t, 1H, methyl] amino} benzonitrile (1d) Ar-H), 7.35–7.39 (m, 3H, morpholinomethyl- FT-IR (KBr): 3315 (N-H), 2989, 2727 (C-H), H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 4H, Ar-H), 3.84 (s, 1624, 1597 (C=O), 1522, 1302 (C=C), 1274, 2H, CH2), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H, 1242 (C-O, C-N), 903, 907, 835, 807, 665 cm- morpholinomethyl-H ); 13C-NMR (125 MHz, 11 H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.3 CDCl3): δ (ppm) 163.8, 161.1, 152.5, 116.7, (s, 1H, N-H), 8.0 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H, Ar- 106.3, 139.2, 124.2, 116.9, 77.4, 66.6, 52.29, H), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.42- 51.5; HR-MS (ESI): tính toán: [M+H]+ = 7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, O-H), 3.84 262.1101, thực nghiệm [M+H]+ = 262.1139. (s, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 4-hydroxy-3-[(propylamino) methyl]-2H- (ppm) 168.9, 164.6, 152.5, 132.7, 124.9, chromen-2-one (1h) 124.2, 116.9, 116.6, 103.1, 20.1; HR-MS FT-IR (KBr): 3232 (N-H), 2966, 2794, 2638 (ESI): tính toán: [M+H]+ = 293.0926, thực (C-H), 1648, 1601 (C=O), 1525, 1426, 1326, nghiệm [M+H]+ = 293.0859. 1269, 1200 (C-O, C-N), 752 cm-1; 1H-NMR 3-[(1H-imidazol-1-yl) methyl] -4-hydroxy- (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.91 (t, 3H, J = 2H-chromen-2-one (1e) 7.5 Hz, CH3), 1.54 (q, 2H, J = 7.5 Hz, 2H, CH2 FT-IR (KBr): 3064 (N-H), 2991, 2730 (C-H), propylamine), 2.54 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2 - 1649, 1599, 1567 (C=O), 1347, 1308, 752, propylamine), 3.61 (s, 2H, proton, CH2), 7.28- 688 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.39 (m, 4H, Ar-H); 13C-NMR (125 MHz, (ppm) 4.4 (s, 2H, CH2), 8.0 (dd, J = 8.6, 1.8 CDCl3): δ (ppm) 169.7, 165.1, 153.6, 131.3, Hz, 1H, N-H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 124.3, 123.7, 116.8, 116.6, 96.7, 51.9, 44.4, 7.59-7.63 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.38 (m, 2H, 23.4, 11.5; HR-MS (ESI): tính toán: [M+H]+ Ar-H), 7.13 (dd, J = 7.1, 1. Hz, 1H, imidazole- = 234.1085, thực nghiệm [M+H]+=234.1022. H), 6.9 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H, imidazole-H ); 4-{[(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 163.4, methyl] amino} benzenesulfonic acid (1i) 157.8, 153.4, 118.1, 124.9, 124.2, 137.1, FT-IR (KBr): 3116 (N-H), 2975, 1655 (C=O), 115.9, 41.7. HR-MS (ESI): tính toán: [M+H]+ 1605, 1564, 1289 (C-O, C-N), 906, 830, 560 = 293.0926, thực nghiệm [M+H]+ = 293.0859. cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3-[(cyclopentylamino) methyl]-4-hydroxy- 7.98 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, 2H-chromen-2-one (1f) J = 8.2, 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.39-7.32 (m, 1H, FT-IR (KBr): 3050 (N-H), 2959, 2875, 2807, Ar-H), 7.36-7.29 (m, 3H, Ar-H), 6.91-6.85 1600 (C=O), 1538, 1465 (C=C), 1404, 1363, (m, 2H, Ar-H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 1339, 757 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 13C-NMR (125 δ (ppm) 1.47-1.53 (m, 3H, cylophentynamine- MHz, CDCl3): δ (ppm)19.4, 102.4, 116.4, H), 1.61-1.74 (m, 4H, cylophentynamine-H), 116.9, 121.6, 121.8, 123.4, 127.1, 131.1, 1.85-1.90 (m, 1H, cylophentynamine-H), 132.9, 147.3, 151.9, 162.6, 163.7; HR-MS 1.95-1.99 (m, 1H, cylophentynamine-H), 3.89 (ESI): tính toán: [M+H]+ = 348.0542, thực (s, 2H, CH2), 7.13-7.15 (m, 1H, Ar-H), 7.16- nghiệm [M+H]+ = 348.0547. 7.22 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.47 (m, 1H, Ar-H), 4-hydroxy-3-[(phenylamino) methyl]-2H- 7.82-7.84 (m, 1H, Ar-H); 13C-NMR (125 chromen-2-one (1j) MHz, CDCl3): δ (ppm)168.9, 164.5, 152.5, FT-IR (KBr): 3108 (N-H), 2974, 1654 (C=O), 132.7, 126.6, 125.0, 124.2, 121.5, 116.9, 1564, 1531, 1348, 956, 907, 830 cm-1; 1H- 116.6, 103.0, 36.0, 20.1; HR-MS (ESI): tính NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (dd, J toán: [M+H]+ = 260.1286, thực nghiệm = 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.5 [M+H]+ = 260.1270. Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.23 (m, 2H, Ar-H), 4-hydroxy-3-(morpholinomethyl)-2H- 7.16-6.95 (m, 2H, Ar-H), 6.81-6.53 (m, 3H, chromen-2-one (1g) Ar-H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H, N-H), 3.73 (d, FT-IR (KBr): 3015, 2989, 2727 (C-H), 1624 J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 13C-NMR (125 MHz, (C=O), 1597, 1523, 1421 (C=C), 1345, 1274, CDCl3): δ (ppm) 164.5, 160.7, 153.4, 145.9, 1104 (C-O, C-N), 907, 767, 742 cm-1; 1H- 133.3, 129.5, 124.9, 122.3, 119.6, 118.1, 40
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học 115.7, 113.5, 101.6, 37.03; HR-MS (ESI): đơn đôi) hút điện tử từ nguyên tử N (còn cặp + tính toán: [M+H] = 268.0973, thực nghiệm đôi điện tử). Lúc này electron xung quanh hạt [M+H]+ = 268.2843. nhân H bị rút về phía N, tạo hiệu ứng giảm Thảo luận kết quả phổ nghiệm chắn điện từ. Khi nhận từ trường Bo (từ Kết quả phân tích phổ từ trên hoàn toàn phù trường ngoài) điện trường bổ sung trực tiếp đi hợp với cấu trúc đề xuất của chúng tôi. Trên vào vào hạt nhân nguyên tử; dẫn đến protol phổ 1H-NMR, Tín hiệu đặc trưng (N-H) xuất xuất tín hiệu ở từ trường cao tương ứng độ dời hiện ở trường thấp (độ dời hóa học cao 8-9 hóa học thấp) ppm). Bởi vì, đối với các hợp chất dẫn xuất Đánh giá hoạt tính sinh học và mô phỏng amine là các vòng aromatic (chứa hệ liên hợp mô hình docking phân tử Bảng 1. Tổng hợp hoạt tính sinh học của các hợp chất tiêu biểu Giá trị thực nghiệm (mM) Docking phân tử (1) IC50 MCF-7 (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (2) IC50 HeLa (6) Số lượng liên kết Hợp chất (3) SC 50 DPPH hydro (4) MIC Bacillus subtilis (1) (2) (3) (4) (5) (6) 0.08 0.32 0.48 - - 6.87 2 Kết luận: biến thiên năng lượng liên kết ligand – receptor, sự hình thành liên kết giữa cấu dạng (1a) và dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 9.14 µM; Giá trị thực nghiệm 80 µM, khác nhau với lý thuyết 8.75 lần; Có 2 liên kết hydrogen 1N - A:Phe94:N và 1H – A:Asp194:OD2; Đề xuất thử nghiệm in vivo. (1a) 0.06 - 0.26 0.77 - 6.25 1 Kết luận: biến thiên năng lượng liên kết ligand - receptor, sự hình thành liên kết giữa cấu dạng (1f) và dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 26.36 µM; Giá trị thực nghiệm 60 µM, giá trị hoạt tính thuyết và thực nghiệm khác nhau (1f) 2.27 lần; Có 1 liên kết hydrogen 1H - A:GLU93:O; Đề xuất thử nghiệm in vivo. 41
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học Giá trị thực nghiệm (mM) Docking phân tử (1) IC50 MCF-7 (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (2) IC50 HeLa (6) Số lượng liên kết Hợp chất (3) SC50 DPPH hydro (4) MIC Bacillus subtilis (1) (2) (3) (4) (5) (6) 0.25 0.32 0.26 0.24 - 7.79 2 Kết luận: Biến thiên năng lượng liên kết ligand – receptor, sự hình thành liên kết giữa cấu dạng (1i) và dòng vi khuẩn là bền; Hằng số ức chế, Ki = 1.95 µM; Có 2 liên kết hydrogen 1H - 2BX9:F:VAL2:O và 1O - 2BX9:C:Met1:N; Đề xuất thực nghiệm in vivo. (1i) 0.06 - 0.69 - - 5.04 1 Kết luận: Biến thiên năng lượng liên kết ligand - receptor, sự hình thành liên kết giữa cấu dạng (1j) và dòng tế bào ung thư bền; Hằng số ức chế, Ki = 202.93 µM; 1 liên kết hydrogen 1H - A:ASP194:O; Giá trị hoạt tính thực nghiệm và lý thuyết khác (1j) nhau 3.08 lần, Đề xuất thử nghiệm in vivo. 42
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học Giá trị thực nghiệm (mM) Docking phân tử (1) IC50 MCF-7 (5) E-Gidds (kcal.mol-1) (2) IC50 HeLa (6) Số lượng liên kết Hợp chất (3) SC50 DPPH hydro (4) MIC Bacillus subtilis (1) (2) (3) (4) (5) (6) KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ bào của các dẫn xuất tiêu biểu. Đề xuất thực nghiệm hoạt tính sinh học khác Các gốc coumarin có tính độc ít, ít gây sản (kháng nấm, kháng viêm, kháng tế bào ung phẩm phụ. Chúng tôi đề xuất tổng hợp thêm thư tiền tuyến liệt), đồng thời thử nghiệm lên các dẫn xuất từ theo cơ sở phản ứng Mannich tế bào bình thường để kết luận tính gây độc tế tương tự. TÀI LIỆU THAM KHẢO VIJAYA BHARGAVI, "Coumarins and Chromones: A Remarkable Scaffolds for Anti- inflammatory Activity," Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, vol. 9, no. 9, pp. 1483-1489, (2017) EFTEKHARI, "Stereoselective Synthesis of β-Amino Ketones via Direct Mannich-Type Reactions, Catalyzed with ZrOCl2·8H2O under Solvent-Free Conditions, "European Journal of Organic Chemistry, vol. 22, pp. 5152–5157, (2006) GARRETT M. MORRIS, “Automated docking using a lamarckian Genetic algorithm and an empirical Binding free energy function”, “Journal of Computational Chemistry, vol. 19, no. 14, PP.1639 -1662, (1998). 43