intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Tổng quan về điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với liệu pháp nhắm trúng đích

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST
Báo xấu
2
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là bệnh lý huyết học ác tính hiếm gặp, chiếm khoảng 15- 20% bạch cầu cấp ở trẻ em. Bài viết này cung cấp thông tin tổng quan về cơ chế, hiệu quả và một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích trong điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng quan về điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với liệu pháp nhắm trúng đích

  1. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ Ở TRẺ EM VỚI LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH Phạm Đỗ Phương Anh1,3 , Huỳnh Nghĩa2,3 TÓM TẮT 6 Acute myeloid leukemia (AML) is a rare Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là bệnh lý hematological malignancy in children, huyết học ác tính hiếm gặp, chiếm khoảng 15- accounting for 15-20% of pediatric acute 20% bạch cầu cấp ở trẻ em1 . Cho đến nay, hoá trị leukemia cases. AML conventional therapy has liệu và ghép tế bào gốc vẫn đóng vai trò chủ lực relied on intensive chemotherapy and stem cell trong điều trị. Tỉ lệ tái phát kháng trị cao, khoảng transplantation. Despite these aggressive 30-40%1 , cho thấy việc điều trị BCCDT ở trẻ em treatments, 30-40% of patients experience là một thách thức. Liệu pháp điều trị nhắm trúng refractory or relapsed disease, indicating the đích là phương án tiếp cận mới mang lại cơ hội ongoing challenge in treating pediatric AML cải thiện hơn nữa kết cục cho trẻ mắc BCCDT. effectively. Targeted therapy represents a novel Mở rộng hiểu biết về các đặc điểm di truyền và approach to improve outcomes of children with sinh bệnh học giúp cung cấp thêm những “đích AML. Expanding knowledge about AML nhắm” tiềm năng, làm cơ sở cho việc hướng đến biology helps identify potential treatment targets, cá thể hoá điều trị, tăng hiệu quả và giảm độc thus facilitating the development of tính không mong muốn. Bài viết này cung cấp individualized treatments that enhance thông tin tổng quan về cơ chế, hiệu quả và một effectiveness while minimizing unnecessary số thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp nhắm toxicity. This review provides an overview of the trúng đích trong điều trị BCCDT ở trẻ em. mechanism, effectiveness and some clinical trials using targeted therapy in the treatment of AML SUMMARY in children. OVERVIEW ABOUT TREATMENT Keywords: pediatric acute myeloid leukemia, FOR PEDIATRIC ACUTE MYELOID targeted therapy LEUKEMIA WITH TARGETED THERAPY I. MỞ ĐẦU Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là bệnh lý huyết học ác tính hiếm gặp, chiếm khoảng 15-20% bạch cầu cấp ở trẻ em1 . Trong những 1 Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch thập niên gần đây, nhờ vào những tiến bộ 2 Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh trong phân tầng nguy cơ, hoá trị liệu và ghép 3 Bệnh viện Truyền máu Huyết học tế bào gốc, tiên lượng bệnh BCCDT đã cải Chịu trách nhiệm chính: Phạm Đỗ Phương Anh thiện hơn với xác suất sống toàn bộ (OS) có SĐT: 0903302093 thể đạt đến 70% ở các quốc gia phát triển1 . Email: phamdophuonganh1995@gmail.com Cho đến nay, hoá trị liệu và ghép tế bào Ngày nhận bài: 30/7/2024 gốc vẫn đóng vai trò chủ lực trong điều trị Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 BCCDT ở trẻ em. Tuy nhiên, điều trị hoá Ngày duyệt bài: 24/9/2024 68
  2. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 chất có nhiều độc tính và hiệu quả không tối Bệnh phát sinh từ tế bào gốc tạo máu mang ưu, đặc biệt đối với trường hợp bệnh tái phát các đột biến gen dẫn đến sự tăng sinh quá kháng trị. Tỉ lệ tái phát kháng trị cao, khoảng mức nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất 30-40%, cho thấy việc điều trị BCCDT là thường của tế bào non dòng tủy1,2 . Ngày một thách thức1 . Cải thiện tiên lượng và chất càng có nhiều dữ liệu nghiên cứu di truyền lượng cuộc sống của bệnh nhi đòi hỏi những trong BCCDT ở trẻ em, giúp mở rộng hiểu phương pháp mới nhắm đúng vào cơ chế biết về đặc điểm sinh học của bệnh ở trẻ và bệnh sinh và cá thể hoá điều trị. Với sự phát sự khác biệt so với người lớn. Các bất triển trong di truyền sinh học phân tử, sinh thường thường gặp ở trẻ em là đột biến gen bệnh học của BCCDT được hiểu rõ hơn và FLT3, NPM1, WT1, CEBPA và KIT; tái sắp liệu pháp nhắm trúng đích ra đời, được xem xếp RUNX1, CBFB, KMT2A; trisomy 8, là triển vọng trong điều trị bệnh lý này nhờ mất nhiễm sắc thể Y. Trái ngược với người khả năng tác động chọn lọc các thành phần lớn, hầu hết bệnh nhi đều có bất thường về liên quan đến quá trình tăng sinh và sống sót nhiễm sắc thể và chỉ có khoảng 20% có bộ của tế bào u. Các thuốc như thuốc ức chế nhiễm sắc thể bình thường. Trẻ mắc BCCDT CD33, FLT3, BCL2 đã cho thấy hiệu quả và có số lượng đột biến soma thấp hơn (5-6 so được chấp thuận trong điều trị BCCDT ở với 10-13). Tỷ lệ tái sắp xếp KMT2A ở trẻ người lớn, làm tiền đề cho việc nghiên cứu em cao hẳn so với người lớn (38% so với liệu pháp này ở trẻ em. Bài viết này cung cấp 2%), với tỷ lệ mắc cao nhất ở trẻ sơ sinh thông tin tổng quan về cơ chế, hiệu quả và (77%). Đột biến gen RAS, KIT và WT1 phổ một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu biến ở trẻ em hơn. Ngược lại, các đột biến pháp nhắm trúng đích trong điều trị BCCDT DNMT3A và TP53 thường thấy ở người lớn ở trẻ em. và hầu như rất hiếm ở bệnh nhi. Các bất thường phổ biến hơn ở người lớn là NPM1, II. TỔNG QUAN VỀ BCCDT TRẺ EM VÀ ĐIỀU đột biến gen liên quan đến phân cắt RNA TRỊ KINH ĐIỂN (như SRSF2, DNMT3A, TET2) và IDH1/2. BCCDT là bệnh lý ác tính đơn dòng của Đột biến gen FLT3 phân bố đều ở các nhóm hệ tạo máu với biểu hiện rất phong phú. tuổi 3 . Bảng 3: Một số bất thường di truyền trong BCCDT ở trẻ em và tiên lượng của chúng2,3,4 Bất thường di truyền Tần suất Tiên lượng Đột biến gen CEBPA 4-9% Tốt t(15;17)(q24;q21); PML::RARA 5-10% Tốt t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1 15% Tốt inv(16)(p13q22) hoặc t(16;16)(p13;q22); CBFB::MYH11 10-15% Tốt Đột biến gen NPM1 4% Tốt t(16;21)(q24;q22); RUNX1::CBFA2T3 0,2% Tốt Trung bình - Tái sắp xếp 11q23/KMT2Ar 16-21% xấu Bộ nhiễm sắc thể phức tạp 8-17% Xấu 69
  3. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Monosomy 5, del(5q) 1,2% Xấu Monosomy 7 3% Xấu Tái sắp xếp 11p15/NUP98r 3-5% Xấu Bất thường 12p13 4% Xấu inv(3)(q21q26.2) hoặc t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, EVI1(MECOM) 2% Xấu t(6;9)(p22;q34); DEK::NUP214 < 2% Xấu t(16;21)(p11;q22); FUS::ERG 0,4% Xấu inv(16)(p13q24); CBFA2T3::GLIS2 2-3% Xấu t(9;22)(q34;q11); BCR::ABL1 0.6% Xấu Đột biến gen FLT3-ITD 10-20% Xấu Đột biến gen WT1 10-15% Xấu Trisomy 8 10-14% Đang bàn cãi Đột biến gen FLT3-TKD 7% Đang bàn cãi Đột biến gen KIT 90%) 1 . Tỉ lệ tái phát cao và tỉ 3.1.1. Kháng thể đơn dòng chống CD33 lệ các độc tính liên quan đến trị liệu cũng CD33 là một kháng nguyên bề mặt tế bào tương đối cao, ảnh hưởng đến sống còn của hiện diện ở hơn 80% BN BCCDT nhưng BN. Điều này cho thấy nhu cầu cấp thiết của không hiện diện trên tế bào gốc tạo máu, việc phát triển các phương pháp điều trị mới, khiến đây trở thành đích nhắm lý tưởng cho bổ sung cho các phác đồ điều trị kinh điển. liệu pháp miễn dịch5 . Gemtuzumab Những tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh ozogamicin (GO) là kháng thể đơn dòng học BCCDT đã mở ra cơ hội phát triển các chống CD33 liên hợp với calicheamicin, một liệu pháp nhắm trúng đích và cá thể hoá điều chất gây độc tế bào. Sau khi gắn với CD33, trị. Một ví dụ thành công là việc sử dụng all- phức hợp này được đưa vào tế bào, trans retinoic acid và arsenic trioxide nhắm calicheamicin hoạt động làm phá vỡ cấu trúc vào protein PML/RARa trong điều trị bệnh các DNA từ đó đưa tế bào vào chu trình chết 70
  4. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 5. GO đã cho thấy hiệu quả giúp cải thiện và chuẩn bị được nghiên cứu trên trẻ em 5 . giúp cải thiện rõ rệt EFS khi kết hợp cùng Kháng thể đơn dòng kép nhắm vào CD3 và với hoá trị liệu chuẩn và được FDA chấp CD123, khiến cho các tế bào T CD3+ nhận thuận cho điều trị BCCDT CD33+ ở BN mới diện và tiêu diệt tế bào mang CD123, đang chẩn đoán trên 1 tháng tuổi hoặc tái phát trong giai đoạn đầu nghiên cứu cho trẻ tái kháng trị trên 2 tuổi 6 . Thử nghiệm COG phát kháng trị 5,6 . Liệu pháp CAR-T nhắm AAML0531 so sánh đối đầu hoá trị liệu vào CD33 và CD123 cũng đang được nghiên chuẩn và hoá trị phối hợp với GO trên 1022 cứu trong điều trị BCCDT trẻ em 5,6 . BN (từ 1 tháng đến 29,99 tuổi) BCCDT mới Mesothelin là một kháng nguyên biệt hoá chẩn đoán. Sau thời gian theo dõi trung bình u trên màng tế bào trung biểu mô, biểu hiện là 4,1 năm, nhóm điều trị với GO có nguy cơ mạnh trên tế bào ung thư, ít trên tế bào bình tái phát thấp hơn đáng kể (32,8 so với 41,3%, thường và được tìm thấy ở 30% trẻ em mắc p=0,006), EFS 3 năm cải thiện hơn (53,1% BCCDT. Kháng thể đơn dòng chống so với 46,9%, p=0,04) nhưng OS 3 năm mesothelin liên hợp với chất gây độc không khác biệt (69,4% so với 65,4%, maytansinoid DM4 (anetumab ravtansine) đã p=0,39). Phân tích dưới nhóm cho thấy sử cho hiệu quả ức chế u trong điều trị ung thư dụng GO chỉ giúp cải thiện EFS ở BN nhóm tạng đặc. COG đang chuẩn bị thử nghiệm nguy cơ thấp – trung gian mà không cho sự pha I sử dụng anetumab ravtansine trong khác biệt về EFS cũng như OS ở BN nhóm điều trị BCCDT trẻ em tái phát kháng trị với nguy cơ cao. Bên cạnh đó, nghiên cứu không mesothelin+ (COG AAML2011) 5 . ghi nhận tăng nguy cơ tắc tĩnh mạch xoang Gần đây, ức chế điểm kiểm soát miễn gan ở nhóm sử dụng GO như các báo cáo dịch (immune checkpoint inhibitors) trong trước đây7 . Kết quả này dẫn đến quyết định điều trị ung thư đang được quan tâm. Kháng đưa GO vào xương sống điều trị trong thử thể đơn dòng chống PD-1 như nivolumab và nghiệm lâm sàng sắp tới của COG pembrolizumab cho hiệu quả trong điều trị (AAML1831), so sánh phác đồ cytarabine và ung thư tạng đặc và đang được nghiên cứu daunorubicin chuẩn với CPX-351 (phức hợp trong BCCDT người lớn tuy nhiên những liposomal cytarabine và daunorubicin, đã thuốc này chưa được thử nghiệm trên trẻ em được FDA chấp thuận cho BN BCCDT mới 5,6 . chẩn đoán trên 1 tuổi)5 . 3.2. Thuốc ức chế tín hiệu tế bào 3.1.2. Một số liệu pháp khác 3.2.1. Thuốc ức chế FLT3 Bên cạnh CD33, CD123 là một mục tiêu FLT3 là một trong những đột biến được quan tâm trong điều trị BCCDT. thường gặp trong bệnh BCCDT, mã hoá cho CD123 là tiểu thể alpha của thụ thể IL3, biểu thụ thể tyrosine kinase (TKI) loại III, biểu hiện mạnh trên các tế bào bạch cầu cấp và ít hiện chủ yếu trên các tế bào tạo máu và đóng thấy trên tế bào bình thường. Pivekimab vai trò then chốt trong sự tăng sinh và sống sunirine (IMGN632) là kháng thể đơn dòng sót của các tế bào. Đột biến gen FLT3 gồm 2 chống CD123 liên hợp với chất alkyl hoá nhóm chính là đột biến nhân đoạn vùng cận DNA thế hệ mới đang được thử nghiệm dùng màng FLT3-ITD và đột biến điểm hoặc mất đơn trị hoặc kết hợp với venetoclax và/hoặc đoạn vùng tyrosine kinase FLT3-TKD 2,4 . azacitidine cho BCCDT người lớn CD123+ Đột biến FLT3-ITD dẫn đến sự kích hoạt 71
  5. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU liên tục hoạt tính kinase, thúc đẩy sự tăng điều trị với sorafenib (18,2% so với 52,5%, sinh, sống sót và ức chế sự chết tế bào; p=0,006). Tuy nhiên, OS 3 năm lại không chiếm khoảng 20% trẻ mắc BCCDT và thuộc khác biệt có ý nghĩa (63,7% so với 54,1%, nhóm nguy cơ cao với OS 25 – 30% 2,6 . p=0,375) 7 . Trong khi đó, đột biến FLT3-TKD dường Midostaurin, một chất ức chế FLT3 như không liên quan đến kết cục xấu 4 . nhóm I thế hệ 1, là thuốc ức chế FLT3 đầu Thuốc ức chế FLT3 ức chế thụ thể tyrosine tiên được FDA chấp thuận điều trị đầu tay kinase loại III đột biến dẫn đến ức chế cho người lớn mắc BCCDT FLT3+. Thử phosphoryl hoá STAT5, bất hoạt các con nghiệm RATIFY cho thấy BN được điều trị đường sinh ung như Ras/Raf/MAPK và kết hợp midostaurin với hoá trị liệu chuẩn có PI3K/Akt/mTOR, kết quả là ngăn chặn sự EFS và OS tốt hơn rõ rệt so với nhóm chỉ tăng sinh của tế bào u. Thuốc ức chế FLT3 hoá trị đơn thuần 10 . Ở trẻ em, midostaurin đã gồm 2 thế hệ: thế hệ 1 có tác dụng trên nhiều lần đầu tiên được nghiên cứu sử dụng đơn kinase như FLT3, KIT, PDGFR, VEGF; thế độc cho trẻ tái phát kháng trị (gồm BCCDT hệ 2 đặc hiệu hơn trên hoạt động của FLT3. FLT3+ và bạch cầu cấp dòng lympho có Bên cạnh đó, thuốc ức chế FLT3 còn được KMT2Ar). Tuy kết qủa điều trị khá giới hạn chia thành 2 nhóm: nhóm I có tác động lên với OS của nhóm BCCDT FLT3+ chỉ đạt 3,7 cả FLT3-ITD và FLT3-TKD, nhóm II chỉ tác tháng, nghiên cứu cho thấy sử dụng động đến FLT3-ITD 4 . midostaurin với liều 30mg/m2 x2 lần/ngày là Sorafenib là thuốc ức chế FLT3 nhóm II an toàn và nếu tăng liều đến 60mg/m2 x2 thế hệ 1 được FDA công nhận cho điều trị lần/ngày thì 77% BN có độc tính không phải carcinoma tế bào biểu mô thận. Ở người lớn, huyết học từ độ 3 trở lên 11 . Nghiên cứu kết kết qủa điều trị với sorafenib rất khác nhau hợp midostaurin với hoá trị liệu chuẩn cho giữa các nghiên cứu. Thử nghiệm SORAML trẻ em mới chẩn đoán BCCDT FLT3+ đang gồm người lớn dưới 60 tuổi mới mắc được thực hiện. BCCDT cho thấy sorafenib giúp làm giảm rõ Các chất ức chế FLT3 thế hệ 2 có tính rệt EFS so với nhóm giả dược nhưng không chọn lọc FLT3 cao nên độc tính ngoài mục có sự khác biệt về OS 8 . Khi nghiên cứu ở tiêu hạn chế hơn. Quizartinib đã được nghiên BN trên 60 tuổi, sorafenib lại cho thấy không cứu qua thử nghiệm lâm sàng pha I, sử dụng có sự khác biệt về kết quả điều trị so với giả kết hợp với hoá trị liệu cứu với cho trẻ mắc dược 9 . Ở trẻ em, điều trị với sorafenib cho BCCDT tái phát kháng trị. Kết qủa cho thấy kết quả khả quan. COG AAML1031 là thử thuốc dung nạp tốt, 3 trên 7 trẻ có đột biến nghiệm kết hợp sorafenib với hoá trị liệu FLT3-ITD đạt CR/Cri 12 . Quizartinib đang chuẩn và duy trì sorafenib sau ghép cho trẻ được tiếp tục nghiên cứu trong điều trị mắc BCCDT mới chẩn đoán có đột biến BCCDT tái phát kháng trị. Gilteritinib là một FLT3-ITD với tỉ lệ alen > 0,4. Khi so sánh chất ức chế FLT3 thế hệ 2 mạnh, chọn lọc với dữ liệu lịch sử của COG, tỉ lệ CR sau tấn cao. Bên cạnh ức chế FLT3, thuốc còn tác công cao hơn hẳn (sau tấn công 2: 91% so động đến AXL, một thụ thể tyrosine kinase với 70%, p=0,007). Hơn nữa, EFS 3 năm cải thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của các tế thiện so với trước đây (57,5% so với 34,3%, bào BCCDT. Thử nghiệm lâm sàng pha III p=0,007) và tỉ lệ tái phát giảm hơn hẳn khi so sánh đơn trị gilteritinib với hoá trị liệu cứu 72
  6. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 vớt trên người lớn mắc BCCDT tái phát thiện thời gian sống nhưng không giúp kéo kháng trị cho thấy nhóm gilteritinib có tỉ lệ dài sự lui bệnh trong tuỷ xương. Ở trẻ em, CR/CRi cao hơn, OS trung bình và thời gian vài báo cáo nhỏ lẻ cho thấy kết quả sử dụng sống sau ghép tốt hơn13 . Hiện nay, HMA trong điều trị. Một báo cáo ghi nhận 3 gilteritinib đã được FDA chấp thuận trong trên 8 trẻ đạt CR khi điều trị với decitabine điều trị BCCDT người lớn tái phát kháng trị đơn độc. Một báo cáo sử dụng azacitidine kết và sẽ được nghiên cứu phối hợp với hoá trị hợp với fludarabine và cytarabine cho kết liệu chuẩn trong điều trị BCCDT trẻ em mới quả CR ở 7 trên 12 trẻ tái phát kháng trị 6 . chẩn đoán (COG AAML1831). Hiện nay, HMA đang được nghiên cứu sử 3.2.2. Thuốc ức chế BCL-2 dụng kết hợp với thuốc hoá trị liệu cho trẻ Họ protein BCL-2 rất quan trọng trong BCCDT mới chẩn đoán và tái phát kháng trị. điều hoá tín hiệu nội ty thể của chu trình chết Histone deacetylase (HDAC) tham gia tế bào, trong đó protein BH3 đóng vai trò điều hoá ngoại gen bằng cách loại bỏ nhóm chủ đạo trong kích hoạt chu trình. acetyl của protein histone làm cho nhiễm sắc Venetoclax là một chất tương tự BH3, gắn chất ngưng tụ và giảm phiên mã. Ức chế kết chọn lọc với BCL2 và đưa tế bào vào chu HDAC dẫn đến tái cấu trúc nhiễm sắc chất trình chết. Hiện nay, venetoclax kết hợp với trong các tế bào BCCDT, giảm biểu hiện các thuốc khử methyl hoá azacitidine được xem gen sửa chữa DNA, suy giảm CXCR4, là điều trị chuẩn cho người lớn BCCDT mới ngừng chu kỳ tế bào và cuối cùng đưa tế bào chẩn đoán hoặc tái phát kháng trị có thể trạng vào chu trình chết 4,5 . Những tác động này có không phù hợp để hoá trị liệu liều cao4 . Hiện tác dụng hiệp đồng với các thuốc hoá trị độc nay, ở trẻ em, venetoclax đang được nghiên tế bào 6 . Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho cứu trong điều trị BCCDT tái phát kháng trị. thấy tác dụng của thuốc ức chế HDAC tối ưu Kết quả thử nghiệm pha I VENAML gồm 38 hơn khi sử dụng kết hợp với thuốc khác ví dụ bệnh nhi cho thấy venetoclax dung nạp tốt và như HMA 6 . Hai chất ức chế HDAC đang cho tỉ lệ CR là 70% khi dùng kết hợp với được nghiên cứu trong BCCDT là vorinostat cytarabine liều cao, có hoặc không có và panobinostat. Panobinostat được sử dụng idarubicin14 . Ngoài ra, một nghiên cứu hồi trong thử nghiệm pha I cho trẻ BCCDT tái cứu dữ liệu trẻ bạch cầu cấp tái phát kháng phát kháng trị. Kết quả cho thấy có 8 trẻ trị điều trị với venetoclax và azacitidine cho (chiếm 47%) đạt CR và 6 trẻ đạt MRD âm4 . thấy 48% trẻ BCCDT đạt MRD âm sau một 3.2.4. Thuốc nhắm vào tổ hợp KMT2A đợt điều trị15 . Tái sắp xếp 11q23/KMT2A chiếm 3.2.3. Thuốc điều hoà ngoại gen và khoảng 15 – 20% BCCDT trẻ em và đa số giảm methyl hoá liên quan đến kết cục xấu. DOL1 là một Chất giảm methyl hoá (hypomethylating histone methyltransferase liên quan đến hoạt agent – HMA) như decitabine và azacitidine động sinh ung của tổ hợp KMT2A 4 . Nghiên ức chế hoạt động DNA methyltransferase, cứu tiền lâm sàng cho thấy sử dụng chất ức làm tăng biểu hiện các gen ức chế u và đưa tế chế DOL1 làm ức chế sự tăng sinh của tế bào bào vào chu trình chết. Ở người lớn, HMA u và thoái triển các tế bào bạch cầu cấp. cho hiệu quả khi kết hợp với venetoclax4,5 . Pinometostate là thuốc ức chế DOL1 đầu tiên Khi sử dụng đơn độc, thuốc có thể giúp cải được thử nghiệm trên trẻ em và người lớn 73
  7. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU mắc BCCDT tái phát kháng trị nhưng kết Bortezomib là chất ức chế proteasome đã quả sử dụng đơn trị không khả quan. Hiện được sử dụng hiệu quả trong điều trị bệnh đa nay, pinometostate kết hợp với azacitidine u tuỷ. Giả thuyết cho rằng bortezomib cũng đang được nghiên cứu cho người lớn 5 . Một có thể làm suy giảm hoạt động của các tế bào cách tiếp cận khác được quan tâm là ức chế sinh bệnh bạch cầu cấp và làm tăng tác dụng sự liên kết giữa MLL và menin, một co- của các thuốc hoá trị gây độc tế bào. Kết quả factor của phức hợp KMT2A, hoạt động như thử nghiệm trên trẻ BCCDT tái phát kháng một histone methyltransferase điều hòa phiên trị COG AAML07P1 cho thấy bortezomib an mã các gen liên quan sinh bệnh bạch cầu cấp. toàn và dung nạp tốt khi dùng chung với hoá Cho đến nay, nhiều chất ức chế menin phân trị liệu. Tuy nhiên khi kết hợp với điều trị tử nhỏ đã được phát triển trong đó VTP- bước đầu cho trẻ mới chẩn đoán, bortezomib 60469 đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng không giúp cải thiện EFS và OS trong khi cho người lớn 5 . Các chất ức chế menin chưa làm tăng nguy cơ độc tính thần kinh ngoại được thử nghiệm trên trẻ em. biên16 . 3.2.5. Thuốc ức chế proteasome Bảng 4: Một số phương án điều trị mới trong BCCDT ở trẻ em 6 Thuốc Cơ chế Vị trí trong điều trị BCCDT trẻ em Gemtuzumab Kháng thể đơn dòng chống CD33 FDA chấp thuận cho điều trị BN mới chẩn ozogamicin liên hợp với calicheamicin đoán và tái phát kháng trị Kháng thể đơn dòng kép ái lực cao Flotetuzumab Thử nghiệm pha I cho BN tái phát/kháng trị với CD123/CD3 Thử nghiệm pha I/II kết hợp với azacitidine Nivolumab Kháng thể đơn dòng chống PD-1 cho BN tái phát/kháng trị Hoàn tất thử nghiệm pha I cho BN tái HMA, ức chế DNA phát/kháng trị Decitabine methyltransferase Thử nghiệm pha II kết hợp với hoá trị cho BN mới chẩn đoán Thử nghiệm pha I/II cho BN tái phát/kháng HMA, ức chế DNA trị Azacitidine methyltransferase Thử nghiệm pha II kết hợp với hoá trị cho BN mới chẩn đoán Vorinostat Ức chế histone deacetylase Thử nghiệm pha I cho BN tái phát/kháng trị Panobinostat Ức chế histone deacetylase Thử nghiệm pha I cho BN tái phát/kháng trị Ức chế TKI thể hệ 1 nhóm II: tác Hoàn tất thử nghiệm pha III cho BN mới Sorafenib động trên FLT3-ITD và FLT3- chẩn đoán FLT3-ITD+ tỉ lệ alen cao TKD Ức chế TKI thể hệ 1 nhóm I: tác Thử nghiệm pha II kết hợp với hoá trị cho Midostaurin động trên đột biến FLT3 và KIT BN mới chẩn đoán Ức chế TKI thế hệ 2 nhóm I: tác Thử nghiệm pha III kết hợp với hoá trị cho Gilteritinib động trên đột biến FLT3 và AXL BN mới chẩn đoán 74
  8. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 Thử nghiệm pha I/II kết hợp với FLAG cho BN tái phát kháng trị Thử nghiệm pha I/II cho BN tái phát kháng Quizartinib Ức chế TKI nhóm II trị Thử nghiệm pha I/II cho BN tái phát kháng Venetoclax Ức chế BCL-2 trị Hoàn tất thử nghiệm pha I/II cho BN tái Phức hợp liposomal của cytarabine CPX-351 phát kháng trị và daunorubicin Thử nghiệm pha III cho BN mới chẩn đoán Ức chế oxy hoá phosphoryl và kích Atovaquone Thử nghiệm pha I kết hợp với hoá trị chuẩn hoạt STAT3 CD123 CAR-Tế bào T biến đổi gen nhắm đến và Thử nghiệm pha I cho BN tái phát kháng trị T tiêu diệt tế bào BCCDT CD123+ CD33 CAR- Tế bào T biến đổi gen nhắm đến và Thử nghiệm pha I cho BN tái phát kháng trị T tiêu diệt tế bào BCCDT CD33+ IV. KẾT LUẬN 2. Quessada J, Cuccuini W, Saultier P, Những nỗ lực tối ưu hoá hoá trị liệu liều Loosveld M, Harrison CJ, Lafage- cao và dị ghép tế bào gốc đã giúp tiên lượng Pochitaloff M. Cytogenetics of Pediatric của BCCDT ở trẻ em tốt hơn so với trước Acute Myeloid Leukemia: A Review of the đây tuy vậy tỉ lệ bệnh tái phát, kháng trị vẫn Current Knowledge. Genes (Basel). Jun 17 còn cao. Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích 2021;12(6)doi:10.3390/genes12060924 là phương án tiếp cận mới mang lại cơ hội 3. Aung MMK, Mills ML, Bittencourt- cải thiện hơn nữa kết cục cho trẻ mắc Silvestre J, Keeshan K. Insights into the BCCDT. Mở rộng hiểu biết về các đặc điểm molecular profiles of adult and paediatric di truyền và sinh bệnh học giúp cung cấp acute myeloid leukaemia. Mol Oncol. Sep thêm những “đích nhắm” tiềm năng, làm cơ 2021;15(9): 2253-2272. doi:10.1002/1878- sở cho việc hướng đến cá thể hoá điều trị, 0261.12899 tăng hiệu quả và giảm độc tính không mong 4. Obszański P, Kozłowska A, Wańcowiat J, muốn. Hiện nay, xem xét bổ sung GO và ức Twardowska J, Lejman M, Zawitkowska chế FLT3 vào phác đồ đã được xem là điều J. Molecular-Targeted Therapy of Pediatric trị chuẩn cho một số trường hợp BCCDT. Acute Myeloid Leukemia. Molecules. Jun 18 Các liệu pháp mới khác cần được nghiên cứu 2022;27(12)doi:10.3390/molecules27123911 thêm để xác định tác dụng của chúng ở trẻ 5. Chen J, Glasser CL. New and Emerging em. Targeted Therapies for Pediatric Acute Myeloid Leukemia (AML). Children (Basel). TÀI LIỆU THAM KHẢO Feb 10 2020;7(2)doi: 10.3390/ 1. Reinhardt D, Antoniou E, Waack K. children7020012 Pediatric Acute Myeloid Leukemia-Past, 6. Conneely SE, Stevens AM. Acute Myeloid Present, and Future. J Clin Med. Jan 19 Leukemia in Children: Emerging Paradigms 2022;11(3)doi:10.3390/jcm11030504 in Genetics and New Approaches to Therapy. 75
  9. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Curr Oncol Rep. Jan 13 2021;23(2):16. 2019;134(Supplement_1):3835-3835. doi:10.1007/s11912-020-01009-3 doi:10.1182/blood-2019-128043 7. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing R, et al. 12. Cooper TM, Cassar J, Eckroth E, et al. A Sorafenib in Combination With Standard Phase I Study of Quizartinib Combined with Chemotherapy for Children With High Chemotherapy in Relapsed Childhood Allelic Ratio FLT3/ITD+ Acute Myeloid Leukemia: A Therapeutic Advances in Leukemia: A Report From the Children's Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Oncology Group Protocol AAML1031. J Study. Clin Cancer Res. Aug 15 Clin Oncol. Jun 20 2022;40(18):2023-2035. 2016;22(16): 4014-22. doi:10.1158/1078- doi:10.1200/jco.21.01612 0432.Ccr-15-1998 8. Röllig C, Serve H, Noppeney R, et al. 13. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Sorafenib or placebo in patients with newly Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or diagnosed acute myeloid leukaemia: long- Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J term follow-up of the randomized controlled Med. Oct 31 2019;381(18):1728-1740. SORAML trial. Leukemia. Sep 2021;35(9): doi:10.1056/NEJMoa1902688 2517-2525. doi:10.1038/s41375-021-01148- 14. Karol SE, Alexander TB, Budhraja A, et x al. Venetoclax in combination with 9. Serve H, Krug U, Wagner R, et al. cytarabine with or without idarubicin in Sorafenib in combination with intensive children with relapsed or refractory acute chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukaemia: a phase 1, dose- myeloid leukemia: results from a escalation study. Lancet Oncol. Apr randomized, placebo-controlled trial. J Clin 2020;21(4):551-560. doi:10.1016/s1470- Oncol. Sep 1 2013;31(25):3110-8. doi:10. 2045(20)30060-7 1200/jco.2012.46.4990 15. Trabal A, Gibson A, He J, et al. 10. Larson RA, Mandrekar SJ, Huebner LJ, Venetoclax for Acute Myeloid Leukemia in et al. Midostaurin reduces relapse in FLT3- Pediatric Patients: A Texas Medical Center mutant acute myeloid leukemia: the Alliance Experience. Cancers (Basel). Mar 26 CALGB 10603/RATIFY trial. Leukemia. 2023;15(7)doi:10.3390/cancers15071983 Sep 2021;35(9): 2539-2551. doi:10.1038/ 16. Aplenc R, Meshinchi S, Sung L, et al. s41375-021-01179-4 Bortezomib with standard chemotherapy for 11. Reinhardt D, Zwaan CM, Hoenekopp A, children with acute myeloid leukemia does et al. Phase II Study of Midostaurin + not improve treatment outcomes: a report Chemotherapy in Pediatric Patients with from the Children's Oncology Group. Untreated, Newly Diagnosed, FLT3-Mutated Haematologica. Jul 2020;105(7):1879-1886. Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood. doi:10.3324/haematol.2019.220962 76
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2