intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén metformin tỷ lệ tải cao

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:13

Thêm vào BST
Báo xấu
2
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tạo hạt trục lăn phổ biến trong sản xuất dược phẩm. Nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng của thành phần và thông số tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén chứa dược chất tỷ lệ cao. Đối tượng và phương pháp: Metformin hydroclorid là dược chất mô hình. Thiết kế thực nghiệm để xác định ảnh hưởng của tỷ lệ, kích thước tiểu phân dược chất, loại tá dược độn, dính; cùng lực nén, tốc độ cấp liệu, trục lăn và cỡ rây trên tỷ lệ hạt/bột, tính chịu nén của hạt; độ rã, mài mòn viên.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén metformin tỷ lệ tải cao

  1. Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học; 27(3):36-47 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 Ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén metformin tỷ lệ tải cao Nguyễn Công Phi1, Nguyễn Thị Như Ngọc1, Nguyễn Thị Anh Thư1, Nguyễn Trần Kiều Trinh1, Nguyễn Văn Hà1, Lê Minh Quân1,* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Tạo hạt trục lăn phổ biến trong sản xuất dược phẩm. Nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng của thành phần và thông số tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén chứa dược chất tỷ lệ cao. Đối tượng và phương pháp: Metformin hydroclorid là dược chất mô hình. Thiết kế thực nghiệm để xác định ảnh hưởng của tỷ lệ, kích thước tiểu phân dược chất, loại tá dược độn, dính; cùng lực nén, tốc độ cấp liệu, trục lăn và cỡ rây trên tỷ lệ hạt/bột, tính chịu nén của hạt; độ rã, mài mòn viên. Kết quả: Tỷ lệ dược chất, kích thước tiểu phân, tá dược dính, độn ảnh hưởng riêng lẻ đến tính chất cơ lý hạt và viên. Với metformin 50%, khi dùng tiểu phân nhỏ, phối hợp cùng mannitol (44%), HPC (5%) tạo hạt và viên phù hợp. Các thông số quy trình cùng tương tác tạo ảnh hưởng đến tính chất hạt và viên. Riêng độ mài mòn không chịu ảnh hưởng bởi tốc độ cấp liệu và độ rã không chịu ảnh hưởng bởi cả bốn thông số. Ở lực nén 70 bar, tốc độ vít cấp liệu 33 rpm, tốc độ trục lăn 15 rpm, rây sửa hạt 1,5 mm cho hạt và viên có tính chất cơ lý mong đợi. Kết luận: Trong bào chế viên metformin tỷ lệ tải cao bằng tạo hạt trục lăn, tính chất hạt và viên chịu ảnh hưởng đồng thời bởi thành phần công thức và thông số quy trình. Dữ liệu thu được nhằm cung cấp thông tin hữu ích cho phát triển dược phẩm tại các nhà máy trong nước. Từ khóa: tạo hạt trục lăn, tạo hạt khô, metformin, tỷ lệ tải dược chất cao Abstract INFLUENCE OF FORMULATION AND ROLL COMPACTION PARAMETERS ON THE PROPERTIES OF GRANULES AND TABLETS CONTAINING METFORMIN WITH HIGH LOADING RATIO Nguyen Cong Phi, Nguyen Thi Nhu Ngoc, Nguyen Thi Anh Thu, Nguyen Tran Kieu Trinh, Nguyen Van Ha, Le Minh Quan Ngày nhận bài: 29-08-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 23-09-2024 / Ngày đăng bài: 28-09-2024 *Tác giả liên hệ: Lê Minh Quân. Bộ môn Công nghệ Dược phẩm - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: leminhquan@ump.edu.vn © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. https://www.tapchiyhoctphcm.vn 36
  2. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Introduction: Dry roller compaction is applied more frequently in pharmaceutical manufacturing. This study aims to determine the impact of formulation components and roller compaction process parameters on the properties of the granules and tablets containing model active pharmaceutical ingredient with high loading ratio. Methods: Metformin hydrochloride was chosen as the model drug. Experimental design was used to determine the effects of formulation variables (ratio and particle size of metformin, type of filler excipient, type of binder excipient) as well as process parameters (compression force, feeding screw speed, roller speed, and screen size) on the granule-to-powder ratio, granule compressibility, and tablet properties such as disintegration and abrasion. Results: In the formulation, the ratio of the active ingredient, particle size, binder excipient, and filler excipient individually affect the physical properties of the granules and tablets. At a metformin drug concentration of 50%, using a fine particle size of metformin combined with mannitol (44%) and HPC (5%) helps achieve suitable granule and tablet properties. Process parameters also interact to impact the properties of the granules and tablets simultaneously. However, it was observed that abrasion resistance was not affected by the feeding screw speed, and any of the four process parameters did not influence disintegration. At a compression force of 70 bar, a screw speed of 33 rpm, a roller speed of 15 rpm, and a screen size of 1.5 mm, the granules and tablets exhibited the most suitable physical properties. Conclusion: When formulating tablets containing metformin with high loading ratio using the dry roll compaction technique, the physical properties of the granules and tablets are influenced simultaneously by both formulation components and process parameters. The data obtained provides valuable information for pharmaceutical development in Vietnam. Keywords: roller compaction; dry granulation; metformin; high drug loading ratio gồm nhiều bộ phận liên hoàn, thông số vận hành của từng 1. ĐẶT VẤN ĐỀ bộ phận đều quyết định chất lượng của sản phẩm tạo thành. Ứng với mỗi công thức có các tính chất lý hoá khác Tạo hạt trục lăn là kỹ thuật tạo hạt khô phổ biến trong nhau, các thông số kỹ thuật phải được nghiên cứu để xác sản xuất dược phẩm dạng rắn phân liều dùng đường uống. lập một cách phù hợp [1]. Đến nay, đã có nhiều công bố Với đặc điểm quy trình liên tục, không sử dụng dung môi, khoa học về ảnh hưởng của thành phần công thức hoặc kỹ thuật này phù hợp với dược chất nhạy cảm với ẩm thông số quy trình tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và và/hoặc nhiệt. Ngoài ra, so với tạo hạt ướt, tạo hạt trục lăn viên tạo thành. Tuy nhiên, các tài liệu chủ yếu tập trung phù hợp với một số dược chất tan tốt trong nước đồng thời nghiên cứu các yếu tố riêng phần mà chưa có dữ liệu đầy có hiện tượng đa hình (polymorphism); giúp ngăn ngừa đủ về tác động đồng thời, đặc biệt trên công thức có tỷ lệ tình trạng hòa tan một phần dược chất trong dung môi, tải dược chất cao. tiếp nối bằng sự tái kết tinh một cách không kiểm soát Nghiên cứu này xác định ảnh hưởng đồng thời của trong suốt quá trình sấy. thành phần công thức và thông số quy trình tạo hạt trục Trong thực tiễn áp dụng kỹ thuật này để bào chế viên lăn trên những tính chất cơ lý của khối hạt và viên nén nén, việc nâng cao tỷ lệ dược chất chứa trong viên gặp tạo thành. Metformin được chọn làm dược chất mô khó khăn vì có thể gây ảnh hưởng đến lưu tính, tính chịu hình do có tính tan tốt trong nước, lưu tính, tính chịu nén chung của hỗn hợp được tạo hạt. Vì vậy, trong trường nén kém và hàm lượng trong viên trên thực tế ở mức hợp cần thiết kế công thức chứa dược chất tỷ lệ tải cao, cao. Bằng tiếp cận thiết kế thực nghiệm, kết quả thu thành phần tá dược độn, tá dược dính, kích thước của tiểu được có thể giúp các nhà máy sản xuất dược phẩm có phân dược chất và chính tỷ lệ dược chất có vai trò quan thêm dữ liệu để tham khảo trong quá trình nghiên cứu trọng. Về mặt thông số quy trình, thiết bị tạo hạt trục lăn phát triển bằng công nghệ tạo hạt trục lăn. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 37
  3. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 2. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP tích chi tiết tác động riêng lẻ hoặc đồng thời của các yếu tố Xi lên mỗi biến phụ thuộc Yj. Các yếu tố X i NGHIÊN CỨU được xem là ảnh hưởng có ý nghĩa khi hệ số p < 0,05 (độ tin cậy 95%). 2.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu Bảng 1. Danh mục các biến trong thiết kế thực nghiệm Metformin hydroclorid (Ấn Độ) có hàm lượng 99,6%, đạt tiêu chuẩn BP 2021. Các tá dược sử dụng bao gồm Nội dung 2: ảnh Nội dung 1: ảnh hưởng của cellulose vi tinh thể PH102 (MCC) (JRS, Đức), lactose hưởng của thông số kỹ thành phần công thức thuật tạo hạt trục lăn monohydrat phun sấy (Meggle, Đức), mannitol SD200 (Trung Quốc), PVP K30 (PVP) (Ashland, Mỹ), HPC Biến số Đơn vị Khoảng khảo Biến số Đơn Khoảng sát vị khảo sát EXF (HPC) (Ashland, Mỹ) và magnesi stearat (Peter Greven, Malaysia). Biến độc lập Biến độc lập 2.1.1. Thiết kế thực nghiệm X1 - Tỷ lệ % 50 - 70 X1 - Lực bar 70 - 90 dược chất nén Viên nén metformin được điều chế bằng kỹ thuật tạo X2 - Kích - nhỏ hoặc lớn X2 - Tốc rpm 25 - 35 hạt trục lăn có công thức cơ bản gồm metformin (khảo sát thước tiểu độ trục vít ở các mức tỷ lệ từ 50 - 70%) có kích thước tiểu phân phân (KTTP) (kích thước nhỏ gồm metformin được nghiền và X3 - Tá - MCC, lactose X3 - Tốc rpm 9 - 15 rây qua rây 0,1 mm; kích thước lớn gồm metformin được dược độn và mannitol độ trục lăn nghiền và chọn bằng phương pháp rây trong phân đoạn X4 - Tá - PVP và HPC X4 - Cỡ mm 1,0 hoặc 0,5 - 0,85 mm); tá dược độn (MCC, lactose hoặc dược dính rây sửa hạt 1,5 mannitol) (24% - 44%), tá dược dính (PVP hoặc HPC) Biến phụ thuộc Biến phụ thuộc (5%) và magnesi stearat (1%). Điều chế ở cỡ lô 200 g và khối lượng viên lý thuyết là 1000 mg. Y1 - Tỷ lệ - Y1 - Tỷ lệ - hạt/bột hạt/bột Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thành phần Y2 - Tính - Y2 - Tính - công thức trên tính chất hạt và viên nén (nội dung 1) chịu nén chịu nén trên cơ sở tiếp cận thiết kế thực nghiệm bằng phần (Hệ số a) (Hệ số a) mềm Design Expert v13.0 (Stat-Ease, Mỹ). Áp dụng Y3 - Độ % Y3 - Độ % mô hình bề mặt đáp ứng (Response Surface) và mài mòn mài mòn phương pháp I-optimal, mô hình cung cấp 16 thực nghiệm cần thực hiện với 4 biến độc lập (X1-X4), 4 biến Y4 - Độ rã phút Y4 - Độ rã phút phụ thuộc (Y1-Y5). Thực hiện tương tự khi nghiên cứu sự ảnh hưởng của các yếu tố thông số kỹ thuật (nội 2.2. Điều chế viên nén bằng kỹ thuật tạo hạt dung 2) có sự thay đổi 4 biến độc lập (X1-X4), 15 công trục lăn thức thực nghiệm đã được tiến hành (Bảng 1). 2.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần Tiến hành các thực nghiệm và đánh giá hạt, viên công thức nén tạo thành. Dữ liệu được khai báo vào phần mềm Cân các thành phần theo công thức cơ bản đã nêu. Trộn và phân tích thống kê cho kết quả là một bảng các metformin, tá dược độn, tá dược dính đến đồng nhất trong giá trị p, F, R2 tương ứng với các hàm thuật toán bao 10 phút bằng máy trộn chữ V. Thêm magnesi stearat gồm Square Root (căn bậc 2), Natural Log (logarit tự nhiên), Inverse Square Root (căn bậc hai nghịch (0,5%) và trộn đều trong 2 phút. Cho hỗn hợp vào máy đảo), Inverse (nghịch đảo), Power (lũy thừa). Từ đó tạo hạt trục lăn (PRC W.J, Ấn Độ) tạo dải bột khô với chọn một hàm phù hợp nhất tương ứng với giá trị p các thông số kỹ thuật được cố định: tốc độ trục vít cấp nhỏ nhất (p < 0,05) và giá trị F, R2 lớn nhất để phân liệu 30 rpm, tốc độ trục lăn 12 rpm, lực nén 80 bar. Dải 38 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05
  4. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 bột khô được nghiền và sửa hạt qua máy sửa hạt trục 3. KẾT QUẢ ngang, cỡ rây 1,5 mm. Hạt tạo thành được trộn hoàn tất với magnesi stearat còn lại trong 5 phút. Dập viên trên 3.1. Ảnh hưởng của thành phần công thức đến thiết bị xoay tròn với khối lượng viên 1000 mg, độ cứng tính chất hạt và viên nén 90 - 110 N. Nguyên liệu metformin ban đầu được nghiền khô trên thiết bị nghiền bi và rây phân đoạn lấy hai cỡ KTTP lớn 2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của thông số (0,5 - 0,85 mm) và nhỏ (< 0,1 mm), sau đó tiến hành đánh kỹ thuật giá các tính chất cơ lý (Bảng 2). Các thành phần từ công thức phù hợp nhất được phần Bảng 2. Kết quả đánh giá một số tính chất cơ lý của mềm tối ưu hóa xác lập ở nội dung 1. Quy trình điều chế metformin ở hai KTTP tiến hành với các thông số kỹ thuật được khảo sát trong Tỷ Tính chịu Góc các khoảng giá trị như ở Bảng 1. Các bước tiến hành bào Hàm ẩm Tỷ trọng Lưu Metformin trọng nén (hệ nghỉ α (%) khối tính chế mỗi thí nghiệm tương tự như nội dung 1. gõ số a) (º) KTTP nhỏ 0,56 0,522 0,705 Kém 0,26 - 2.3. Phương pháp đánh giá tính chất sản phẩm KTTP lớn 0,53 0,545 0,650 Khá 0,15 30º tạo thành Sự khác biệt về các tính chất cơ lý của hai KTTP 2.3.1. Tỷ lệ hạt/bột metformin thể hiện rõ rệt (ngoại trừ hàm ẩm vì đều trải Tỷ lệ hạt/bột được đánh giá qua phân tích kích thước qua quá trình nghiền, rây như nhau). Metformin có KTTP hạt theo phương pháp rây phân bố. Kết quả được trình bày nhỏ có lưu tính và tính chịu nén kém hơn nhiều và gần dưới dạng biểu đồ phân bố kích thước hạt, thể hiện tỷ lệ như không chảy khi thực hiện đánh giá góc nghỉ α so với KTTP lớn. Do đó KTTP khác nhau có thể ảnh hưởng khác phần trăm (%) về khối lượng. Tỷ lệ hạt/bột là tỷ số tổng nhau đến tính chất hạt và viên tạo thành. khối lượng hạt lớn hơn 0,3 mm chia cho khối lượng bột Dựa vào không gian thực nghiệm đã thiết kế, tiến hành nhỏ hơn 0,3 mm. 16 công thức thực nghiệm và đánh giá tính chất hạt thu 2.3.2. Tính chịu nén của khối hạt được về các chỉ tiêu như tỷ lệ hạt/bột và tính chịu nén thông qua hệ số a; đánh giá tính chất viên nén với các chỉ Thực hiện theo phương pháp của Kawakita. Cân 40 g tiêu như độ rã và độ mài mòn (Bảng 3). hạt cho vào ống đong 100 mL, đọc thể tích ban đầu (V0). Thực hiện gõ trên thiết bị Erweka, ghi lại thể tích khối hạt Kết quả phân tích cho thấy mỗi yếu tố trong công thức có ảnh hưởng riêng lẻ theo các xu hướng khác nhau đến (Vt) lần lượt sau 10, 20, 30… 300 lần gõ. Xác định các tính chất cơ lý của hạt và viên (Bảng 4). phương trình Kawakita: 3.1.1. Trên tỷ lệ hạt/bột Vo - V t abN C= = Vo 1 + bN KTTP lớn cho tỷ lệ hạt/bột cao hơn so với KTTP Trong đó: C là chỉ số nén (mức độ giảm thể tích); nhỏ; mannitol, lactose và MCC lần lượt cho khối hạt N là số lần gõ (lần); Vo là thể tích ban đầu của khối có tỷ lệ hạt/bột giảm dần; HPC là tá dược dính cho tỷ hạt (mL); Vt là thể tích của khối hạt sau khi gõ lần lệ hạt/bột cao hơn PVP. Tỷ lệ dược chất không ảnh thứ N (mL); a, b là tham số đặc trưng cho tính chất hưởng đến tỷ lệ hạt/bột (Hình 1). Đối với tính chịu nén hạt. Từ phương trình Kawakita, xác định các tham của khối hạt, chỉ có KTTP và loại tá dược độn ảnh hưởng số a và b. Giá trị a mô tả mức giảm thể tích tối đa, có ý nghĩa thống kê. Khi sử dụng KTTP metformin lớn đại diện cho tổng khả năng chịu nén và được chọn cho hạt có tính chịu nén cao hơn; MCC cho hạt có tính để so sánh tính chịu nén của các công thức thử chịu nén tốt nhất trong không gian thực nghiệm, sau đó là nghiệm trong nghiên cứu. mannitol và lactose. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 39
  5. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Ở tính chất cơ lý của viên, độ mài mòn chịu ảnh có độ mài mòn tăng dần và HPC làm tá dược dính hưởng bởi cả bốn yếu tố trong khi độ rã chỉ chịu ảnh cho viên có độ mài mòn thấp hơn PVP. Trong 3 loại hưởng của loại tá dược độn và loại tá dược dính. tá dược độn sử dụng thì mannitol cho thời gian rã Khi tỷ lệ dược chất càng tăng thì độ mài mòn của viên nhanh nhất, tiếp đến là lactose và cuối cùng là viên càng cao; KTTP lớn cho ra viên có độ mài mòn MCC; HPC làm viên có thời gian rã kéo dài hơn so cao hơn; mannitol, lactose, MCC lần lượt cho viên với PVP. Bảng 3. Kết quả đánh giá tính chất cơ lý sản phẩm thu được từ các thí nghiệm CT Thành phần công thức Tính chất hạt Tính chất viên nén X1 X2 X3 X4 Y1 Y2 Y3 Y4 Tỷ lệ dược chất KTTP Loại tá dược Loại tá dược Tỷ lệ Tính chịu nén Độ mài mòn Độ rã (phút) (%) độn dính hạt/bột (Hệ số a) (%) (TB ± SD, n = 6) 01 60,0 Nhỏ Lactose HPC 1,11 0,28 0,60 10,88 ± 0,56 02 50,0 Nhỏ Mannitol PVP 1,20 0,24 0,48 5,75 ± 0,35 03 62,5 Lớn MCC HPC 0,71 0,21 0,71 21,00 ± 0,89 04 57,5 Nhỏ MCC PVP 0,42 0,21 0,91 7,35 ± 1,04 05 50,0 Nhỏ Mannitol PVP 1,23 0,23 0,45 6,02 ± 0,62 06 60,0 Lớn Lactose PVP 1,18 0,27 0,85 7,75 ± 1,11 07 55,0 Lớn Lactose HPC 1,38 0,25 0,78 7,50 ± 0,88 08 70,0 Lớn Mannitol HPC 1,44 0,23 0,85 8,44 ± 1,20 09 55,0 Nhỏ Mannitol HPC 1,21 0,25 0,44 8,50 ± 0,55 10 70,0 Nhỏ MCC PVP 0,35 0,22 1,13 14,00 ± 0,65 11 70,0 Lớn Mannitol HPC 1,40 0,23 0,80 9,09 ± 0,33 12 60,0 Nhỏ Lactose HPC 1,25 0,28 0,57 11,25 ± 1,06 13 65,0 Nhỏ Lactose PVP 1,05 0,27 0,72 8,25 ± 0,58 14 60,0 Lớn Lactose PVP 1,15 0,27 0,91 7,23 ± 0,45 15 65,0 Lớn Mannitol PVP 1,38 0,21 1,02 7,00 ± 1,02 16 50,0 Lớn MCC HPC 0,62 0,25 0,87 23,00 ± 0,45 Bảng 4. Kết quả phân tích sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên các biến phụ thuộc Y1 Y2 Y3 Y4 Tỷ lệ hạt/bột Tính chịu nén Độ mài mòn (%) Độ rã (phút) Kết quả (hệ số a) phân tích F giá trị p F giá trị p F giá trị p F giá trị p Mô hình 95,98
  6. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Hình 1. Xu hướng ảnh hưởng của các yếu tố thành phần công thức đến tính chất của hạt và viên 3.1.2. Tối ưu hoá các thành phần công thức 8,45 phút. Kết quả thống kê cho thấy khối hạt và viên có những đặc tính tương tự như phần mềm đã dự đoán (phép Từ kết quả thu được, tiến hành thiết lập công thức kiểm t-Test, p = 0,23 > 0,05). phù hợp với các mức mong đợi của tính chất của hạt và viên nén trong phạm vi nghiên cứu. Phần mềm đã đề xuất các điều kiện thực nghiệm cụ thể. Tiến hành 3.2. Ảnh hưởng của thông số quy trình tạo hạt trục lăn đến tính chất hạt và viên nén điều chế ở điều kiện tối ưu (3 lô) và đánh giá sản phẩm tạo thành (Bảng 5). Tiến hành 15 công thức thực nghiệm như phần mềm đã thiết kế và đánh giá tính chất của hạt và viên nén tạo thành Hạt tạo thành có tỷ lệ hạt bột 1,26; tính chịu nén ở mức tương tự như ở giai đoạn 1. Kết quả thu được trình bày tốt 0,24; độ mài mòn tương đối thấp 0,41% và độ rã đạt trong Bảng 6. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 41
  7. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Bảng 5. Dữ liệu mô hình tối ưu hoá công thức điều chế metformin Đề xuất bởi Dự đoán bởi Kết quả thực nghiệm kiểm Tên biến Mức mong đợi phần mềm phần mềm chứng (TB ± SD, n = 3) X1 - Tỷ lệ dược chất - 50 - - X2 - Kích thước tiểu phân - Nhỏ - - X3 - Tá dược độn - Mannitol - - X4 - Tá dược dính - HPC - - Y1 - Tỷ lệ hạt/bột Tối đa - 1,30 1,26 ± 0,06 Y2 - Tính chịu nén (Hệ số a) Tối thiểu - 0,24 0,24 ± 0,01 Y3 - Độ mài mòn (%) Tối thiểu - 0,43 0,41 ± 0,03 Y4 - Độ rã (phút) < 15 phút - 7,85 8,45 ± 0,45 Bảng 6. Kết quả đánh giá tính chất cơ lý sản phẩm thu được từ các thí nghiệm Thông số quy trình Tính chất hạt Tính chất viên nén X1 X2 X3 X4 Y1 Y2 Y3 Y4 CT Lực Tốc độ Tốc độ Cỡ rây Tỷ lệ Tính chịu Độ mài Độ rã (phút) nén trục vít trục lăn sửa hạt hạt/bột nén (Hệ số mòn (%) (TB ± SD, n=6) (bar) (rpm) (rpm) (mm) a) 01 90 31 9 1,0 0,91 0,27 0,41 8,60 ± 0,23 02 70 29 15 1,0 0,47 0,26 0,36 8,63 ± 0,54 03 83 30 15 1,0 0,63 0,26 0,37 8,53 ± 0,36 04 70 35 9 1,0 0,95 0,26 0,39 8,50 ± 0,42 05 70 25 12 1,5 1,10 0,25 0,41 8,50 ± 0,12 06 79 34 12 1,0 0,77 0,27 0,37 8,46 ± 1,06 07 90 25 9 1,5 1,25 0,26 0,45 8,39 ± 0,45 08 76 25 9 1,0 0,77 0,26 0,38 8,55 ± 0,78 09 90 35 15 1,0 0,88 0,26 0,40 8,58 ± 1,23 10 90 35 9 1,5 1,37 0,26 0,47 8,43 ± 0,78 11 89 25 13 1,0 0,55 0,26 0,38 8,54 ± 0,63 12 89 31 13 1,5 1,34 0,26 0,40 8,41 ± 0,25 13 71 35 15 1,5 1,30 0,25 0,42 8,47 ± 0,59 14 77 31 9 1,5 1,39 0,26 0,42 8,52 ± 1,16 15 81 25 15 1,5 1,05 0,25 0,40 8,46 ± 0,68 Kết quả phân tích chứng minh cả bốn yếu tố của thông còn chịu sự tác động đồng thời của các yếu tố thuộc thông số quy trình đều có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến số quy trình nêu trên. Độ rã viên không chịu ảnh hưởng các tính chất cơ lý của hạt và viên. Trong đó, tỷ lệ hạt/bột của cả bốn yếu tố (Bảng 7). 42 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05
  8. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Khi đánh giá tính chất hạt, kết quả cả bốn biến: lực nén, chịu nén càng giảm; tốc độ vít cấp liệu tăng dần khả năng tốc độ trục vít, tốc độ trục lăn và cỡ rây sửa hạt đều có sự nén giảm dần; hai yếu tố này có xu hướng đối ngược với ảnh hưởng đến tỷ lệ hạt/bột. Bên cạnh đó, các cặp yếu tố tốc độ trục lăn; cuối cùng, cỡ rây sửa hạt lớn hơn (1,5 mm) X1X3 (lực nén - tốc độ trục lăn), X2X3 (tốc độ trục vít - tốc thì tính chịu nén sẽ cao hơn. độ trục lăn), X3X4 (tốc độ trục lăn - cỡ rây sửa hạt) còn có Đối với độ mài mòn viên, xu hướng ảnh hưởng của lực tác động đồng thời. Khi lực nén càng lớn hoặc/và tốc độ nén và tốc độ trục lăn đến độ mài mòn tương tự như trên trục vít càng nhanh thì tỷ lệ hạt/bột sẽ càng tăng cao; khi tỷ lệ hạt/bột và tính chịu nén; cỡ rây sửa hạt lớn làm viên lực nén lớn (90 bar) và tốc độ trục lăn thấp (9 rpm) sẽ cho có độ mài mòn cao hơn. Độ rã của viên không chịu ảnh kích thước hạt lớn và ngược lại; tốc độ trục vít và tốc độ trục lăn tác động lên tỷ lệ hạt/bột theo xu hướng ngược hưởng của các thông số quy trình tạo hạt trục lăn trong nhau. Về tính chịu nén, cả bốn yếu tố này đều ảnh hưởng phạm vi nghiên cứu của đề tài. Xu hướng ảnh hưởng được đến khả năng chịu nén của hạt. Lực nén càng tăng tính thể hiện qua Hình 2. Hình 2. Xu hướng ảnh hưởng của các yếu tố thông số quy trình đến tính chất hạt và viên nén https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 43
  9. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Bảng 7. Kết quả phân tích sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên các biến phụ thuộc Y1 Y2 Y3 Y4 Kết quả Tỷ lệ hạt/bột Tính chịu nén (hệ số a) Độ mài mòn (%) Độ rã (phút) phân tích F giá trị p F giá trị p F giá trị p F giá trị p Mô hình 63,11 0,0006 12,09 0,0008 13,87 0,0004 - - X1 10,11 0,0335 8,64 0,0148 5,91 0,0354 - - X2 75,44 0,0010 5,88 0,0358 - - - - X3 53,69 0,0018 5,82 0,0365 9,56 0,0114 - - X4 458,36 < 0,0001 26,09 0,0005 32,56 0,0002 - - X1X2 - - - - - - - - X1X3 9,93 0,0345 - - - - - - X1X4 - - - - - - - - X2X3 11,57 0,0272 - - - - - - X2X4 - - - - - - - - X3X4 11,40 0,0279 - - - - - - 3.2.1. Tối ưu hoá thông số quy trình tạo hạt Hạt tạo thành có tỷ lệ hạt bột 1,28; tính chịu nén ở mức trục lăn tốt 0,24; độ mài mòn tương đối thấp 0,43% và độ rã đạt Thực hiện tương tự như khi tối ưu hoá thành phần 8,45 phút. Kết quả thống kê cho thấy khối hạt và viên có công thức, tiến hành đánh giá lặp lại ba lô thử nghiệm những đặc tính tương tự như phần mềm đã dự đoán (phép để so sánh kết quả dự đoán từ phần mềm và kết quả từ kiểm t-Test, p = 0,34 > 0,05). thực nghiệm (Bảng 8). Từ công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn đã Bảng 8. Dữ liệu mô hình tối ưu hoá thông số quy trình tạo hạt được tối ưu hóa qua hai nội dung nghiên cứu, tiến hành bào trục lăn chế lặp lại và đánh giá các tính chất của hạt khô và viên Đề Dự nén, kết quả được trình bày trong Bảng 9, Bảng 10. Kết quả thực xuất đoán Mức nghiệm kiểm Tên biến bởi bởi Tính chất của hạt mong đợi chứng (TB ± phần phần SD, n = 3) Kết quả cho thấy lượng hạt tạo thành sau quá trình trục mềm mềm X1 - Lực nén (bar) - 70 - - lăn là tương đối cao (Bảng 9). Tuy còn hạn chế vì tiểu phân kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ đáng kể (có thể do X2 - Tốc độ trục vít - 33 - - (rpm) metformin KTTP rất nhỏ và tỷ lệ cao); nhưng với tỷ lệ X3 - Tốc độ trục hạt/bột vẫn đạt 1,29, khối hạt vẫn có lưu tính trung bình - 15 - - lăn (rpm) (thể hiện qua tỷ số Hausner) đến tốt (thể hiện qua góc nghỉ X4 - Cỡ rây sửa hạt α). Góc nghỉ α có giá trị thấp cho thấy ma sát giữa các tiểu - 1,5 - - (mm) phân ở mức thấp, giúp khối hạt chảy tốt từ bàn phân phối Y1 - Tỷ lệ hạt/bột Tối đa - 1,24 1,28 ± 0,04 cốm của máy dập viên vào trong lòng cối khi tiếp liệu. Y2 - Tính chịu nén Qua đó giúp tăng sự đồng đều khối lượng cho viên nén. Tối thiểu - 0,25 0,24 ± 0,01 (Hệ số a) Tỷ số Hausner ở mức trung bình thể hiện khối bột có tính Y3 - Độ mài mòn (%) Tối thiểu - 0,40 0,43 ± 0,04 xốp nhất định, ảnh hưởng đến khả năng trượt/tái sắp xếp Y4 - Độ rã (phút) < 15 phút - 8,48 8,45 ± 0,55 vị trí tiểu phân ở kỳ đầu quá trình nén tạo viên. Điều này 44 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05
  10. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 đồng nghĩa với sự “chậm” biến dạng dưới tác dụng của Bảng 10. Một số tính chất của viên nén metformin 500 mg lực nén (củng cố bằng giá trị a phương trình kawakita cho Tính chất Kết quả thấy khả năng chịu nén trung bình) và gây độ mài mòn Khối lượng trung bình (mg) (TB ± 1009,0 ± 19,8 nhất định cho viên. SD, n = 20) Tính chất của viên nén Độ cứng (N) 90 - 110 Đánh giá tất cả các tính chất cơ lý và độ giải phóng Độ mài mòn (%) (TB ± SD, n = 3) 0,40 ± 0,02 dược chất (GPDC) để đánh giá một cách toàn diện chất Độ rã (phút) (TB ± SD, n = 6) 8,51 ± 0,43 lượng của viên nén metformin tạo thành. Kết quả thu được trình bày trong Bảng 10. Giải phóng dược chất (%) (thực hiện theo USP 47) Bảng 9. Một số tính chất của hạt trung gian Đặc tính chất lượng Kết quả Tỷ lệ hạt/bột 1,29 Tỷ trọng khối 0,757 Tỷ trọng gõ 0,971 Tỷ số Hausner 1,28 Chỉ số nén Carr (%) 21,6 Tất cả các chỉ tiêu về viên nén thu được từ thực Góc nghỉ α (º) 23,2 nghiệm đều có kết quả đạt như mong đợi. Đặc biệt, chỉ Tính chịu nén (hệ số a) 0,22 tiêu độ hòa tan, ở phút thứ 30, viên nén gần như đã Dãy phân bố kích thước hạt được hòa tan hoàn toàn và hàm lượng giữa các viên có sự chênh lệch không đáng kể. Kết quả này đáp ứng được yêu cầu của USP 47 (≥ 70% lượng metformin hydroclorid so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút). Hình thái tiểu phân trong dải bột khô và viên nén tạo thành Hình thái của các tiểu phân và sự liên kết bên trong dải bột khô và viên nén metformin tạo thành sau khi trải qua hai lần nén ép được thể hiện ở Hình 3. Hình 3. Hình ảnhchụp SEM của dải bột khô (a) và viên nén (b) https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 45
  11. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 thước hạt mịn, diện tích bề mặt lớn hơn. Hỗn hợp dùng 4. BÀN LUẬN HPC có khả năng kết dính tốt hơn nhờ diện tích bề mặt liên kết với tá dược dính lớn [6]. Từ đó, cốm chứa HPC Hạt tạo thành chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố thành có thể được nén thành viên ở mức nén thấp hơn; nhưng ở phần công thức đặc biệt là KTTP metformin và loại tá cùng mức nén, viên chứa HPC sẽ có độ bền tốt hơn và dược độn. Qua kết quả đạt được, KTTP metformin khác thời gian rã dài hơn. nhau cho hạt khô có các tính chất về lưu tính và tính chịu Khi nghiên cứu ảnh hưởng của thông số quy trình, việc nén khác nhau, từ đó ảnh hưởng đáng kể đến viên tạo tăng lực nén và/hoặc tăng tốc độ vít cấp liệu và/hoặc giảm thành. Ảnh hưởng này càng lớn trong công thức có hàm tốc độ trục lăn làm cho lực tác động lên khối bột lớn hơn lượng metformin càng cao. Metformin KTTP lớn có lưu dẫn đến hạt tạo thành có tỷ lệ hạt/bột cao, tính chịu nén tính tốt hơn, giúp hỗn hợp chảy tốt trong vùng cấp liệu. cao. Tuy nhiên, khi chịu tác động lực nén trục lăn quá lớn, Điều này dẫn đến quá trình cấp liệu xuống vùng “nip” hạt khô tạo thành có thể bị biến dạng đáng kể. Kết quả là nhanh và khối bột chịu một áp lực lớn đáng kể. Kết quả trong giai đoạn nén dập tạo viên, hạt khô không còn khả là dải bột khô tạo thành cứng (tỷ trọng cao), tạo được năng biến dạng tốt để tạo liên kết bền chặt trong viên, làm nhiều hạt hơn sau khi sửa hạt. Kết quả này cũng tương tự cho viên dễ bị mài mòn. Về quan sát thời gian rã của viên như nghiên cứu của Shen Yu và cộng sự (2012). Theo đó, không phụ thuộc vào các thông số quy trình tạo hạt trục góc “nip” và lực nén tối đa thường tăng lên khi khả năng lăn, có thể được giải thích do thành phần tá dược độn đã chảy của bột nguyên liệu được cải thiện [2]. được ấn định cho viên trong giai đoạn này là mannitol. Tá Trong các loại tá dược độn, MCC, lactose và mannitol dược này hòa tan tốt trong nước nên sự rã viên diễn ra được sử dụng rộng rãi trong sản xuất. Sự khác biệt chủ nhanh chóng bất kể sự liên kết bên trong viên là bền chặt yếu của ba loại tá dược độn này là tính biến dạng của hay lỏng lẻo. Kết quả thu được tương tự nghiên cứu của chúng. MCC có xu hướng biến dạng dẻo (plastic Arthi D. Rajkumar và cộng sự (2019) [7]. deformation). Những tá dược có tính biến dạng dẻo có khả năng chịu nén cao và có thể chịu tác động nén nhiều 5. KẾT LUẬN lần như kết quả nghiên cứu của J. Martin Bultmann và cộng sự) [3]. Khi trải qua hai lần bị nén ép (lần đầu bằng Nghiên cứu đã làm rõ được sự ảnh hưởng riêng phần máy nén trục lăn và sau đó là nén dập tạo viên), các tá hay đồng thời của các yếu tố trong thành phần công thức dược có khả năng chịu nén tốt như MCC vẫn giúp hỗn và cả quy trình tạo hạt trục lăn trên những tính chất cơ lý hợp tạo thành có tính chịu nén dù tỷ lệ hạt/bột chỉ đạt ở của hạt và viên nén tạo thành. Bên cạnh đó, nghiên cứu mức thấp hơn. Bên cạnh đó, có thể thấy rằng, các công còn đề xuất được các thành phần công thức và những thức dùng tá dược độn như lactose và mannitol có tính thông số quy trình phù hợp để tạo hạt và viên đạt chất chịu nén cao hơn đáng kể sau khi tạo hạt trục lăn. Điều lượng mong đợi đối với trường hợp viên có hàm lượng này có thể được giải thích do lactose và mannitol thể hiện dược chất cao như metformin. Các dữ liệu thu được có được đồng thời biến dạng dẻo và biến dạng giòn thể được tham khảo sử dụng trong xây dựng công thức và (fragmentation deformation). Đặc tính này giúp duy trì quy trình sản xuất dược phẩm bằng công nghệ tạo hạt khô được một tỷ lệ hạt/bột cao cho hỗn hợp sau trục lăn, qua trục lăn tại các nhà máy ở Việt Nam. đó tạo được tính chịu nén tốt trong quá trình nén dập, tạo được viên có độ mài mòn thấp hơn [4]. Lời cảm ơn Về tá dược dính, hai loại tá dược dính khô dùng trong Nhóm tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công nghệ nghiên cứu có kích thước tiểu phân tương đương nhưng Dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ có các đặc tính cơ học khác nhau như hình thái, hàm ẩm, Chí Minh vì sự hỗ trợ trong quá trình thực hiện nghiên trọng lượng phân tử… nên cho sự khác biệt về kích thước cứu này. hạt thu được [5]. HPC là chất kết dính có tính dẻo, kích 46 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05
  12. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 Nguồn tài trợ Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu Nghiên cứu này không nhận tài trợ. Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban Xung đột lợi ích biên tập. Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức ORCID Nghiên cứu này miễn trừ Hội đồng Đạo đức. Nguyễn Công Phi https://orcid.org/0009-0007-2981-0970 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Như Ngọc 1. Rana A, Khokra SL, Chandel A, Nanda GP, Sahu RK. https://orcid.org/0009-0006-7146-0540 Overview on roll compaction/dry granulation process. Pharmacologyonline. 2011;3:286-298. Nguyễn Thị Anh Thư 2. Yu S, Gururajan B, Reynolds G, Roberts R, https://orcid.org/0009-0009-2305-649X Adams MJ, Wu CY. A comparative study of roll Nguyễn Trần Kiều Trinh compaction of free-flowing and cohesive pharmaceutical powders. International Journal of https://orcid.org/0009-0000-0911-9946 Pharmaceutics. 2012;428(1-2):39-47. Nguyễn Văn Hà 3. Bultmann JM. Multiple compaction of microcrystalline https://orcid.org/0009-0004-0695-112X cellulose in a roller compactor. European Journal of Lê Minh Quân Pharmaceutics Biopharmaceutics. 2002;54(1):59-64. https://orcid.org/0000-0002-4571-7246 4. Yost E, Mazel V, Sluga KK, Nagapudi K, Muliadi AR. Beyond Brittle/Ductile classification: applying Đóng góp của các tác giả proper constitutive mechanical metrics to understand Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên the compression characteristics of pharmaceutical cứu, phân tích dữ liệu, góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng materials. Journal of Pharmaceutical Sciences. bài: Nguyễn Công Phi: 2022;111(7):1984-1991. Thu thập dữ liệu, nhập dữ liệu, phân tích dữ liệu, viết bản 5. Arndt OR, Kleinebudde P. Influence of binder thảo đầu tiên: Nguyễn Thị Như Ngọc. properties on dry granules and tablets. Powder Technology. 2018;337:68-77. Quản lý dữ liệu, phân tích dữ liệu: Nguyễn Thị Anh Thư, Nguyễn Trần Kiều Trinh. 6. Picker-Freyer K, Dürig T. Physical mechanical and tablet formation properties of hydroxypropylcellulose: In Đề cương và phương pháp nghiên cứu, góp ý bản thảo và pure form and in mixtures. AAPS PharmSciTech. đồng ý cho đăng bài: Nguyễn Văn Hà. 2007;8:82-90. Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên 7. Rajkumar AD, Reynolds GK, Wilson D, Wren SA, cứu, giám sát nghiên cứu, góp ý bản thảo và đồng ý cho Salman AD. The effect of roller compaction and tableting đăng bài: Lê Minh Quân. stresses on pharmaceutical tablet performance. Powder Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu Technology. 2019;341:23-37. Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban biên tập. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 47
  13. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024 48 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2