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Atlas de poche d immunologie - part 9

Chia sẻ: Meongoan Meongoan | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:32

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Nhờ tiêm chủng vắc xin có sẵn, nhiều bệnh đã bị hoãn hoặc thậm chí loại bỏ ở một số vùng. Tuy nhiên, một số tác nhân gây bệnh có nhiều chiến lược để thoát khỏi phòng thủ miễn dịch, làm cho sự phát triển của vắc xin có hiệu quả cho đến nay không thể. Nhiễm trùng mycobacteria (bệnh lao, bệnh phong)

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Nội dung Text: Atlas de poche d immunologie - part 9

  1. Vaccinations D. Mutant par délétions Grâce aux vaccins disponibles, un grand nombre de maladies infectieuses ont été repous- La délétion de gènes, ayant un rôle essentiel sées ou même éliminées dans certaines régions. dans la virulence ou la survie du pathogène dans Néanmoins, certains pathogènes disposent de l'hôte, permet de rendre le pathogène incapable nombreuses stratégies pour échapper à la d'induire une maladie. La période de survie du pathogène dans l'hôte doit néanmoins être suffi- défense immunitaire de l'hôte, ce qui a rendu le sante pour induire une réponse immunitaire effi- développement de vaccins efficaces jusqu'à pré- cace. sent impossible. Les infections mycobacté- riennes (tuberculose, lèpre) et les maladies ADN purifié parasitaires (paludisme, leishmaniose) en sont des exemples. On recherche donc actuellement Les ADN utilisés comme vaccin correspondent à de nouvelles approches afin de faire fructifier les un gène codant un antigène du pathogène sous le techniques de génie génétique et de développer contrôle d'un promoteur. Après son intégration des vaccins plus performants et plus sûrs. dans le génome de l'hôte, l'ADN vaccinal est transcrit et l'antigène codé (s'il est précédé par A. Peptides synthétiques un peptide signal) est synthétisé et exporté, et peut induire une réponse B. Une partie de l'anti- Un peptide correspond au seul épitope actif d'un antigène protecteur. D'autres parties d'une pro- gène produit est dégradée au sein de la cellule et présentée aux cellules T par les molécules du téine avec des effets potentiels défavorables' CMH de classe 1 à la surface cellulaire. Dans le (suppression de la réponse, effet toxique, réac- modèle animal, l'utilisation d'ADN purifié tion croisée avec des protéines de l'hôte) sont comme vaccin a produit des résultats promet- donc absentes. L'efficacité des peptides qui teurs et l'utilisation de ce type de vaccin contre induisent principalement une réponse humorale le VIH est actuellement discutée (voir p. 101B). varie fortement, en fonction également du Néanmoins, de nombreuses questions à l'égard typage HLA. Par conséquent, la protection est du destin de l'ADN dans l'hôte doivent être limitée à une partie de la population. résolues avant l'utilisation chez l'homme : la B. Protéines recombinantes possibilité d'une transformation de l'ADN en une forme virulente, la persistance de l'ADN et Les protéines recombinantes peuvent être pro- sa possible réplication sont des questions fonda- duites en grande quantité. À la différence des vaccins conventionnels, ces protéines sont mentales. dépourvues de composantes du pathogène repré- sentant un risque d'effets secondaires. De plus, de tels vaccins peuvent être fabriqués même si le pathogène ne peut pas ou très difficilement être propagé in vitro. La production dépend d'un système d'expression approprié (par exemple E. coli) et de la disponibilité d'un protocole de purification du vaccin. C. Souches de vaccination recombinantes Lorsqu'une protéine recombinante seule est incapable d'induire une réponse immunitaire (surtout des cellules T), le gène correspondant peut être clone dans un organisme «porteur» approprié (par exemple le virus de la vaccine ou le BCG). L'immunisation conjointe contre les antigènes du porteur et la protéine recombinante peut alors induire une immunité protectrice.
  2. Pharmacologie immunologiquè maladies rhumatologiques. Le mécanisme actif A. Anti-inflammatoires non stéroïdiens varie selon la dose utilisée et implique plusieurs (AINS) systèmes cellulaires. La plupart des effets repo- Les AINS interfèrent dans le métabolisme des sent sur une modulation de la transcription. prostaglandines à l 'aide d'une inhibition des Suite à la liaison de l'hormone à son récepteur, cyclo-oxygénases. L'acide arachidonique, qui ce dernier se détache d'un complexe de pro- est produit à partir des phospholipides membra- téines de choc thermique (heat shock protein, naires par la phospholipase Ay sert de substrat hsp) et se lie à certains segments de l'ADN pour la production des eicosanoldes : leuco- génomique nucléaire appelés «éléments de triènes, thromboxanes, prostacyclines et prosta- réponse aux hormones ». Cette liaison active cer- glandines. Dans la voie de synthèse des tains gènes dont les transcrits inhibent la propa- prostaglandines, la production de prostaglandine gation de l'inflammation. En même temps, la H, par les cyclo-oxygénases joue un rôle essen- production de protéines pro-inflammatoires (par tiel. On connaît deux iso-enzymes, COX1 et exemple des enzymes du métabolisme des pros- COX2. L'enzyme COX1 se charge de la produc- taglandines) est inhibée par l'intermédiaire tion de prostaglandines avec des fonctions phy- d'une interaction avec NFKB et d'autres facteurs siologiques importantes : de transcription. De fortes doses de glucocorti- - régulation de la résistance vasculaire péri- coïdes ont des effets précoces indépendants de la phérique, du flux sanguin rénal et élimina- transcription dans certains types de cellules. On tion du sodium ; suppose qu'il existe un récepteur membranaire - protection des cellules de la muqueuse gas- de glucocorticoïdes avec un effet rapide. trique à l'aide d'une production accrue de Les glucocorticoïdes administres en très mucus et d'une inhibition de la sécrétion fortes doses sont intégrés dans la membrane cel- d'acides; lulaire. Cela modifie le caractère physique de la - augmentation de la sensibilité des récep- membrane de façon non spécifique (fluidité, per- teurs à la douleur; méabilité) ; le transport transmembranaire des - dilatation des bronches. cations ainsi que la capacité d'activation de la Sous l'influence d'un stimulus inflammatoire cellule se trouvent ainsi diminués. tel que des endotoxines ou de l'IL-1, les mono- Les glucocorticoïdes interviennent dans le cytes, les macrophages, les cellules endothé- processus inflammatoire et la réponse immuni- liales et synoviales produisent l'enzyme COX2 taire cellulaire de multiples façons : ils inhibent qui est ainsi responsable d'une synthèse accrue la migration des leucocytes aux foyers inflamma- de prostaglandines lors d'une reaction inflam- toires, diminuent la production des médiateurs matoire. inflammatoires et modulent diverses fonctions L'inhibition des cyclo-oxygénases par les AINS a donc, d'une part, un effet anti-inflam- effectrices. matoire mais inhibe, d'autre part, les effets phy- siologiques des prostaglandines synthétisées par COX1. On utilise l'effet anti-inflammatoire pour traiter les inflammations articulaires aiguës et chroniques. L'inhibition de l'enzyme COX1 est responsable de la plupart des effets secondaires, tels que les lésions gastriques qui peuvent entraî- ner un ulcère. L'inhibition enzymatique peut dans certains cas provoquer une insuffisance rénale et une dysrégulation de la pression arté- rielle. B. Glucocorticoïdes L'effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes occupe une place clé dans le traitement des
  3. Pharmacologie immunologique peut être réduite par l'administration simultanée A. Antimétabolites de 2-mercaptoéthane sulfonate (mesna). Le méthotrexate (MTX) intervient dans le méta- bolisme de \'acide folique. Il se lie à l'enzyme C. Sulfasalazine déshydrofolate réductase, inhibe ainsi la réduc- La sulfasalazine fait partie des sulfamides diffi- tion intracellulaire de l'acide folique en acide cilement absorbés et occupe une place impor- tétrahydrofolique (ou folinique) et bloque la tante dans le traitement de la rectocolite voie Cl de la biosynthèse de la thymidine et des hémorragique et de la maladie de Crohn. Elle se bases puriques. La diminution de la synthèse de lie aux fibres collagènes et élastiques du tissu l'ADN et de l'ARN conduit à la mort cellulaire, sous-épithélial dans les lésions des muqueuses particulièrement des cellules B. La prolifération du côlon. Une partie de la drogue est convertie d'autres tissus avec un taux de renouvellcineni par les bactéries intestinales en métabolites élevé est également compromise (moelle héma- actifs, la sulfapyridine et l'acide 5-aminosalicy- topoïétique, gonades, muqueuses, tumeurs et lique (5-AAS). Ces métabolites inhibent la réac- psoriasis). De fortes doses ont un effet cytosta- tion inflammatoire de la paroi intestinale. La tique alors que de faibles doses (1/5" à 1/10° de sulfapyridine est aussi absorbée et responsable la dose immunosuppressive) ont principalement d'une partie des effets secondaires (vertiges, un effet anti-inflammatoire fondé sur l'inhibition nausées, fièvre au sulfamide, arthralgies). Les de l'expression des molécules d'adhésion et des métabolites sont acétylés et éliminés par l'urine. cytokines. Le MTX est aussi toxique pour le foie Chez les individus présentant une acétylation et les poumons. lente, les effets secondaires sont particulière- Vawthioprine inhibe fortement la proliféra- ment importants. tion des cellules T. Ce médicament est converti dans l'organisme en mercaptopurine, un ana- D. Sels d'or logue structural de l'adénine qui bloque la syn- Les sels d'or sont utilisées comme traitement de thèse des bases puriques comme produit final base de la polyarthrite rhumatoïde, le méca- faux non fonctionnel (rétrocontrôle [ou feed- nisme actif est inconnu. Une modulation immu- back] négatif). Il est aussi intégré dans des molé- nitaire est discutée, résultant de la modification cules d'ADN et d'ARN non fonctionnelles. des peptides présentés par les molécules du L'allopurinol, un médicament contre la goutte, CMH. Les drogues semblent aussi inhiber la inhibe l'enzyme xanthine oxydase et ainsi la libération de médiateurs et d'enzymes par les dégradation de la mercaptopurine, et augmente macrophages. Les effets secondaires (derma- son efficacité mais aussi ses effets toxiques. Des tites, stomatites, thrombopénies, agranulocy- troubles gastro-intestinaux et des pancytopénies toses) nécessitent des analyses régulières du réversibles sont les principaux effets secon- sang et de l'urine. daires. B. Cyclophosphamide Le cyclophosphamide, médicament anticancé- reux, est l'un des immunosuppresseurs les plus efficaces. Le médicament est converti en sa forme active 4-hydroxy-cyclophosphamide dans le foie et devient alors un agent alkylant qui inac- tive ainsi diverses structures cellulaires. L'alkyla- tion de bases dans l'ADN ou l'ARN mène à un cross-Unking de bases opposées et à la mort cel- lulaire. L'inhibition fonctionnelle de la proliféra- tion concerne de la même manière les cellules B et T. Le cyclophosphamide provoque fréquem- ment une cystite hémorragique dont la fréquence
  4. Pharmacologie immunologique phénolate. Le mycophénolate est un inhibiteur A. Ciclosporine A réversible de l'inosine monophosphate déshy- La ciclosporine A est un peptide cyclique de 11 drogénase (DH-IMP) et, par ce biais, de la bio- acides aminés produit par un champignon : Toly- synthèse des bases puriques. Les lymphocytes pocladium inflatum. L'effet immunosuppresseur étant particulièrement dépendants de la synthèse repose sur une inhibition de la production de de novo de ces bases, la concentration des bases cytokines, particulièrement de l'IL-2 au stade guanine diminue fortement. Les effets sur les précoce de l'activation des cellules T. Le méca- lymphocytes font intervenir plusieurs méca- nisme moléculaire a été récemment révélé : la nismes : le déficit en dGTT réduit la synthèse drogue se lie au récepteur cytoplasmique cyclo- d'ADN et d'ARN. On observe également un philine, une isomérase de la proline. Le com- déficit en guanosine-5'-diphosphate fucose, plexe formé par la ciclosporine et la cyclophiline nécessaire à la glycosylation de protéines telles inhibe la calcineurine, une phosphatase respon- que les molécules d'adhésion. Le défaut de sable de l'activation du facteur de transcription GTT-cyclohydrolase 1 induit un défaut de tétra- NF-AT (nuclear factor ofactivated Tcells). En absence de déphosphorylation, le transfert du hydrobioptérine qui restreint les réactions redox NF-AT actif dans le noyau et, par ce biais, la cellulaires et particulièrement la production du N0. transcription du gène de l'IL-2 sont inhibés. La ciclosporine A intervient également dans la voie C. Léflunomide de transduction des signaux du TCR. Elle inhibe Le léflunomide, autre nouvel immunosuppres- la protéine kinase Cp (PKCp) et ainsi l'induc- seur sélectif des lymphocytes, a un mécanisme tion de la composante nucléaire du NF-AT. La d'action similaire au mycophénolate. Il inhibe ciclosporine A a un effet inhibiteur faible sur la l'enzyme dihydro-orotate déshydrogénase production d'autres cytokines (IL-1 dans les (DHO-DH) et intervient ainsi dans la phase pré- macrophages, IL-3, IL-4, IL-8, IFN-y). Elle coce de la biosynthèse des bases pyrimidiques. affecte donc principalement l'immunité cellu- La prolifération des cellules B est inhibée de la laire. même manière. Les lymphocytes au repos dis- L'antibiotique de type macrolide, tacrolimus (FK506), est également utilisé comme immuno- posent d'une réserve limitée en bases pyrimi- suppresseur. Le mécanisme actif ressemble à diques. Une faible production de ces bases due à celui de la ciclosporine A. Suite à sa fixation à l'inhibition de la DHO-DH diminue donc forte- un récepteur cytoplasmique (FK-binding pro- ment la synthèse d'ADN et d'ARN. La produc- tion des molécules d'adhésion est également tein, FK-bp) le complexe constitué du tacroli- réduite. mus et du FK-bp inhibe la calcineurine phosphatase et la production de cytokines. La rapamycine, également un macrolide, se lie également à un récepteur cytoplasmique et inhibe des processus dépendant de l'IL-2. Elle intervient dans la voie d'activation des cellules T à un niveau plus tardif que la ciclosporine et le tacrolimus et a donc un effet synergique avec ces derniers. " B. Mycophénolate Le mycophénolate est un nouvel immunosup- presseur utilisé dans le traitement des rejets de greffe et qui est également évalué pour le traite- ment de la polyarthrite rhumatoïde et du psoria- sis. Le précurseur de la drogue administrée, le mycophénolate mofétil, est injecté par voie IV et rapidement converti en métabolite actif myco-
  5. Pharmacologie immunologique A. Anticorps monoclonaux des complexes CD4/Acm anti-CD4 ou par leur La possibilité de produire des quantités impor- relargage dans l'espace extracellulaire (shed- ding). tantes d'un anticorps ayant une seule spécificité, grâce à la fusion d'une cellule B avec une cel- Les processus inflammatoires et l'activation lule myélomateuse, est d'une grande importance immunitaire peuvent aussi être modulés par pour le diagnostic. Les anticorps monoclonaux l'inhibition des molécules d'adhésion. Les Acm (Acm) sont en général d'origine murine et donc anti-ICAM-1 (CD54) empêchent leur interac- des antigènes étrangers pour le corps humain qui tion avec LFA-1 (CD1 la/CD18) et ainsi l'adhé- produira des anticorps neutralisants. L'utilité sion des cellules T aux cellules endothéliales. thérapeutique de ces anticorps est donc limitée. L'utilité de ces Acm dans des maladies auto- La production d'Acm humains étant beaucoup immunes (polyarthrite rhumatoïde) est actuelle- plus coûteuse, on essaye actuellement de réduire ment l'objet d'études cliniques. l'immunogénicité des Acm murins. Cela peut B. Anticorps polyclonaux être obtenu par une humanisation des Acm en joignait la partie Fab antigène-spécifique Les anticorps polyclonaux peuvent intervenir murine avec une partie Fc humaine. De plus, on dans les processus immuns de multiples utilise la technologie du génie génétique pour manières. Ils peuvent empêcher l'internalisation intégrer les segments des fragments Fab respon- des antigènes par les CPA et leur présentation sables de la reconnaissance de l'antigène (com- aux cellules T, et ainsi moduler un état auto- plementarity determining régions, CDR) dans immun. La phagocytose des antigènes par les des anticorps humains (CDR-grafting). macrophages, ainsi que l'activation des cellules L'Acm anti-TNF composé d'une partie Fab B peuvent ainsi être inhibées. Les anticorps murine avec une haute affinité pour le TNF polyclonaux peuvent aussi neutraliser des auto- humain et d'un domaine Fc humain est un anticorps pathogènes. exemple de telles constructions chimériques. Vaccins peptidiques Dans la protéine de fusion TNF-R-Fc, la partie Fab est remplacée par un récepteur du TNF Certaines approches très récentes d'immunomo- recombinant humain soluble qui est normale- dulation dans les maladies auto-immunes ciblent ment trouvé dans le sérum et qui fixe le TNF-a. l'interaction du TCR avec les molécules du Les deux protéines chimériques ont des effets CMH. Dans le modèle animal, des Acm anti- favorables sur l'évolution de la polyarthrite rhu- CMH, anti-TCR ou anti-CD4 peuvent empêcher matoïde dans des essais cliniques : on observe cette interaction et ainsi bloquer l'activation des une inhibition de la réaction inflammatoire cellules T. induite par le TNF-a qui implique les vaisseaux Certains peptides similaires aux peptides sanguins, la migration de cellules immunes, la pathogènes reconnus par les cellules T auto- réaction de la synoviale et le métabolisme du agressives peuvent déplacer ces dernières des cartilage et des os. sillons des molécules du CMH et induire une Une autre application importante des Acm diminution de l'incidence du syndrome auto- cible les cellules T CD44' afin de réprimer la immun dans le modèle animal. réponse immunitaire dans des maladies auto- immunes. Les Acm anti-CD4''' reconnaissent les domaines extracellulaires de la molécule CD4, et leur liaison peut moduler l'activation des cel- lules T ou induire leur apoptose. Les Acm peu- vent aussi posséder des effets cytotoxiques faisant intervenir plusieurs mécanismes : activa- tion du complément avec lyse, phagocytose des cellules cibles par des macrophages et ADCC par des CTL CDS^ L'efficacité des Acm anti- CD4 est parfois diminuée par l'internalisation
  6. Tableaux Tableau 1 : Critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde selon l'ACR Tableau 2 : Classification des spondylarthropathies selon le GESE
  7. Tableaux Tableau 3 : Profils d'auto-anticorps antinucléaires dans le maladies rhumatoïdes
  8. Tableaux Tableau 4 : Interprétation des auto-anticorps dans le diagnostic des maladies auto-immunes
  9. Tableaux Tableau S : Critères de classification du LED selon l'ACR
  10. Fableaux Tableau 6 : Classification de Chapel Hill des vascularites systémiques
  11. Tableaux Tableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques
  12. Tableaux Tableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques (suite)
  13. Tableaux ableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques (fin)
  14. Tableaux Tableau 8 : Nomenclature CD (suite)
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