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Atlas de poche d immunologie - part 5

Chia sẻ: Meongoan Meongoan | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:32

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Bệnh tán huyết, cytopenias A. Sinh lý bệnh của thiếu máu tán huyết tự miễn dịch trong 50 mỗi 100 của thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA), nguyên nhân không thể được xác định. Những trường hợp này được gọi là tán huyết vô căn. Nửa còn lại trong các trường hợp là do nguyên nhân khác nhau như nhiễm trùng

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Nội dung Text: Atlas de poche d immunologie - part 5

  1. Maladies hémolytiques, cytopénies A. Physiopathologie des anémies sériques par rapport au nombre de cellules donc hémolytiques auto-immunes diminuée. La dégradation des érythrocytes char gés de C3b est accélérée. Dans 50 p. 100 des anémies hémolytiques auto- immunes (AHAI), aucune cause ne peut être C. Symptômes d'hémolyse identifiée. Ces cas sont qualifiés d'hémolyse auto-immune idiopathique. L'autre moitié des cas est due à des causes diverses telles que des infections Une hémolyse auto-immune se manifeste par qui induisent la production d'auto-anticorps une concentration décroissante d'hémoglobine reconnaissant des antigènes microbiens ainsi accompagnée d'une hypochromie et d'une ani- qu'érythrocytaires. Les connectivités, et particu- socytose. La dégradation des érythrocytes char- gés d'anticorps chauds ayant lieu dans le SRB lièrement le LED (voir p. 172-175), sont carac- térisées par une forte activité des cellules T la concentration sérique de l'haptoglobine n'est auxiliaires accompagnée d'une production réduite qu'en cas d'hémolyse sévère. La dégra- d'auto-anticorps. Les maladies lymphoproliféra- dation importante d'érythrocytes dans la rate et tives des cellules T et B et les thymomes peu- le foie induit une hépatosplénomégalie. On vent perturber la fonction régulatrice des observe un relargage d'enzymes intracellulaires cellules T et provoquer une production excessive telles que la lactate déshydrogénase (LDH) d'auto-anticorps. Certaines maladies hématolo- L'érythropoièse dans la moelle osseuse est sti- giques, telles que la maladie de Hodgkin, les mulée et l'on observe une augmentation du lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) et nombre des réticulocytes dans le sang. L'hémo- la leucémie lymphoïde chronique (LLC), peu- globine libérée est dégradée en bilirubine qui est vent être issues d'une transformation maligne de fixée par l'acide glucuronique dans le foie et éli- cellules B autoréactives ou perturber la régula- minée avec la bile. Lorsque la capacité de la glu- tion inhibitrice. Les AHAI dues aux médica- curonoconjugaison du foie est épuisée, une ments représentent un autre groupe clinique hyperbilirubinémie provoque un jaunissement important (voir p. 112). des sclérotiques et de la peau (ictère). L'urobili- nogène, un autre produit de dégradation, se tra- B. Anticorps chauds duit par une coloration marron des urines. Les anémies hémolytiques sont classées selon D. Thérapie d'une hémolyse l'activité thermique des auto-anticorps : les anti- auto-immune due aux anticorps corps froids se lient de façon optimale aux éry- chauds throcytes à 4 °C, mais les anticorps chauds à 37 °C. Soixante-dix pour cent des patients ont Initialement, on utilise des corticostéroïdes. des anticorps chauds, 15 à 20 p. 100 des anti- Ces derniers inhibent la production des anti- corps froids, le reste un mélange des deux. Les corps mais peuvent aussi réduire le nombre des anticorps chauds appartiennent en général à la récepteurs Fc et C3 sur les macrophages. Les classe des IgG. Ces anticorps fixent moyenne- récepteurs Fc sont également inhibés par l'admi- ment le complément parce qu'une fixation effi- nistration de fortes doses d'immunoglobulines cace de C3 nécessite la proximité étroite de deux Une guéri son durable ne peut en général pas être molécules d'Ig. Cette proximité est toujours obtenue à l'aide de corticostéroïdes ou d'immu- donnée pour les anticorps IgM polyvalents mais noglobulines. On est donc souvent contraint elle ne se produit dans les anticorps IgG que d'effectuer une splénectomie ou une irradiation dans le cas d'une très haute densité de l'antigène de la rate où les érythrocytes chargés d'aggluti- de surface. Les érythrocytes chargés d'IgG sont nines chaudes sont séquestrés. La rate est aussi majoritairement dégradés par les macrophages le lieu de production de grandes quantités d'IgG. extravasculaires. Ce processus est relativement En dernier ressort, on utilise des médicaments peu efficace, dû à l'inhibition des récepteurs Fc immunosuppresseurs tels que le cyclophospha- par les Ig circulant. Il atteint sa meilleure effica- mide, l'azathioprine ou la ciclosporine. cité dans la rate où la circulation des érythro- cytes est ralentie, et la concentration des Ig
  2. Maladies hémolytiques, cytopénies A. Hémolyse auto-immune ou sous forme d'une coloration bleuâtre réticu due aux anticorps froids laire de la peau (livedo réticulaire). Les cas sévères sont caractérisés par des troubles tro- Les anticorps froids sont en général de type phiques. IgM, rarement IgG. On les observe souvent après des infections, particulièrement par des B. Mécanismes de l'hémolyse mycoplasmes, l'EBV ou le cytomégalovirus, Les anticorps froids se fixent au mieux aux éry- plus rarement après des infections bactériennes. throcytes à 4 °C, pas du tout ou de façon peu Les anticorps froids polyclonaux reconnaissent efficace à 37 °C et de façon variable à tempéra- fréquemment l'antigène 1 et se lient aux éry- ture ambiante. Les agglutinines froides apparte- throcytes de la manière plus efficace à basse nant en général au type IgM, une hémolyse température. L'antigène 1 est surtout exprimé intravasculaire à l'aide d'une activation du com- par les érythrocytes matures. Selon leur origine plément peut avoir lieu dans certains cas. Chez clonale (voir p. 130), certaines maladies ma- la majorité des patients, l'hémolyse évolue de lignes lymphoïdes sécrètent des agglutinines façon insidieuse : l'interaction avec des récep- monoclonales. Ces dernières peuvent recon- teurs du complément sur les cellules de Kupffer naître l'antigène 1 ainsi que Yantigène i, expri- du foie est médiée par la molécule C3b fixée à la més par les érythrocytes immatures et fœtaux. surface des érythrocytes. À la différence des Le syndrome idiopathique chronique des agglu- tinines froides (maximum d'incidence entre anticorps chauds, une phagocytose médiée par les domaines Fc n'est pas observée puisque les l'âge de 70 et 80 ans) est également caractérisé phagocytes ne possèdent pas de récepteur Pc par des agglutinines froides monoclonales. La sévérité de l'hémolyse provoquée par les pour l'IgM. Une splénectomie ou l'utilisation de agglutinines froides dépend de l'« amplitude fortes doses d'immunoglobulines ou de sté- thermique» des anticorps, c'est-à-dire de l'affi- roïdes sont donc peu utiles pour la thérapie des anticorps froids. nité des anticorps pour les érythrocytes à des températures différentes. L'affinité des anticorps C. Traitement augmente avec la diminution de la température alors que l'activité lytique du complément est Les agglutinines froides en faible concentration sont souvent détectées à l'occasion d'analyses réduite. Une hémolyse ne peut donc avoir lieu que dans la région de chevauchement, en général de routine et ne possèdent en général aucune signification clinique due à leur faible amplitude entre 10 et 30 °C (2.). Si l'amplitude thermique thermique. De plus, un grand nombre de patients d'un anticorps est très large (plus de 30 °C), une avec un syndrome d'agglutinines froides ont une hémolyse peut être provoquée à des tempéra- hémolyse faible et lente ne nécessitant aucune tures fréquemment atteintes dans la peau. Les thérapie. Néanmoins, l'exposition au froid peut agglutinines froides sont souvent détectées lors provoquer des crises hémolytiques sévères. Les d'une numération-formule sanguine de routine qui met en évidence des érythrocytes agglutinés transfusions doivent être réservées aux indica- (3.). Les appareils de numération des érythro- tions vitales et la température du sang doit être cytes considèrent ces amas cellulaires comme maintenue à 37 °C pendant la transfusion. des cellules géantes et déterminent par consé- Aucune thérapie spécifique n'est disponible. Les quent de façon erronée un VCM (volume cor- vêtements chauds présentent la mesure préven- pusculaire moyen) élevé ainsi qu'un faible tive la plus importante. Dans des cas extrêmes. nombre d'érythrocytes. le déménagement dans des régions avec un cli- La température dans les capillaires de la peau mat plus chaud doit être considéré. La splénec- pouvant tomber au-dessous de 30 "C, les agglu- tomie et l'irradiation de la rate sont en général tinines froides agglutinent les érythrocytes. peu efficaces. Une thérapie antinéoplasique ou Cette agglutination intravasculaire bouche les immunosuppressive peut être prometteuse dans capillaires et se manifeste dans la peau sous le cas d'une maladie lymphoproliférative. forme d'une acrocyanose (coloration bleuâtre des extrémités des doigts, des oreilles et du nez)
  3. Maladies hémolytiques, cytopénie patibles. Les antigènes Al, Kell et Duffy sont A. Hémolyse auto-immune due aux impliqués dans la plupart des cas. Les antigènes médicaments Rhésus, bien que plus immunogènes, sont rare- Plusieurs mécanismes immunitaires peuvent ment à l'origine de réactions puisque l'incompa- causer une hémolyse due aux médicaments. tibilité est facile à détecter. Dans le cas d'une hémolyse induite par la péni- Un pour cent des transfusions est suivi de cilline (type haptène, 1.), les anticorps sont spé- réactions fébriles non hémolytiques. Il s'agit de cifiques de l'antibiotique et ne sont donc pas des réactions allergiques provoquées par des aller- auto-anticorps au sens strict. Lorsque les médi- gènes ou des IgE dans le sérum du donneur, qui caments sont fixés à la surface cellulaire, une induisent un relargage d'interleukine 1 et d'his- hémolyse s'ensuit. La pénicilline peut même tamines. Ces réactions peuvent être prévenues former des liens covalents avec des protéines de en u tilisant des produits sanguins lavés ou par la membrane érythrocytaire. Des titres élevés l'administration préventive d'antihistaminiques. d'anticorps peuvent être observés après adminis- Une allo-immunisation contre des antigènes tration de fortes doses de pénicilline. Il s'agit HLA étrangers (leucocytes contaminant dans le d'anticorps chauds de type IgG, l'hémolyse produit transfusé) ou contre l'antigène D se pro- implique une phagocytose médiée par les récep- duit après des transfusions ou des grossesses teurs Fc. Malgré des tests de Coombs fréquem- multiples. Il s'agit d'une reaction immune phy- ment positifs, les céphalosporines sont rarement siologique dont la fréquence peut être minimisée à l'origine d'une hémolyse. à l'aide de filtres de leucocytes et d'une sélec- D'autres médicament tels que la quinine ou le tion des donneurs. Une réaction du greffon stibophène (2.) forment d'abord des complexes contre l'hôte (voir p. 149) arrive très rarement. immuns avec des anticorps IgG ou IgM spéci- Elle est due à la présence de lymphocytes fiques. Ces complexes se lient à la surface des viables dans le produit transfusé, qui attaquent érythrocytes. L'activation de la cascade du com- les tissus d'un donneur immunodéprimé. Cette plément qui en résulte peut provoquer une lyse complication peut être prévenue par des filtres d'érythrocytes non impliqués. Ce mécanisme ou par une irradiation des produits. Dans de d'hémolyse affecte donc les «spectateurs inno- rares cas, la transfusion de produits contaminés cents » (innocent bystanders). Néanmoins, il est conduit à des infections. Les virus de l'hépatite, probable qu'une partie des anticorps reconnais- le cytomégalovirus et le VIH sont fréquemment sent des antigènes érythrocytaires et que les impliqués. Dans des régions d'endémies, le médicaments en cause se comportent comme paludisme, la maladie de Chagas et les filaires haptènes (c'est-à-dire qu'ils provoquent une peuvent être transfusés, de même que des bacté- réponse immunitaire après fixation à des pro- ries telles que Pseudomonas, E. coli ou Yersinia. téines de transport). Les patients avec un défaut d'IgA (fréquence D'autres médicaments tels que l'a-méthyl- de 1/600) peuvent développer des réactions ana- dopa (3.) inhibent des cellules régulatrices phylactiques aux transfusions contenant habi- spécifiques, ayant pour conséquence une pro- tuellement une certaine quantité d'Ig sériques. duction d'auto-anticorps. Il s'agit de véritables Ces patients doivent recevoir des produits san- anémies hémolytiques auto-immunes. Les anti- guins lavés. corps reconnaissent l'antigène Rhésus. Ces anti- corps sont détectés chez 15 p. 100 des patients traités par l'a-méthyldopa (test de Coombs posi- tif) mais une 'hémolyse n'est développée que par 1 p.100. B. Réactions aux transfusions Les transfusions d'érythrocytes peuvent être sui- vies de réactions d'incompatibilité. Les réac- tions hémolytiques sévères sont en général dues à une transfusion erronée d'érythrocytes incom-
  4. Maladies hémolytiques, cytopénies A. Neutropénies auto-immunes C. Érythroblastopénie chronique acquise Ce terme désigne une perturbation isolée de Les neutropénies peuvent être dues aux anti- corps, aux cytokines des cellules T ou aux effets l'érythropoïèse sans atteinte de la production des cytotoxiques directs de cellules T et NK. Dans leucocytes et des thrombocytes. La maladie est associée à des thymomes et à des infections par les formes idiopathiques et néonatales, on trouve le parvovirus B19. Il s'agirait d'une activation fréquemment des auto-anticorps dirigés contre des cellules T suppressives inhibant l'érythro- les antigènes NA1 et NA2 des granulocytes. Ces poïèse. Des anticorps contre des précurseurs des antigènes sont aussi impliqués dans l'immunisa- érythrocytes ont également été détectés. tion maternofœtale (neutropénie des nouveau- nés). Des auto-anticorps peuvent aussi être D. Thrombopénie auto-immune formés dans le contexte des connectivités, parti- Ce syndrome est causé par des anticorps, en culièrement du LED et du syndrome de Felty, général de type IgG, contre les thrombocytes. Il une forme particulière de la polyarthrite rhuma- est observé dans les connectivités (surtout le toïde. Dans le cas d'une leucémie à cellules T de LED) ou après certains traitements, des transfu- type LGL (large granuîar lymphocyte), on sions massives ou des infections virales. Une observe une prolifération clonale de cellules T infection virale antérieure serait aussi en cause avec une activité cytotoxique vis-à-vis des gra- dans un grand nombre de cas «idiopathiques» nulocytes neutrophiles. (purpura thrombopénique idiopathique, PTI). Les thymomes peuvent mener à une aplasie Les anticorps réduisent la durée de vie des isolée de la lignée blanche. Des cellules T régu- thrombocytes ; malgré une prolifération des latrices inhibant spécifiquement le développe- mégacaryocytes dans la moelle, le nombre de ment des granulocytes sont produites en grand plaquettes dans le sang est réduit, accompagné nombre. Chez les malades atteints par le VIH, la d'hémorragies dans les cas sévères. Ces hémor- neutropénie est en général due à une inhibition ragies se produisent en général sous forme de de la production de neutrophiles dans la moelle pétéchies, même en présence de moins de 30000 ou aux effets toxiques de la thérapie. thrombocytes/[xl. Les hémorragies cérébrales B. Pancytopénie sont rares (moins de 1p. 100 des cas). Les anti- gènes plaquettaires glycoprotéines Illa et IIIb Cette anémie est caractérisée par l'arrêt complet ainsi que Gplb sont la cible de la réponse immu- de la production de sang. La numération- nitaire. Les anticorps sont détectés sous forme formule sanguine montre une pancytopénie, d'immunoglobulines associées aux plaquettes. c'est-à-dire simultanément une anémie, une leu- Suite à l'administration d'héparine, des com- copénie et une thrombopénie. L'anémie se mani- plexes antigènes/anticorps sont formés, qui s'at- feste sous forme de pâleur et de fatigue, le tachent aux récepteurs Fc des thrombocytes. Les déficit de granulocytes sous forme d'une suscep- thrombocytes peuvent alors être lysés ou phago- tibilité accrue aux infections et enfin la thrombo- pénie sous forme de pétéchies. La moelle cytés par les macrophages comme « spectateurs innocents». Chez les enfants, le PTI apparaît en osseuse contient très peu de cellules. La physio- pathologie met enjeu des infections, des lésions général sous forme aiguë suivie d'une remission toxiques, des perturbations prénéoplasiques et spontanée, alors que l'évolution est plutôt chro- enfin des réactions auto-immunes. Ces dernières nique et réfractaire au traitement chez les sont à considérer lorsque la moelle montre une adultes. Le traitement consiste en l'administra- augmentation des cellules lymphoïdes. Il s'agit tion de corticostéroïdes, d'immunosuppresseurs, de cellules T suppressives qui inhibent les cel- de fortes doses d'Ig intraveineuses et, si néces- lules souches directement ou par l'intermédiaire saire, en une splénectomie. des cellules stromales. Une thérapie immuno- suppressive (stéroi'des, ciclosporine, greffe de moelle) peut être efficace.
  5. Maladies hématologiques expriment en général l'enzyme désoxynucléo- Les leucémies aiguës sont des maladies tide transférase terminale (TdT). On connaît malignes caractérisées par la perte de la capacité plusieurs sous-types de leucémies lympho- à se différencier et par la prolifération anormale blastiques. La plupart correspond au stade pré- des cellules précurseurs de la moelle osseuse. La coce de maturation de la lignée B (pré-pré-B prolifération illimitée des cellules malignes ou pré-B). L'expression de l'antigène CDIo inhibe l'hématopoïèse normale. Sans traitement, (CALLA) indique un pronostic favorable chez les leucémies aiguës sont létales en quelques les enfants mais a peu de valeur prédictive chez semaines. l'adulte. Les leucémies dérivées de cellules B matures expriment une immunoglobuline à la A. Hématopoïèse et origine surface. Elles ont un pronostic défavorable et des leucémies nécessitent des traitements très agressifs. Les Certaines leucémies se développent à partir de leucémies de la lignée T expriment CD3 dans le cellules souches pluripotentes. Ces leucémies cytoplasme ou à la surface. L'expression de peu différenciées sont difficiles à classer selon la CD la, CD2, CD4 et CD8 identifie divers sous- morphologie. D'autres sont dérivées des myélo- types mais est de faible signification clinique. blastes et montrent la morphologie correspon- dante. Les leucémies myélomonocytaires se D. Caractéristiques cytogénétiques développent à partir des précurseurs communs des leucémies aiguës myéloblastiques des lignées granulocytaire et monocytaire. Sur la et lymphoblastiques base de critères morphologiques et à l'aide de La plupart des leucémies sont dues à des muta- colorations cytochimiques (détection d'enzymes tions, des déléîions chromosomiques (det) et des telles que la myéloperoxidase), on classe les leu- translocations (t) qui mènent à la perte de fonc- cémies myéloïdes aiguës en huit sous-groupes tion ou à l'activité incontrôlée d'une protéine (MO à M7) selon la classification FAB (French- qui intervient dans la différenciation ou dans le American-British). cycle cellulaires. Ces caractéristiques biolo- giques influent fortement sur le pronostic. Dans B. Phénotypes immunologiques certains cas, ils sont associés à une morphologie des leucémies aiguës myéloblastiques distincte. Ainsi la leucémie promyélocytaire Les leucémies lymphoblastiques et myéloblas- (M3) est-elle due à une translocation entre les tiques sont traitées de façon différente. Le chromosomes 15 et 17 et montre un grand phénotypage immunologique prend donc de nombre de granules azurophiles. Les leucémies l'importance si la morphologie est peu informa- avec une inversion ou des délétions au sein du tive. Les leucémies immatures telles que la leu- chromosome 16 montrent une éosinophilie cémie MO expriment un faible nombre de typique dans la moelle (M4Eo). Les leucémies marqueurs tels que CD 117 et CD34 mais aussi myélocytaires du type M2 ont souvent une trans- les antigènes myéloïdes précoces CD 13 et CD33 location entre les chromosomes 8 et 21. Ces en faible densité. Les types Ml, M2 et M3 de la trois derniers types de leucémies ont un pro- LAM peuvent en général être différenciés par la nostic plus favorable que la plupart des autres, microscopie. Le profil d'expression de mar- surtout en présence d'anomalies génétiques queurs ne permet pas une classification exacte. complexes. Les classifications des leucémies de Les leucémies myéîomonocytaires (LAM M4) et valeur pronostique seront donc à l'avenir davan- monocylaires (LAM M5) expriment CD 14 et tage fondées sur leur génotype. Les anomalies CD64. Les types M6 et M7 expriment la glyco- les plus fréquentes sont montrées en D. phorine A, un antigène des érythrocytes, ou CD61, un antigène mégacaryocytaire. C. Phénotypes immunologiques des leucémies aiguës lymphoblastiques Les leucémies « indifférenciées » dépourvues de marqueurs spécifiques de lignée sont rares. Elles
  6. Maladies hématologiques immunohistologiques récentes. Ainsi la désigna- Comparaison des classifications tion des lymphomes centrocytaires et centroblas- des lymphomes tiques fait-elle référence à la physiologie normale Les lymphomes malins sont des maladies prolifé- du centre germinatif; les différences entre les ratives se développant initialement au niveau des lymphomes T et B sont établies de façon simi- ganglions ou d'autres tissus lymphoïdes. Confor- laire. En classant les lymphomes de malignité mément au grand nombre de stades de maturation faible et élevée, la classification de Kiel possède et de différenciation des cellules lymphoïdes, on également une signification clinique. connaît une multitude de types de lymphomes. La classification de Kiel ne s'est pas imposée En raison de ses caractéristiques morpholo- sur le continent américain. Par conséquent, un giques et cliniques uniques, la maladie de Hodg- groupe de travail international a élaboré en 1994 kin a déjà été considérée comme entité à part. la classification des lymphomes européenne- Bien que l'origine cellulaire de cette maladie ne américaine révisée (CLEAR). À la différence soit pas totalement élucidée, sa séparation stricte de celle de Kiel, elle ne tente pas d'établir une des lymphomes «non hodgkiniens» sera vrai- classification biologique «correcte» mais se semblablement supprimée à l'avenir. contente de réunir des entités bien définies à Parmi le grand nombre de classifications l'aide de techniques morphologiques, immuno- récentes de lymphomes, la classification de Kiel logiques et de biologie moléculaire actuelles. s'est établie surtout dans le continent européen. Certaines catégories de lymphome sont dési- Cette classification est fondée sur l'intention de gnées de façon provisoire, leur identification définir les divers lymphomes par rapport aux cel- restant incomplète. Le tableau A. montre la clas- lules lymphoïdes normales et à leur phénotype sification CLEAR des lymphomes malins en immunologique. Elle prend en compte pour comparaison à celle de Kiel. Pour la maladie de la première fois non seulement les critères mor- Hodgkin, voir p. 120, pour les lymphomes non phologiques mais surtout les phénotypes immu- hodgkiniens p. 122-129. noiogiques déterminés à l'aide de techniques
  7. Maladies hématologiques A. Modèle pathogénique Toutes les autres formes histologiques sont classées dans le type cellulaire mixte. Cent soixante ans après sa description initiale, la physiopathologie de la maladie de Hodgkin C. Symptômes n'est pas entièrement comprise. Les cellules Les adénopathies indolores sont typiques de la typiques de Reed-Sternberg (RS) et celles de maladie. Chez 10p. 100 des patients, des pous- Hodgkin (HD) (cellules bi- ou polynucléées sées fébriles récurrentes, des sueurs nocturnes et avec de grands nucléoles et un cytoplasme clair une perte de poids (symptômes B) représentent et large) représentent 1 à 2 p. 100 de la popula- les symptômes initiaux. Dans les stades avancés tion cellulaire d'un ganglion atteint. Le reste est la maladie de Hodgkin atteint des organes non composé d'un mélange de lymphocytes, d'his- lymphoi'des tels que le foie, la moelle osseuse, tiocytes, d'éosmophiles, de plasmocytes et de les os ainsi que les poumons et la peau. fibroblastes. Les gènes des chaînes lourdes Ig sont réarrangés dans un grand nombre de cel- D. Biologie lules RS, ce qui suggère que ces cellules sont d'origine B. Dans 50 p. 100 des cas, le génome La maladie de Hodgkin est accompagnée de signes d'inflammation typiques : vitesse de sédi- du EBV est détecté dans les cellules RS qui expriment aussi des marqueurs de cellules B en mentation (VS) élevée, anémie, ferritinémie basse, a^-globulines élevées, taux de cuivre forte densité. Cela apporte la preuve que le type maladie de Hodgkin à prédominance lymphocy- élevé. Une neutrophilie ou une monocytose sont fréquentes ; une éosinophilie est rare mais peut taire (B.l.) correspond à un lymphome B. Néan- atteindre des valeurs extrêmes. Trente pour cent moins, les cellules HD ou RS montrent un phénotype de cellules T activées, alors que des patients montrent une lymphopénie. La d'autres expriment des antigènes typiques de forme soluble de l'antigène CD30 (sCD30) peut parfois être détectée dans le sérum. Les taux éle- cellules dendritiques tels que CD83 ou p55. Les cellules RS expriment aussi toutes les molécules vés de sCD30 et du récepteur soluble de l'IL-2 impliquées dans la présentation antigénique : (sCD25) sont corrélés au stade de la maladie et à un pronostic défavorable. CMH de classes 1 et II, molécules de co-stimula- tion CD80 et CD86 ainsi que les molécules E. Traitement d'adhésion CD54 et CD58. L'interaction de La majorité des patients peuvent actuellement être CD30 avec CD30L, exprimée par les lympho- guéris. Le pronostic varie en fonction de l'exten- cytes T, les monocytes et les macrophages, sion de la maladie ainsi que des facteurs de mau- induit la sécrétion de cytokines par les cellules vais pronostic (par exemple tumeur médiastinale RS. L'IL-5 est responsable de l'infiltration éosi- large, atteinte extraganglionnaire, infiltration mas- nophile, tandis que l'IL-1, IL-6 et l'IL-9 agissent sive de la rate, VS élevée). Dans les stades pré- comme facteurs de croissance autocrines et coces et en l'absence de facteur de mauvais paracrines. La fibrose typique est due à l'IL-1 et au TGF-p. pronostic, l'irradiation induit une rémission chez 80 p. 100 des patients. On irradie les ganglions B. Classification histologique atteints et avoisinants selon, respectivement, les protocoles du «champ de manteau supérieur» ou Le type scléronodulaire, la forme la plus fréquente de la maladie de Hodgkin, est caractérisé par des du «Y retourné» (1.). Une polychimiothérapie est prescrite chez les patients présentant un stade nodules limités par des zones sclérosées et a un pronostic favorable. La forme à prédominance avancé ou des facteurs de mauvais pronostic. En lymphocytaire possède peu de cellules RS et repré- cas de récidive, le traitement associe une polychi- sente vraisemblablement un lymphome B de crois- miothérapie à forte dose et une greffe de cellules sance lente et de pronostic favorable. La forme souches autologues. Enfin, on développe des avec déplétion lymphocytaire, moins fréquente que approches thérapeutiques expérimentales, telles les autres, montre une morphologie similaire à que des anticorps bi-spécifiques qui mettent les CTL en contact avec les cellules HD CD304' (3.). celle du lymphome anaplasique à grandes cellules mais ne possède pas la translocation t (2; 5).
  8. Maladies hématologiques A. Lymphome/leucémie lymphoblastique 2. La leucémie de type LGL (large granular des précurseurs T lymphocyte) est dérivée de cellules CDS^ ou NK circulantes. On trouve typiquement une leuco- Les lymphomes lymphoblastiques naissent dans cytose modérée (jusqu'à 20000/mm1) souvent les ganglions et colonisent ensuite la moelle accompagnée d'une neutropénie. La forme déri- osseuse, alors que les leucémies lymphoblas- vée des cellules T est souvent associée à une tiques naissent dans la moelle avant d'infiltrer anémie et à une splénomégalie modérée. L'évo- les ganglions. Les deux syndromes étant souvent lution est relativement bénigne et les symp- difficiles à distinguer, on parle de leucémie si tômes sont en général dus à la cytopéme. Les les cellules du lymphome représentent plus de cellules tumorales montrent un noyau 25 p. 100 des cellules de la moelle. Alors que les lymphomes lymphoblastiques T représentent grand/ovalaire excentré et un cytoplasme bleu pâle avec des granules azurophiles. Le phéno- 40 p. 100 des lymphomes de l'enfant, ils repré- type de la forme T est CD31', CD8+, CD16+, sentant 2 p . 100 des lymphomes malins non hodgkimens (LMNH) et 15 p. 100 des leucé- TCRap*, conforme au CTL. Le type NK est CD3-, TCRap-, CD56-, CD 16* et CD8+/-. mies lymphoblastiques aiguës de l'adulte. Ces maladies atteignent surtout les hommes jeunes. 3. Les cellules T CD4 périphériques épider- Elles se caractérisent par des tumeurs médiasti- motropes peuvent donner naissance aux lym- nales croissant rapidement et/ou par une lym- phomes cutanés (mycosisfongoïdes) ou la forme phadénopathie périphérique. Sans traitement, la correspondante généralisée, le syndrome de dissémination des cellules malignes est rapide- Sézary. Les patients se plaignent initialement ment létale. Les lymphoblastes se développent à d'eczémas prurigineux qui se transforment plus partir de thymocytes et possèdent de grands tard en plaques ou en nodules cutanés. Les noyaux entoures de peu de cytoplasme. Ils patients avec un syndrome de Sézary présentent expriment CD7 et CD3 dans le cytoplasme ou à une érythrodermie diffuse ( «homme rouge») la surface. L'expression d'autres marqueurs T accompagnée d'un prurit parfois insupportable. tels que CD2 et CD5 est variable. L'expression Les cellules tumorales circulent dans le sang : de l'enzyme TdT dans le noyau est caractéris- dans le mycosis en faible quantité, dans le syn- tique. Cette maladie peut souvent être guérie par drome de Sézary en grand nombre. Des lym- une chimiothérapie agressive. phomes anaplasiques à grandes cellules peuvent se développer ultérieurement. L'histologie B. Lymphomes T périphériques montre de petits lymphocytes au noyau cérébri- 1. Parmi les lymphomes malins non hodgki- forme dans les infiltrais cutanés, dans le sang et niens, la leucémie lymphoide chronique à cel- dans la paracorticale des ganglions. Les cellules lules T ou LLC-T est très rare. Les cellules expriment CD2, CD3, CD5 et souvent CD4. possèdent des noyaux avec un contour irrégulier, 4. Les lymphomes T périphériques peuvent des nucléoles proéminents et un cytoplasme dériver de cellules T à divers stades de différen- large qui les font ressembler aux pro-lympho- ciation. Ces maladies représentent environ 10 p. cytes. Les lymphocytes infiltrent la moelle 100 des LMNH. Le groupe est hétérogène et osseuse, la rate, le foie, les ganglions, mais aussi provisoire. Les noyaux sont délimités de façon la peau et les muqueuses. Le sang contient sou- irregulière et leur taille varie fortement. L'ex- vent plus de 100000 leucocytes/mm1. Les cel- pression des marqueurs T est variable. La plu- lules malignes expriment les marqueurs T CD2, part des cellules exprime CD4. Dans certains CD3, CD5, CD7 et souvent CD4 (65 p. 100), cas, on trouve un grand nombre de cellules épi- parfois aussi simultanément CD4 et CD8 (21 théloïdes (lymphome de Lennert ou lymphome p. 100). Une inversion au sein du chromosome lympho-épithéloïde). Le lymphome yô hépatos- 14 (qll;q32) est détectée dans 75 p. 100 des plénique montre une forte infiltration du foie et cas ; des trisomies 8 ont également été décrites. de la rate. Le pronostic est nettement moins favorable que celui des LLC de type B.
  9. Lymphomes T 5. Les autres lymphomes périphériques sont nique avec hyperleucocytose modérée et sans .çsponsables de syndromes cliniques bien défi- hépatosplénomégalie ou lésions ostéolytiques a un pronostic plus favorable. nis et sont discutés séparément. Le lymphome T yneio-immunoblastique se manifeste sous forme 9. Le lymphome anaplasique à grandes cel- d'une lymphadénopathie généralisée accompa- lules (LAGC) est issu de blastes extrafollicu- laires CD304'. La maladie peut évoluer en forme gnée de fièvre, de perte de poids, d'érythème et systémique ou cutanée mais aussi comme cancer d'une hypergammaglobulinémie polyclonale. secondaire. Le pronostic de la forme cutanée est On l'appelle aussi lymphadénopathie angio- jminunoblastique avec dysprotéinémie (LAID). largement plus favorable. Les cellules tumorales L'architecture des ganglions est détruite, les se présentent sous forme de blastes riches en sinus sont élargis et les infiltrations pénètrent cytoplasme, dotés de noyaux multiples ou en forme de fer à cheval avec plusieurs nucléoles. dans la capsule et le tissu adipeux périganglion- Les formes multinucléées peuvent ressembler naire. Des amas de CFD entourent des veinules proliférantes. Les gènes du TCR sont réarrangés. aux cellules RS. La plupart des tumeurs expri- ment des marqueurs T (^TO'1-'-, CD25'1''-) et pré- Les cellules expriment des marqueurs T, dont CD4. Dans 10 p. 100 des cas, les gènes des sentent un réarrangement des gènes du TCR. chaînes lourdes Ig sont également rearrangés. Les cellules tumorales expriment également un Une transformation en lymphome T ou B de antigène épithélial membranaire (EMA). La haute malignité est parfois observée. forme systémique est souvent associée à une translocation t (2 ; 5) qui produit la protéine de 6. Les lymphomes angiocentriques sont pro- bablement dérivés des cellules NK ou T et attei- fusion nucleophosmine-anaplastic lymphoma gnent le nez, le palais et la peau. L'évolution kinase (NPM-ALK). Cette translocation a pour peut être bénigne ou agressive. La maladie est conséquence la fusion d'une kinase appartenant caractérisée par des infiltrats de petits lympho- à la famille des récepteurs de l'insuline avec une cytes et de cellules lymphoïdes atypiques qui protéine régulatrice du cycle cellulaire, la provoquent une sténose des vaisseaux avec nucléophosmine. La kinase modifiée jouerait un rôle dans la physiopathologie. nécrose ischémique. Les cellules expriment CD2 et souvent CD7, CD5 et CD56 mais pas CD3. 7. Les lymphomes T intestinaux se dévelop- pent en général chez des patients avec des anté- cédents de maladie coeliaque. La maladie était autrefois appelée histiocytose maligne de l'intes- tin. On retrouve de multiples ulcères malins dans le jéjunum qui provoquent facilement une perforation. Les foyers malins contiennent un mélange de cellules de différentes tailles. Les cellules anormales expriment CD3, CD7 et par- fois CD8. Elles expriment également le mar- queur CD 103 typique des cellules T des muqueuses. 8. Le îymphome ou leucémie adulte T est lié au virus HTLV1 et observé au Japon et dans les petites Antilles, mais de façon sporadique en Europe. L'évolution est en général aiguë, avec hyperleucocytose, hépatosplénomégalie, hyper- calcémie et lésions ostéolytiques. La survie Moyenne est de moins d'un an. Le sang contient des cellules avec des noyaux en forme de trèfle. Les cellules tumorales expriment CD3, CD2, CD4 et CD25 mais pas CD7. La forme chro-
  10. Maladies hématologiques A. Tumeurs des précurseurs des cellules B 2. Le lymphome lymphoplasmocytaire, ou Les tumeurs des précurseurs des cellules B peu- immunocytome, est caractérisé par de petites cel- vent se présenter sous la forme d'une leucémie lules lymphoïdes qui se différencient en plasmo- lymphoblastique aigué avec infiltration de la cytes. La majorité des cas correspondent à la moelle osseuse et formule sanguine leucémique, maladie de Waldenstrom (voir p. 131B); une mais aussi sous la forme d'une adénopathie, protéine monoclonale de type IgM est souvent infiltration cutanée ou osseuse sans infiltration de retrouvée. Les cellules tumorales se présentent la moelle. Cette dernière présentation clinique est soit comme de petits lymphocytes avec un cyto- souvent trouvée chez les enfants et peut être sui- plasme large et basophile, soit comme des plas- vie par une dissémination leucémique avec infil- mocytes. Les Ig cytoplasmiques (cyt-Ig) de type tration tardive de la moelle. Les cellules IgM sont caractéristiques. Mentionnons les délé- tumorales expriment des marqueurs de cellules B tions des chromosomes 11, 13 et 17 parmi les tels que CD 19, CD22 et CD79a. Les antigènes altérations génétiques. CD20 et CD10 (CALLA) sont souvent aussi 3. Le lymphome du manteau correspond lar- positifs ; CD10 est un facteur de pronostic favo- gement au lymphome centrocytaire de la classi- rable chez les enfants. Lorsque les cellules tumo- fication de Kiel : les cellules malignes sont de rales expriment des Ig à la surface, le pronostic taille petite ou moyenne avec un noyau à est particulièrement mauvais. Les translocations encoches et des grands nucléoles. Les cellules entre les chromosomes 1 et 19 ou 9 et 22, ou des expriment des Ig de surface et l'antigène CD5. mutations au sein du chromosome 1 Iq indiquent Une translocation entre les chromosomes 11 et également un pronostic très défavorable. 14 conduit à une hyper-expression de la cycline D ] , une protéine impliquée dans le cycle cellu- B. Lymphomes B périphériques laire. La maladie atteint majoritairement des Ce groupe de lymphomes représente les deux hommes âgés et est en général disséminée lors tiers des LMNH. du diagnostic. La survie moyenne est de 3 à 1. Les lymphomes tels que la leucémie lym- 5 ans. phoïde chronique (LLC-B) ou la leucémie pro- 4. Les lymphomes du centre germinatif repré- lymphocylaire (LPL-B) atteignent les individus sentent u n quart des LMNH et se développent à âgés et sont caractérisés par une hyperleucocy- partir des cellules B des centres germinatifs, des tose très importante et une forte infiltration de la centrocytes et des centroblastes. La maladie moelle. Les ganglions, la rate et le foie peuvent atteint aussi bien les hommes que les femmes. aussi être atteints. Les cellules tumorales de la L'histologie retrouve une dominance des centro- LLC-B se présentent comme des petits lympho- cytes. Une atteinte diffuse indique un pronostic cytes au noyau rond. Les cellules de la LPL-B défavorable. Les cellules tumorales expriment Ig sont plus grandes et possèdent un nucléole cen- et C DIO'^à la surface cellulaire. Une transloca- tral proéminent. La LPL-B est caractérisée par tion (14;18) induit l'activation du gène anti- une splénomégalie importante et une évolution apoptotique bcl-2, responsable de la survie des clinique agressive, alors que la LLC-B montre centrocytes. une évolution lente et relativement bénigne. 5. Parmi les lymphomes de la wne marginale, Outre les marqueurs B classiques CD 19, CD20 on distingue un type nodal et extranodal. Le et CD22, les cellules d'une LLC-B expriment type nodal (a) est dérivé de cellules B du tissu typiquement CD23 et le marqueur T CD5 ; l'ex- lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) et pression des Ig de surface est faible. Le diagnos- représente 50 p. 100 des lymphomes de l'esto- tic de la LLC-B se fait par un frottis sanguin ou mac, environ 40 p. 100 des lymphomes de la par une étude phénotypique au cytomètre de cavité orbitaire ainsi que la majorité des lym- flux. A l'analyse histologique du ganglion, la phomes des poumons et des glandes thyroïde et maladie se présente comme un lymphome lym- salivaires. Les lymphomes de l'estomac sont en phocytaire. Une délétion au sein du chromo- général associés à une infection par Helicobac- some 13 ou une trisomie 12 est retrouvée dans ter pylori qui est responsable de la stimulation 30 p. 100 des cas. et de la prolifération des lymphocytes des
  11. Lymphomes B 10. Le lymphome de Burkitt est dérivé de muqueuses. Une thérapie antibactérienne peut lymphocytes B immortalisés par le génome du induire une rémission du lymphome. Le lym- virus EBV. Les cellules malignes sont mono- phome de la wne marginale nodale (b) est morphes, de taille moyenne et possèdent un dérivé de cellules B monocytoïdes des zones grand noyau avec de nombreux nucléoles. Le marginales ganglionnaires ; l'incidence est aug- cytoplasme est fortement basophile. L'infiltra- mentée dans le syndrome de Sjdgren (voir tion par des macrophages phagocytant des cel- 179). L'évolution est relativement bénigne. Le lules tumorales apoptotiques produit l'image phénotype immunologique des cellules res- histologique d'un «ciel étoile». Les lymphomes semble à celui du type extranodal. de Burkitt atteignent souvent les enfants. Chez 6. Le lymphome de la wne marginale de la l'adulte, ils sont associés à des déficits immuni- rate est dérivé de petites cellules B mémoires taires, surtout dus à l'infection par le VIH. La nui subiraient une transformation dans la rate maladie est endémique en Afrique où elle suite à leur différenciation dans les centres ger- atteint typiquement les os maxillaires. Dans la minatifs. La moelle osseuse est infiltrée. Les cel- majorité des cas, il existe une translocation du lules tumorales circulent dans le sang sous gène c-myc du chromosome 8 près des gènes forme de lymphocytes villeux. La progression des chaînes lourdes sur le chromosome 14. Les clinique est très lente. Une splénectomie peut translocations t (2 ; 8) et t (8 ; 22) plaçant c-myc induire des rémissions de longue durée. dans les régions génomiques des chaînes 7. La leucémie à tricholeucocytes est caracté- légères sont plus rares. risée par des cellules avec un cytoplasme che- 11. Un lymphome de haute malignité simi- velu et un noyau ovalaire. La maladie se laire au type Burkitt peut être dérivé de cellules manifeste par une splénomégalie et une pancyto- B périphériques proliférantes. Maigre une mor- pénie. La moelle osseuse montre une fibrose phologie et un phénotype immunologique simi- importante mais les ganglions sont rarement laires au lymphome de Burkitt, les translocations atteints. Les cellules B expriment de l'Ig de sur- n'impliquent pas le gène c-myc mais (dans 30 p. face et CD22 en forte densité. L'expression de 100 des cas) le gène bcl-2. l'antigène CD103 est typique. La thérapie avec des analogues des bases puriques ou l'interféron est très efficace. La classification CLEAR inclut le plasmocy- tome ou myélome multiple (voir p. 133) dans les lymphomes B ; en effet, cette maladie peut se présenter initialement comme une tumeur solide d'un tissu lymphatique. ; 9. Les lymphomes diffus à grandes cellules j'sont relativement fréquents (environ 30 p. 100 Ides LMNH) et atteignent aussi les enfants. Ils ,'sont issus de cellules B périphériques à des stades différents de différenciation. Ces lym- phomes sont très agressifs mais peuvent en principe être guéris par une chimiothérapie agressive. Les manifestations extra-ganglion- .naires sont fréquentes; elles concernent l'esto- : mac, le système nerveux central, les os, les reins •et les testicules. Dans 30 p. 100 des cas, on retrouve une translocation du gène bcl-î ou du •gène bcl-6 q ui code une protéine inhibitrice de la transcription. Des translocations impliquant le gène c-myc ont aussi été décrites.
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