Báo cáo trường hợp bệnh nhân mắc bệnh đa polyp liên quan đến gen MUTYH

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP BỆNH NHÂN MẮC BỆNH ĐA POLYP<br /> LIÊN QUAN ĐẾN GEN MUTYH<br /> Nguyễn Hữu Huy*, Bùi Chí Viết**, Huỳnh Nguyễn Minh Quân**, Lê Minh Khôi**, Nguyễn Trung Tín**,<br /> Nguyễn Hoàng Bắc**, Nguyễn Thị Băng Sương**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Nguyên nhân gây bệnh đa polyp liên quan đến gen MUTYH là do đột biến đồng hợp trên gen<br /> MUTYH. Protein MUTYH là enzyme DNA glycosylase có vai trò quan trọng trong hệ thống sửa chữa cắt bỏ các<br /> base. Các nghiên cứu trên quần thể người Châu Âu xác định 2 đột biến p.Y179C và p.G396D là đột biến gen<br /> MUTYH phổ biến nhất. Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu về kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân MAP tại Việt<br /> Nam.<br /> Mục tiêu: Phát hiện đột biến và dự đoán ảnh hưởng của đột biến lên protein.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi báo cáo trường hợp một bệnh nhân nam, 58 tuổi, bị<br /> ung thư đại trực tràng. Chúng tôi tiến hành giải trình tự tìm đột biến trên gen APC, MUTYH và sử dụng các<br /> công cụ sinh tin học để dự đoán tác động của đột biến.<br /> Kết quả: Đã phát hiện đột biến c.934-2A>G, c.1014G>C và c.1453G>A trên gen MUTYH và phân tích<br /> những tác động của đột biến lên chức năng protein.<br /> Kết luận: Nghiên cứu đã báo cáo một trường hợp mắc bệnh đa polyp liên quan đến gen MUTYH và tìm ra 3<br /> đột biến trên gen MUTYH.<br /> Từ khoá: Bệnh đa polyp liên quan đến gen MUTYH, giải trình tự.<br /> ABSTRACT<br /> REPORT A MUTYH-ASSOCIATED POLYPOSIS (MAP) CASE<br /> Nguyen Huu Huy, Bui Chi Viet, Huynh Nguyen Minh Quan, Le Minh Khoi, Nguyen Trung Tin,<br /> Nguyen Hoang Bac, Nguyen Thi Bang Suong<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 19 - No 5 - 2015: 183 - 188<br /> <br /> Introduction: MUTYH-associated polyposis (MAP) is caused by biallelic germline mutations of the<br /> MUTYH gene. The MUTYH protein is an adenine-specific DNA glycosylase involved in the base excision repair<br /> (BER) system. Most previous studies based on European Caucasian patients reported p.Y179C and p.G396D as<br /> the most frequent germline mutations of MYH. However, insufficient information on genotypic and phenotypic<br /> characteristics of MAP in Vietnamese patients is available at present.<br /> Objective: Detect specific mutations and predict potential effects of these mutations on protein.<br /> Materials and Methods: We report a 58-year-old male patient with colorectal cancer. Mutations detected<br /> using sequence analysis of the APC and MUTYH genes. Bioinformatic software was used to predict effects of the<br /> mutation.<br /> Results: We successfully detected c.934-2A>G, c.1014G>C and c.1453G>A mutations on MUTYH gene<br /> and analysed effects of these mutations on MUTYH protein.<br /> <br /> <br /> * Khoa Sinh học, Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh<br /> ** Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thị Băng Sương ĐT: 0913281386 Email: suongnguyenmd@gmail.com<br /> <br /> Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 183<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> Conclusion: We reported for the first time a MUTYH-associated polyposis (MAP) and found 3 mutations<br /> on MUTYH gene in a Vietnamese patient.<br /> Keywords: MUTYH-associated polyposis (MAP), sequencing<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ (p.Gly396Asp) ở exon 13. Đây là đột biến sai<br /> nghĩa chiếm đến 90% đột biến gen MUTYH ở<br /> Vào năm 2002, Al Tassan đã tìm thấy các đột<br /> quần thể người Châu Âu(10). Tuy nhiên cho đến<br /> biến soma G>T ở gen APC trong các u tuyến ở nay những đột biến này đã không được tìm thấy<br /> các bệnh nhân đa polyp đại trực tràng nhưng ở Hàn Quốc(8), Nhật Bản(12). Điều này cho thấy<br /> không có đột biến dòng mầm gen APC. Sau đó đây là những đột biến sáng lập (founder<br /> nhóm nghiên cứu đã tìm ra đột biến dòng mầm mutation) đặc trưng ở quần thể người Châu Âu.<br /> ở gen sửa chữa cắt bỏ base MUTYH là nguyên Hiện nay tại Việt Nam, chưa có đề tài nào<br /> nhân gây bệnh và đặt tên căn bệnh là bệnh đa nghiên cứu về gen MUTYH cũng như các bệnh<br /> polyp liên quan đến gen MUTYH (MUTYH- lý do đột biến gen này. Vì thế chúng tôi tiến<br /> associated polyposis - MAP, OMIM #608456) (2). hành nghiên cứu đột biến gen MUTYH ở các<br /> Biểu hiện lâm sàng của bệnh là có từ 10 đến vài bệnh nhân mắc bệnh đa polyp đại trực tràng với<br /> trăm polyp ở đại trực tràng, nếu không được<br /> mong muốn phát hiện các đột biến gen MUTYH<br /> điều trị thì nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng là<br /> gây bệnh ở người Việt Nam. Chúng tôi xin báo<br /> 43 - 100%(8). Tuy nhiên do triệu chứng bệnh rất<br /> cáo một trường hợp bệnh nhân mắc bệnh đa<br /> giống với bệnh đa polyp tuyến gia đình do đột<br /> polyp liên quan đến gen MUTYH.<br /> biến dòng mầm ở gen APC nên bệnh nhân bị đa<br /> polyp đại trực tràng cần kiểm tra đột biến dòng ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> mầm ở cả 2 gen APC và MUTYH (13). Đối tượng nghiên cứu<br /> Gen MUTYH (mutY Homolog (E.coli)) nằm Bệnh nhân nam, 58 tuổi, nhập viện do ung<br /> trên nhiễm sắc thể số 1 ở vị trí 1p34.3-p32.1, dài thư đại trực tràng đa polyp với trên 50 polyp<br /> 11,2 kb và có 16 exon. Đây là gen mã hóa cho được phát hiện. Bệnh nhân đã được phẫu thuật<br /> enzyme glycosylase MUTYH có chức năng cắt cắt bỏ đại trực tràng, đồng thời được lấy mẫu<br /> bỏ base Adenine, là bước đầu tiên trong hệ máu để phân tích gen APC và gen MUTYH tại<br /> thống sửa chữa cắt bỏ base giúp ngăn chặn đột Trung tâm Y sinh học phân tử, Đại học Y Dược<br /> biến đảo chuyển G:C>T:A. Nhiều nghiên cứu đã TP.Hồ Chí Minh.<br /> chứng minh các đột biến dòng mầm làm suy<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> giảm chức năng của gen MUTYH sẽ làm tích lũy<br /> các đột biến soma tại gen Kras và APC dẫn đến Tách chiết DNA genome từ mẫu máu<br /> ung thư đại trực tràng(10). Mẫu máu xử lý chống đông bằng EDTA,<br /> Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về các tách chiết trong 24 giờ. Quy trình tách chiết DNA<br /> đột biến trên gen MUTYH. Ước tính đã có 303 genome từ 200 μl máu ngoại vi được tiến hành<br /> đột biến trên gen MUTYH được ghi nhận trên cơ theo QiAgen Kit. Đo nồng độ và độ tinh sạch của<br /> sở dữ liệu Leiden Open Variations Database DNA tách chiết, những mẫu có tỷ lệ giá trị mật<br /> (http://www.LOVD.nl). Các đột biến trên gen độ quang ở bước sóng 260/280 nm đạt từ 1,8 đến<br /> 2,0 mới được dùng để tiến hành phản ứng PCR<br /> MUTYH chủ yếu là đột biến sai nghĩa dẫn đến<br /> và giải trình tự gen.<br /> thay đổi acid amin này thành acid amin khác,<br /> hiếm gặp hơn là các đột biến mất hoặc thêm cặp Kĩ thuật giải trình tự gen<br /> nucleotide và đột biến vô nghĩa. Tiến hành phản ứng PCR khuếch đại toàn bộ<br /> Hai đột biến phổ biến nhất là c.536A>G 15 exon của gen APC bằng 29 cặp mồi và 16 exon<br /> (p.Tyr179Cys) ở exon 7 và c.1187G>A của gen MUTYH bằng 9 cặp mồi.<br /> <br /> <br /> 184 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> - Các thành phần phản ứng bao gồm: Mồi thành nucleotide Guanine (G) tại vị trí c.934-2,<br /> xuôi 0,2 μM, Mồi ngược 0,2 μM, đệm PCR 1X, dẫn đến làm mất đi vị trí cắt bỏ intron 10.<br /> MgCl2 1,5 mM, dNTP 0,2 mM, TakaraTaq<br /> 0,5U, DNA genome bản mẫu 1 μl trong tổng<br /> thể tích 15 μl.<br /> - Chu trình nhiệt: Biến tính ở 98oC trong 5<br /> phút, sau đó là 30 chu kỳ gồm 98oC trong 10<br /> giây; 58oC trong 30 giây; 72oC trong 1 phút, và<br /> giai đoạn kết thúc gồm 72oC trong 5 phút.<br /> Tinh sạch sản phẩm PCR và giải trình tự<br /> từng đoạn sản phẩm khuếch đại. Hình 2- Protein MUTYH bình thường và protein<br /> MUTYH đột biến IVS10-2A>G<br /> Phân tích kết quả giải trình tự và dự đoán<br /> tác động của đột biến Đột biến 2: c.1014G>C<br /> Kết quả giải trình tự được phân tích bằng<br /> phần mềm CLC Main Workbench v5.5 và so<br /> sánh với trình tự gen MUTYH lấy từ Genbank.<br /> Phần mềm Pymol được sử dụng để mô phỏng<br /> protein MUTYH bị đột biến.<br /> KẾT QUẢ<br /> Khi giải trình tự gen APC và gen MUTYH<br /> thì bệnh nhân không có đột biến gen APC<br /> nhưng chúng tôi lại phát hiện bệnh nhân có<br /> đến 3 đột biến gen MUTYH được lần lượt Hình 3: Đột biến c.1014G>C<br /> trình bày sau đây.<br /> Đột biến 3: c.1453G>A<br /> Đột biến 1: c.934-2A>G<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Đột biến c.1453G>A<br /> Hình 1: Đột biến c.934-2A>G Sau khi phát hiện 3 đột biến ở bệnh nhân,<br /> Nhận xét: Tại vị trí c. chúng tôi sử dụng phần mềm sinh tin học để<br /> So sánh với trình tự tham chiếu từ GenBank, phân tích những tác động của đột biến lên chức<br /> chúng tôi phát hiện trên intron 10 có đột biến năng protein. Cấu trúc domain NUDIX của<br /> splicing do thay thế nucleotide Adenine (A) protein MUTYH được lấy từ<br /> http://www.rcsb.org. Chúng tôi sử dụng phần<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 185<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> mềm Pymol để so sánh protein MUTYH bình liên quan trực tiếp đến quá trình splicing của<br /> thường và protein đột biến p.Ala485Thr. mRNA. Khi xuất hiện đột biến thì vùng intron 10<br /> nằm giữa exon 10 và exon 11 sẽ không được cắt<br /> bỏ mà vẫn tồn tại trong mRNA nên sẽ tạo mã kết<br /> thúc sớm làm protein MUTYH bị cắt ngắn<br /> (p.Glu313SerfsX8) làm mất đi vị trị gắn của<br /> protein APE1 và PCNA đồng thời không còn<br /> trình tự tín hiệu định vị đi vào nhân (a nuclear<br /> localization signal - NLS), protein MUTYH sẽ<br /> không thể vào nhân để thực hiện vực sửa chữa<br /> DNA bị hư hỏng dẫn đến sự tích lũy các đột biến<br /> đảo chuyển G:C>T:A trong các gen Kras, APC<br /> Hình 5: So sánh cấu trúc 3D protein A: Protein gây ra ung thư(14).<br /> MUTYH (bình thường) B: Protein MUTYH (đột<br /> biến p.Ala485Thr) Về đột biến c.1014G>C<br /> Chúng tôi nhận thấy rằng đột biến Đột biến c.1014 G>C được xác định là đa<br /> p.Ala485Thr nằm trong vùng loop nối giữa 2 hình đơn nucleotide (single nucleotide<br /> xoắn alpha của domain NUDIX của protein polymorphisms – SNPs) của gen MUTYH. Đột<br /> MUTYH và không ảnh hưởng đến liên kết biến thay đổi codon GTG thành CTG, làm thay<br /> hydro của protein. Tuy nhiên amino acid alanine đổi amino acid gGlutamine thành Histidine tại<br /> là một amino acid không phân cực, kị nước nên vị trí 338 của protein MUTYH (p.Gln338His)<br /> sẽ nằm trong lõi của protein nhưng Threonine lại thường được biết đến với tên SNP Q324H<br /> là một amino acid phân cực ưa nước thường (rs3219489). 2 nghiên cứu lâm sàng tại Nhật<br /> nằm trên bề mặt của protein do đó sự thay đổi Bản cho thấy SNP Q324H làm gia tăng nguy cơ<br /> amino acid này có thể sẽ ảnh hưởng đến sự gấp ung thư đại trực tràng(7,15). Nghiên cứu in vitro<br /> cuộn của protein MUTYH. Theo kết quả kiểm tra cũng cho thấy SNP Q324H làm suy giảm 36%<br /> chỉ số ổn định của protein (Delta-Delta-G) bằng hoạt tính sửa sai của protein MUTYH(1). Đặc<br /> Site Directed Mutator (http://www- biệt chức năng glycosylase của protein MUTYH<br /> cryst.bioc.cam.ac.uk/~sdm/sdm.php) cho thấy được tăng cường bởi phức hợp protein<br /> chỉ số Delta-Delta-G của đột biến p.Ala485Thr là checkpoint Rad9-Rad1-Hus1(13) và vùng kết nối<br /> -0,6, làm protein mất ổn định nhẹ(18). chứa SNP Q324H có nhiệm vụ duy trì tương tác<br /> với phức hợp Rad9-Rad1-Hus1(11). SNP Q324H<br /> BÀN LUẬN<br /> đã được chứng minh làm giảm tương tác với<br /> Protein MUTYH là một enzyme DNA phức hợp Rad9-Rad1-Hus1 đồng thời khi biểu<br /> glycosylase có vai trò quan trọng trong hệ thống hiện cDNA Q324H và dạng hoang dại ở dòng<br /> sửa chữa cắt bỏ base giúp ngăn chặn các đột biến tế bào nguyên bào sợi phôi chuột knock-out<br /> do các gốc oxy hóa tự do, các bức xạ ion hóa. Các gen MUTYH thì dòng tế bào biểu hiện Q324H<br /> đột biến trên gen MUTYH sẽ gây ảnh hưởng đến rất nhạy cảm khi xử lý với yếu tố oxy hóa và có<br /> chức năng của protein MUTYH làm tích lũy các sự tích lũy 8-oxo-dG, tốc độ loại bỏ base bị oxy<br /> đột biến trong bộ gen gây ung thư đại trực tràng hóa trong bộ gen cũng chậm hơn dòng biểu<br /> và tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư khác(10). hiện MUTYH hoang dại(16).<br /> Về đột biến c.934-2A>G Về đột biến c.1453G>A<br /> Theo nghiên cứu của Tao thì đột biến c.934- Đột biến c.1453G>A được xác định là đột<br /> 2A>G nằm trong vùng intron 10 (IVS10-2A>G) biến mới của gen MUTYH chưa được công bố<br /> <br /> <br /> 186 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> trên cơ sở dữ liệu Leiden Open Variations cho thấy rằng đây thể là đột biến đặc trưng ở<br /> Database (http://www.LOVD.nl). Đột biến thay người châu Á(8,12). Bên cạnh đó bệnh nhân còn dị<br /> đổi codon GCT thành ACT, làm thay đổi amino hợp SNP Q324H và đột biến mới p.Ala485Thr<br /> acid Alanine thành Threonine tại vị trí 485 chưa được công bố.<br /> (p.Ala485Thr). Đột biến này nằm trong vùng KẾT LUẬN<br /> NODIX domain của protein MUTYH (amino<br /> acid 364 đến 495). NUDIX domain có chức năng Đây là nghiên cứu về gene MUTYH ở bệnh<br /> thủy phân liên kết giữa một nhân mắc bệnh đa polyp đại trực tràng đầu tiên<br /> nucleosidediphosphate với một phân tử X(3). được tiến hành ở Việt Nam. Nghiên cứu của<br /> NUDIX domain bảo tồn trong protein MutT của chúng tôi đã phát hiện ba đột biến gene MUTYH<br /> E.coli hay hMTH1 ở người, protein MutY ở vi ở một mắc bệnh đa polyp. Đồng thời nghiên cứu<br /> khuẩn và protein MUTYH ở người cũng chứa cũng dự đoán ảnh hưởng của đột biến này lên<br /> vùng domain này. Theo nghiên cứu của protein MUTYH. Thành công này mở ra triển<br /> Yasuhiro Ushijima và cộng sự thì đột biến vọng nghiên cứu đột biến gene MUTYH nhằm<br /> c.1187G>A (p.Gly396Asp) ở exon 13 nằm trong nâng cao năng lực chẩn đoán và hỗ trợ điều trị<br /> vùng NUDIX domain làm ảnh hưởng đến hoạt bệnh nhân mắc bệnh đa polyp đại trực tràng.<br /> tính DNA glycosylase của protein MUTYH đối TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> với 2 hydroxyadenine (2-OH-A) bắt cặp với 1. Ali M. et al (2008), “Characterization of mutant MUTYH<br /> guanine chỉ còn 1,5% so với protein MUTYH proteins associated with familial colorectal cancer”,<br /> Gastroenterology, 135: 499–507.<br /> bình thường tuy nhiên hoạt tính DNA 2. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, Fleming N, Livingston<br /> glycosylase đối với adenine bắt cặp với 8- AL, Williams GT, Hodges AK, Davies DR, David SS,<br /> Sampson JR, Cheadle JP (2002), “Inherited variants of MYH<br /> oxoguanine (8-oxoG) thì không ảnh hưởng. Điều<br /> associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal<br /> này cho thấy đột biết G396D làm giảm khả năng tumors”, Nat. Genet, 30:227–232.<br /> xử lý 2-OH-A bắt cặp với guanine sẽ làm tích lũy 3. Bessman MJ, Frick DN, and O'Handley SF (1996), “The MutT<br /> proteins or “Nudix” hydrolases, a family of versatile, widely<br /> đột biến đảo chuyển G:C>T:A(17). distributed, “housecleaning” enzymes,” The Journal of<br /> Nghiên cứu của Kairupan(6) đã phát hiện đột Biological Chemistry, 271(41): 25059–25062.<br /> 4. Dallosso AR, Dolwani S, Jones N, et al (2008), “Inherited<br /> biến c.1465G>A (p.Ala489Thr) và nghiên cứu của predisposition to colorectal adenomas caused by multiple rare<br /> Dallosso(4) đã phát hiện đột biến c.1465G>A alleles of MUTYH but not OGG1, NUDT1, NTH1 or NEIL 1, 2<br /> (p.Thr477Met) ở các bệnh nhân mắc bệnh đa or 3”, Gut, 57(9): 1252-1255.<br /> 5. Jones S, Emmerson P, Maynard J, Best JM, Jordan S, Williams<br /> polyp liên quan đến gen MUTYH. GT, et al (2002), “Biallelic germline mutations in MYH<br /> Trong báo cáo của chúng tôi, bệnh nhân mắc predispose to multiple colorectal adenoma and somatic G:C–<br /> >T:A mutations”, Hum Mol Genet, 11:2961–7.<br /> bệnh đa polyp liên quan đến gen MUTYH có 3 6. Kairupan CF, Meldrum CJ, Crooks R, et al (2005), “Mutation<br /> đột biến dị hợp trên gen MUTYH. Bệnh đa polyp analysis of the MYH gene in an Australian series of colorectal<br /> polyposis patients with or without germline APC mutations”,<br /> liên quan đến gen MUTYH là bệnh di truyền lặn Int J Cancer, 116(1):73-7.<br /> trên nhiễm sắc thể thường nên trường hợp này 7. Kasahara M. et al (2008), “Association of MUTYH Gln324His<br /> có thể được giải thích bằng hiện tượng dị hợp and APEX1 Asp148Glu with colorectal cancer and smoking in<br /> a Japanese population”, J. Exp. Clin. Cancer Res, 27: 49.<br /> kép (compound heterozygous) do 2 đột biến 8. Kim DW, Kim IJ, Kang HC, et al (2007), “Germline mutations<br /> nằm trên 2 allele của gen. Trường hợp này of the MYH gene in Korean patients with multiplecolorectal<br /> adenomas”, Int J Colorectal Dis, 22:1173–8.<br /> thường xuất hiện ở các nước phương Tây nơi 2<br /> 9. Luncsford PJ et al (2010), “A structural hinge in eukaryotic<br /> đột biến c.536A>G (p.Tyr179Cys) và c.1187G>A MutY homologues mediates catalytic activity and Rad9-Rad1-<br /> (p.Gly396Asp) rất phổ biến trong dân số(10). Đặc Hus1 checkpoint complex interactions”, J Mol Biol, 403(3):<br /> 351–370.<br /> biệt đột biến dị hợp IVS10-2A>G tương tự bệnh 10. Nielsen M, Morreau H, Vasen HF, et al (2011), “MUTYH-<br /> nhân của chúng tôi cũng được tìm thấy trong các associated polyposis (MAP)”. Crit Rev Oncol Hematol, 79 (1):<br /> nghiên cứu ở Hàn Quốc và Nhật Bản. Điều này 1-16.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học 187<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> 11. Shi G, et al (2006), “Physical and functional interactions 16. Turco E. et al (2013), “Understanding the role of the Q338H<br /> between MutY glycosylase homologue (MYH) and checkpoint MUTYH variant in oxidative damage repair”, Nucleic Acids<br /> proteins Rad9-Rad1-Hus”, Biochem J, 400:53–62 Research , 41(7): 4093–4103.<br /> 12. Shinmura K, Goto M, Tao H, et al (2014), “Impaired 8- 17. Ushijima Y, Tominaga Y, Miura T, et al (2005), “A functional<br /> Hydroxyguanine Repair Activity of MUTYH Variant analysis of the DNA glycosylase activity of mouse MUTYH<br /> p.Arg109Trp Found in a Japanese Patient with Early-Onset protein excising 2-hydroxyadenine opposite guanine in<br /> Colorectal Cancer”, Oxid Med Cell Longev, 2014: 617351. DNA”, Nucleic Acids Res, 33(2):672-82.<br /> 13. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al (2003), “Multiple 18. Worth CL, Preissner R, Blundell TL (2011), “SDM—a server<br /> colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and for predicting effects of mutations on protein stability and<br /> germ-line mutations in MYH”, N Engl J Med, 348(9):791–799. malfunction”, Nucleic Acids Res, 39(Web Server issue): W215–<br /> 14. Tao H, Shinmura K, Hanaoka T, et al (2004), “A novel splice- W222.<br /> site variant of the base excision repair gene MYH is associated<br /> with production of an aberrant mRNA transcript encoding a<br /> truncated MYH protein not localized in the nucleus”, Ngày nhận bài báo: 17/8/2015<br /> Carcinogenesis, 25(10):1859-66.<br /> 15. Tao H. et al (2008), “Association between genetic<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 16/9/2015<br /> polymorphisms of the base excision repair gene MUTYH and Ngày bài báo được đăng: 20/10/2015<br /> increased colorectal cancer risk in a Japanese population”,<br /> Cancer Sci, 99: 355–360.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 188 Chuyên Đề Điều Dưỡng Kỹ Thuật Y Học<br />