Bước đầu đánh giá hiệu quả của imatinib(glivec) trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2011-2012

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA IMATINIB(GLIVEC)<br /> TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ph(+)<br /> TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2011-2012<br /> Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Bùi Lê Cường*, Nguyễn Thị Bé Út*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy(CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh<br /> viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân tham<br /> gia chương trình GIPAP được điều trị bằng Imatinib (Glivec). Có 16 bệnh nhân sử dụng Imatinib được 3 tháng.<br /> Nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh CML sau 3 tháng.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) được điều trị tại bệnh viện<br /> Chợ Rẫy. - Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu.<br /> Kết quả: 100% đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tế bào kém và tối thiểu chiếm 56,25%,<br /> có 1 trường hợp đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn, tác dụng phụ chủ yếu là phù (31,25%), ngứa (25%) và<br /> giảm tiểu cầu (31,25%).<br /> Kết luận: Imatinib hiệu quả hơn Hydrea trong điều trị CML. Vì thế chúng ta nên chọn Imatinib là thuốc<br /> điều trị đầu tiên đối với bệnh CML.<br /> Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, Giai đoạn tiến triển, Cơn chuyển cấp, Đáp ứng di truyền học tế bào tốt,<br /> Đáp ứng di truyền học tế bào kém, Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF IMATINIB IN TREATING CHRONIC MYELOGENOUS<br /> LEUKEMIA Ph(+) IN CHO RAY HOSPITAL 2011 – 2012<br /> Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Bui Le Cuong, Nguyen Thi Be Ut<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 274 - 280<br /> Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray<br /> hospital. Previously, most of patients were treated with Hydrea. From 02/2011, a number of patients have<br /> participated in GIPAP treated with Imatinib (Glivec). There are 16 cases taken Imatinib for 3 months. This study<br /> aims at initial effective evaluation of Imatinib in CML after 3 months.<br /> Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital. Methods:<br /> Prospective descriptive study.<br /> Results: Complete hematologic response: 100%. Minor and Minimal cytogenetic response: 56.25%.<br /> Complete cytogenetic response: 1 case. Side effects: Edema (31.25%), Pruritus (25%) and thrombocytopenia<br /> (31.25%).<br /> Conclusion: Imatinib is better than hydrea in CML. So, we should choose Imatinib is the first one in<br /> treatment CML Ph(+).<br /> Key words: Chronic myelogenous Leukemia, Accelerated phase, Blast crisis, Major cytogenetic response,<br /> Minor cytogenetic response, Minimal cytogenetic response.<br /> *Bệnh viện Chợ Rẫy<br /> Tác giả liên lạc: BS.CK I. Bùi Lê Cường<br /> <br /> 274<br /> <br /> ĐT: 0903850950<br /> <br /> Email: cuongbuile@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm<br /> bệnh tăng sinh tuỷ, là sự tăng sinh của các tế bào<br /> dòng tuỷ nhưng chưa mất khả năng biệt hóa.<br /> Khảo sát di truyền tế bào và dị men (isoenzym)<br /> cho thấy đó là một dạng tế bào gốc đi từ một tế<br /> bào duy nhất. Trên lâm sàng có một giai đoạn<br /> diễn tiến ổn định, sau một thời gian chuyển<br /> sang giai đoạn tiến triển và chuyển cấp phần<br /> nhiều không đáp ứng với hoá trị và tử vong. Số<br /> lượng tế bào trong tuỷ tăng cao, tế bào có chứa<br /> nhiễm sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% các<br /> trường hợp CML. Thể loại này đáp ứng tốt với<br /> Imatinib, thời gian sống trung bình là 6 năm(7).<br /> Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, CML là một bệnh rất<br /> thường gặp, trước đây tất cả bệnh nhân đều<br /> được điều trị bằng Hydrea. Tháng 02/2011, một<br /> số bệnh nhân được tham gia chương trình<br /> GIPAP tại Bệnh viện Chợ Rẫy bắt đầu được điều<br /> trị bằng Imatinib. Đến thời điểm này, chúng tôi<br /> đã điều trị được 35 trường hợp, trong đó có 16<br /> trường hợp đã điều trị đủ 03 tháng. Chúng tôi<br /> thực hiện nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh<br /> giá hiệu quả Imatinib sau 03 tháng.<br /> <br /> TỔNG QUAN TÀI LIỆU<br /> Năm 1845, 02 bệnh nhân có lách to kèm tăng<br /> bạch cầu không giải thích được nguyên nhân(6).<br /> Năm 1960, Nowell và Hungerford phát hiện<br /> ra có nhiễm sắc thể bất thường, đó là nhiễm sắc<br /> thể số 22 bị ngắn lại (22q-), sau này được đặt tên<br /> là nhiễm sắc thể Philadelphia(6).<br /> Năm 1973, Rowley phát hiện ra nhiễm sắc<br /> thể Philadelphia là kết quả của sự chuyển đoạn<br /> giữa NST số 9 và 22, t(9;22) (q34;q11)(6).<br /> Vào những năm 1980, người ta phát hiện<br /> NST Ph mang gen kết hợp được gọi là gen BCRABL (breakpoint cluster region - Ableson<br /> leukemia virus), đây chính gen gây bệnh CML(6).<br /> CML đặc trưng bởi thiếu máu, số lượng<br /> bạch cầu hạt, bạch cầu ưa kiềm tăng cao trong<br /> máu ngoại biên, kể cả bạch cầu chưa trưởng<br /> thành kèm theo tăng tiểu cầu và lách to. CML<br /> chiếm 15% các bệnh bạch cầu tại Mỹ, mỗi năm<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> có 4600 ca bệnh mới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao<br /> hơn nữ (1,5/1). Tần suất mắc bệnh là<br /> 2,0/100.000 ở nam và 1,1/100.000 ở nữ. Tỷ lệ tử<br /> vong 1/100.000. Tại Việt Nam, đây cũng là<br /> bệnh rất thường gặp. Tuổi càng lớn tỷ lệ mắc<br /> bệnh càng cao, tần số cao nhất ở lứa tuổi 4060. Hình thái và diễn tiến lâm sàng không<br /> khác nhau giữa nam và nữ nhưng dường như<br /> ở nữ thời gian sống còn dài hơn. Lúc đầu<br /> CML được điều trị bằng các thuốc làm giảm<br /> số lượng bạch cầu như Busulphan và Hydrea,<br /> nhóm này chỉ giúp cải thiện về mặt huyết học,<br /> không cải thiện về đáp ứng di truyền học tế<br /> bào cũng như diễn tiến chuyển cấp của bệnh.<br /> Sau đó, CML được điều trị bằng ghép tủy(3,7).<br /> Năm 1983, Interferon alpha được xem như<br /> thuốc chọn lựa đầu tiên đối với các trường<br /> hợp không thể ghép tủy, Interferon alpha<br /> giúp lui bệnh về mặt huyết học và cả về di<br /> truyền học tế bào(2) .<br /> Năm 1998, Imatinib lần đầu tiên được sử<br /> dụng cho những trường hợp không đáp ứng với<br /> Interferon alpha, mở ra một bước ngoặc lớn<br /> trong điều trị CML, tỷ lệ đáp ứng huyết học<br /> hoàn toàn ở bệnh nhân là 95% và đáp ứng di<br /> truyền học tế bào là 40-50%(2).<br /> <br /> Cơ chế tác dụng của Imatinib(4)<br /> BCR-ABL tyrosine kinase là một men hoạt<br /> hóa, nó gắn với ATP và chuyển phosphate từ<br /> ATP vào tyrosine gắn trên những cơ chất khác<br /> nhau, làm tăng sinh quá mức tế bào trong tủy<br /> gây nên bệnh CML. Imatinib ngăn chặn việc gắn<br /> ATP vào BCR-ABL tyrosine kinase, ức chế hoạt<br /> động của men này, các cơ chất không được<br /> phosphoryl hóa và sự tăng sinh tế bào tủy<br /> không xảy ra.<br /> Theo nghiên cứu IRIS(5) (International<br /> Randomized study of Interferon and STI571), so<br /> sánh hiệu quả của Imatinib (400mg/ngày) và<br /> Interferon + Cytarabine trên 1106 bệnh nhân,<br /> theo dõi 18 tháng kết quả là:<br /> Đáp ứng huyết học hoàn toàn: 97% so<br /> với 69%.<br /> <br /> 275<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Đáp ứng di truyền học tế bào tốt: 87% so<br /> với 35%.<br /> <br /> - Bệnh nhân đã hoặc chưa được điều trị<br /> bằng Hydrea.<br /> <br /> Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn:<br /> 76% so với 14%.<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> <br /> Đáp ứng phân tử tốt: 39% so với 2%.<br /> Theo các tác giả Kantarjian HM, Cortes JE,<br /> O'Brien S, Giles F, Garcia-Manero G, Faderl S,<br /> Thomas D, Jeha S, Rios MB, Letvak L, Bochinski<br /> K, Arlinghaus R, Talpaz M (Blood.<br /> 2003;101(1):97.), 50 bệnh nhân CML Ph(+) được<br /> điều trị Imatinib (400mg/ngày), theo dõi 9 tháng<br /> kết quả là 98% đáp ứng huyết học hoàn toàn,<br /> 90% đáp ứng di truyền học tế bào tốt. Đáp ứng<br /> di truyền học tế bào tốt ở tháng thứ 3 là 74%,<br /> tháng thứ 6 là 80%(5).<br /> Nghiên cứu IRIS theo dõi 60 tháng, tỷ lệ<br /> OS là 89% và EFS là 83%, tỷ lệ chuyển sang<br /> giai đoạn tiến triển hoặc cơn chuyển cấp sau 5<br /> năm là 0,6%(5).<br /> Bệnh nhân sử dụng Imatinib thường gặp<br /> các tác dụng phụ: phù (60%), buồn nôn (55%),<br /> vọp bẻ (50%), đỏ da (30%), tiêu chảy (30%),<br /> giảm bạch cầu hạt (13,1%), giảm tiểu cầu<br /> (8,5%), thiếu máu (3,3%), tăng AST/ALT<br /> (4,7%), tăng Bilirubin (0,9%)(5).<br /> <br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> Mục tiêu tổng quát<br /> Đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh<br /> nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn.<br /> Mục tiêu cụ thể<br /> - Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 tháng.<br /> - Đánh giá chỉ số nguy cơ Sokal.<br /> - Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng<br /> Bệnh nhân CML Ph (+) giai đoạn mạn đến<br /> điều trị tại BV Chợ Rẫy.<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> - Bệnh nhân CML giai đoạn mạn.<br /> <br /> - Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn<br /> chuyển cấp.<br /> - Bệnh nhân có các bệnh lỳ đi kèm: tim<br /> mạch, bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận.<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Mô tả tiền cứu.<br /> <br /> Phương pháp thực hiện<br /> Chẩn đoán:<br /> - Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML<br /> giai đoạn mạn, tính tỷ lệ% Blast trong tủy và<br /> máu ngoại biên.<br /> - Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ% tế bào mang<br /> NST Philadelphia.<br /> - Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL.<br /> <br /> Đánh giá chỉ số Sokal.<br /> Đánh giá đáp ứng điều trị: Huyết đồ, tủy đồ,<br /> FISH, RT-PCR.<br /> Đánh giá giai đoạn theo WHO(5)<br /> * Giai đoạn tiến triển (Accelerated phase):<br /> - Blast 10-19% ở máu ngoại vi hay ở tủy.<br /> -<br /> <br /> > 20% Basophils ở máu ngoại vi.<br /> <br /> - Giảm tiểu cầu < 100.109/L không đáp ứng<br /> với điều trị.<br /> - Tăng tiểu cầu > 1000. 109/L không đáp<br /> ứng với điều trị.<br /> - Tăng kích thước lách và tăng bạch cầu<br /> không đáp ứng với điều trị.<br /> * Cơn chuyển cấp (Blast crisis):<br /> - > 20% blast ở máu ngoại vi hay ở tủy.<br /> - Hiện diện blast ngoài tủy.<br /> - Hiện diện đám lớn hoặc cụm blast trong<br /> sinh thiết tủy.<br /> <br /> - Nhiễm sắc thể Ph (+) hoặc BCR/ABL (+).<br /> <br /> 276<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Phác đồ điều trị: theo BCCA BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols)<br /> Bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) giai đoạn mạn<br /> (Ph1 (+) hoặc BCR/ABL (+)<br /> <br /> Imatinib mesylate 400 mg/ ngày<br /> (T/d huyết đồ, c/n gan thận/2 tuần)<br /> <br /> Đánh giá sau 3 tháng<br /> <br /> Lui bệnh về mặt huyết học<br /> <br /> Không lui bệnh hoặc tái phát<br /> <br /> Imatinib 400 mg/ngày<br /> <br /> Imatinib 600 mg/ngày<br /> <br /> Đánh giá sau 6 tháng<br /> (xn Ph1, BCR/ABL)<br /> <br /> Đ/ứng h/toàn,1 phần<br /> về di truyền tế bào<br /> <br /> Không đ/ứng/ đáp<br /> ứng ít<br /> <br /> Imatinib (400mg/ngaøy)<br /> <br /> Imatinib (600mg/ngaøy)<br /> <br /> Đánh giá lại sau 3 tháng<br /> <br /> Đáp ứng<br /> <br /> Imatinib (600mg/ngaøy)<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br /> Không đáp ứng<br /> <br /> Ngưng<br /> <br /> 277<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br /> <br /> Điều chỉnh liều<br /> Giảm BC hạt và TC<br /> BC hạt ≥ 1G/L và<br /> TC ≥ 50G/L<br /> <br /> 100% liều<br /> <br /> BC hạt < 1G/L<br /> hoặc TC < 50G/L<br /> <br /> Ngưng đến khi BC hạt ≥ 1,5G/LvàTC ≥ 75G/L<br /> Giảm BC lần 1: 400mg/ngày<br /> Giảm BC lần 2: 300mg/ngày<br /> <br /> Tăng men gan<br /> <br /> <br /> <br /> Bilirubin ≤ 3 x GHBT(*) và<br /> AST (và/hoặcALT) ≤ 5 x GHBT<br /> <br /> Bilirubin > 3 x GHBT và<br /> AST (và/hoặcALT) > 5xGHBT<br /> <br /> Ngưng sử dụng cho đến khi<br /> Bilirubin < 1,5 x GHBT và<br /> AST/ALT < 2,5 x GHBT<br /> <br /> 100% liều<br /> <br /> 300mg /ngày<br /> <br /> ) GHBT: giới hạn bình thường<br /> <br /> (*<br /> <br /> Đánh giá đáp ứng điều trị(5)<br /> Đáp ứng huyết học hoàn toàn:<br /> Bạch cầu < 10.000/mm3, không có tế bào non<br /> trong máu ngoại vi.<br /> Basophil < 5%, Tiểu cầu < 450.000/ mm3.<br /> Lách không to.<br /> Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn:<br /> không còn NST Ph.<br /> Đáp ứng di truyền học tế bào một phần: tế<br /> bào có NST Ph chiếm 1-35%.<br /> Đáp ứng di truyền học tế bào tốt (Đáp ứng<br /> hoàn toàn và một phần): tế bào có NST Ph chiếm<br /> 0-35%.<br /> <br /> Đáp ứng di truyền học tế bào kém: tế bào có<br /> NST Ph chiếm 36-65%.<br /> Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu: tế<br /> bào có NST Ph chiếm 66-95%.<br /> Không đáp ứng di truyền học tế bào hoàn<br /> toàn: tế bào có NST Ph chiếm > 95%.<br /> Đáp ứng phân tử tốt: tỷ lệ BCR-ABL/ABL ≤<br /> 0,1%.<br /> Đáp ứng phân tử hoàn toàn: không còn gen<br /> BCR-ABL.<br /> Chỉ số nguy cơ Sokal:(1) tính theo công thức<br /> sau.<br /> 0,0116 × (tuổi – 43,4)+(Lách – 7,51) + 0,188 ×<br /> [(Tiểu cầu: 700)2 -0,563] + 0,0887 × (Blast – 2,10).<br /> Nguy cơ thấp: < 0,8.<br /> <br /> 278<br /> <br /> Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br /> <br />