intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Bước đầu đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc máu ngoại vi nửa thuận hợp sử dụng cyclophosphamide sau ghép tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST
Báo xấu
2
lượt xem 0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả và an toàn của ghép bào gốc đồng loại nửa thuận hợp HLA sử dụng cyclophosphamide (haplo PTCy) được tiến hành tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.HCM.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bước đầu đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc máu ngoại vi nửa thuận hợp sử dụng cyclophosphamide sau ghép tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh

  1. Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI NỬA THUẬN HỢP SỬ DỤNG CYCLOPHOSPHAMIDE SAU GHÉP TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Thế Quang*, Huỳnh Đức Vĩnh Phú*, Hoàng Duy Nam*, Huỳnh Văn Mẫn*, Phù Chí Dũng* TÓM TẮT 2 Kết luận: Ghép haplo PTCy là một trong Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm bước đầu những phương pháp điều trị mới phù hợp và hiệu đánh giá hiệu quả và an toàn của ghép bào gốc quả cho bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc đồng loại nửa thuận hợp HLA sử dụng tại Việt Nam. cyclophosphamide (haplo PTCy) được tiến hành Từ khóa: Ghép haplo PTCy, ghép tế bào gốc tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.HCM. nửa thuận hợp, cyclophosphamide Đối tượng và phương pháp: Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu với 21 bệnh nhân ghép haplo PTCy SUMMARY tại bệnh viện Truyền máu Huyết học từ 01/2014 EFFICACY OF HAPLOIDENTICAL đến 05/2020. PERIPHERAL BLOOD STEM CELL Kết quả: Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu TRANSPLANTATION USING POST- được chẩn đoán là bạch cầu cấp dòng tủy. Trong TRANSPLANT CYCLOPHOSPHAMIDE đó, 85,7% bệnh nhân mọc mảnh ghép với ngày AT THE HO CHI MINH CITY BLOOD trung vị hồi phục bạch cầu hạt và tiểu cầu lần lượt là 17 và 30,5 ngày. Biến chứng bệnh mô TRANSFUSION HEMATOLOGY ghép chống chủ (GVHD) độ I-II cấp chiếm 2/21 HOSPITAL trường hợp. Chỉ có 3 bệnh nhân xuất hiện GVHD Objective: This study aims to show the initial mạn độ giới hạn. Có 61,9% bệnh nhân xuất hiện results of haploidentical peripheral blood stem nhiễm trùng huyết với 3 trường hợp tử vong do cell transplantation using post-transplant sốc nhiễm trùng với Pseudomonas aeruginosa đa cyclophosphamide (haplo PTCy) at the HCMC kháng. Tỷ lệ tái phát, tử suất không do tái phát Blood Transfusion Hematology hospital (BTH). (NRM), thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian Subjects and methods: A retrospective case sống không bệnh (DFS) tại thời điểm 1 năm sau series study of 21 haplo PTCy patients at the ghép lần lượt là 18,52%, 20%, 62,2% và 65,19%. HCMC BTH hospital between January 2014 and Bệnh nhân có chỉ số nguy cơ bệnh (DRI) thuộc May 2020. nhóm cao – rất cao có thời gian sống không bệnh Results: Most of the patients were diagnosed thấp hơn nhóm bệnh nhân có chỉ số DRI thấp – with acute myeloid leukemia. The engraftment trung bình (p=0,037). rate was 85.7%. The median neutrophil and platelet engraftment times were day 17 and 30.5, respectively. Acute GVHD grade I-II occurred in *BV Truyền máu Huyết học TP.HCM only two patients. Three subjects had limited Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thế Quang chronic GVHD. The incidence of bloodstream Email: nguyenthequang1909@gmail.com infection was 61.9%. Multidrug-resistant Ngày nhận bài: 19/8/2020 Pseudomonas aeruginosa was the cause of Ngày phản biện khoa học: 20/8/2020 mortality in 3 patients. 1-year probabilities of Ngày duyệt bài: 27/8/2020 relapse, NRM, OS, and DFS were 18.52%, 20%, 907
  2. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 62.2%, and 65.19%, respectively. The DRI was trường hợp được ghép haplo đã tăng nhanh statistically significantly associated with DFS chóng và trở thành lựa chọn điều trị bước (p=0.037). đầu ở nhiều trung tâm tại Mỹ và Châu Âu Conclusion: Haplo PTCy is an optimal [3]. treatment for transplantation indicated patients in Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Vietnam. TP.HCM (BV.TMHH) đã bắt đầu áp dụng Key words: Haploidentical transplantation, ghép haplo từ năm 2013, trong đó có sử dụng haplo PTCy, cyclophosphamide. và không sử dụng PTCy. Nghiên cứu này là một tổng kết bước đầu riêng về ghép haplo I. ĐẶT VẤN ĐỀ kèm PTCy nhằm đánh giá hiệu quả điều trị Ghép tế bào gốc đồng loại là một phương và những biến chứng thường gặp của phương pháp điều trị có khả năng chữa khỏi hoàn pháp này tại bệnh viện trong những năm vừa toàn nhiều bệnh lý huyết học ác tính và lành qua. tính. Người cho tế bào gốc phù hợp HLA hoàn toàn luôn là lựa chọn tối ưu nhất và là II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU yếu tố quan trọng có ảnh hưởng đến kết quả • Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt của cuộc ghép. Tuy nhiên, nguồn người cho ca, hồi cứu. phù hợp HLA từ anh chị em ruột và từ cộng • Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện đồng không phải luôn luôn sẵn sàng để đáp Truyền máu Huyết học TP.HCM. ứng nhu cầu ghép tế bào gốc. Điều này tạo • Thời gian nghiên cứu: từ tháng nên rất nhiều khó khăn trong quá trình điều 1/2014 đến tháng 5/2020. trị, nhất là đối với các bệnh lý huyết học ác • Tiêu chuẩn chọn mẫu: tính vốn không thể chờ đợi quá lâu để tìm o Bao gồm cả bệnh nhân người lớn và trẻ kiếm người cho. em. Mặt khác, nguồn người cho nửa thuận hợp o Được chẩn đoán bệnh lý huyết học ác HLA lại rất phong phú, từ anh em, cha mẹ, tính cô chú... Với đặc tính văn hóa sống gần gia o Được tiến hành ghép tế bào gốc từ đình ở Việt Nam, việc tìm người cho nửa người thân nửa thuận hợp HLA thuận hợp trở nên dễ dàng và thuận lợi hơn. o Được theo dõi và đánh giá đầy đủ sau Mặc dù thế, vào thời gian đầu, ghép tế bào ghép. gốc đồng loại nửa thuận hợp HLA (ghép o Được sử dụng cyclophosphamide liều haplo) gặp rất nhiều khó khăn do nguy cơ cao sau ghép haplo. thải ghép cao và khả năng xuất hiện bệnh mô • Sơ lược quá trình ghép haplo PTCy: ghép chống chủ (GVHD) tối cấp nguy hiểm Bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc sẽ [10]. Nhằm khắc phục những bất lợi này, được tầm soát các bilan trước ghép và xét nhóm nghiên cứu của Đại học Johns Hopkins nghiệm HLA người thân trong gia đình. Nếu đã đưa vào phương pháp sử dụng không có người cho phù hợp HLA 10/10, cyclophosphamide liều cao sau ghép (PTCy) người cho phù hợp HLA < 9/10 sẽ được với những kết quả bước đầu khá ngoạn mục chọn với điều kiện 2 vị trí không thuận hợp khi thời gian sống của bệnh nhân vẫn đảm không cùng thuộc một allen. bảo nhưng biến chứng của quá trình ghép Chúng tôi huy động tế bào gốc máu ngoại được giảm thiểu đáng kể [2]. Từ đó, số lượng 908
  3. Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 vi người cho sau 3 ngày sử dụng G-CSF. hàng tế bào gốc. Bệnh nhân được sử dụng Lượng tế bào gốc mục tiêu CD34+ ≥ các phác đồ điều kiện hoá giảm cường độ tùy 5x106/kg. Tế bào gốc được xử lý với DMSO theo tình trạng bệnh lý và nguy cơ trước 5% và lưu trữ ở nhiệt độ -196oC tại ngân ghép (Bảng 1). Bảng 1: Các phác đồ điều kiện hóa được sử dụng trong nghiên cứu Tên phác đồ Chi tiết Fludarabine 30mg/m /ngày, N-6 đến N-2, 2 Flu/Bu/Cy liều thấp Busulfan 130mg/m2/ngày, N-3 và N-2, Cyclophosphamide 14,5mg/kg/ngày, N-6 và N-5 Fludarabine 30mg/m2/ngày, N-5 đến N-1, Flu/Bu/Thiotepa Busulfan 130mg/m2/ngày, N-4 và N-3, Thiotepa 5-10mg/kg/ngày, N-6. Fludarabine 30mg/m2/ngày, N-9 đến N-4, Flu/Mel/Ara-C Melphalan 70mg/m2/ngày, N-3 và N-2 ARA-C 2g/m2/ngày, N-9 đến N-6. Phòng ngừa GVHD với Các số liệu nghiên cứu được thu thập đầy cyclophosphamide 50 mg/kg (N+3 và N+4), đủ trong suốt quá trình ghép. Dữ liệu được Tacrolimus (N+5 đến 6 tháng sau ghép), với phân tích bằng chương trình SPSS 13. Đánh mục tiêu [FK] là 10-15 mg/ml và MMF giá hiệu quả điều trị qua DFS và OS bằng (N+5 đến N+35). Kaplan Meier. Điều trị hỗ trợ sau ghép: G-CSF Thời gian sống toàn bộ (OS) là thời gian 5mcg/kg/ngày từ N+5 cho đến khi Neu > 0,5 từ lúc người bệnh bắt đầu ghép cho đến lúc K/uL trong 2 ngày liên tiếp. Ngoài ra, chúng tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc tôi còn bổ sung kháng sinh, kháng nấm, chấm dứt nghiên cứu. kháng siêu vi, bactrim dự phòng và dùng Thời gian sống không bệnh (DFS) là thời phòng cách ly vô trùng. gian từ lúc bắt đầu ghép đến khi có dấu hiệu Đánh giá mọc mảnh ghép dựa vào tái phát bệnh hoặc tử vong hoặc đến lần theo chimerism N+30 sau ghép. Ngày hồi phục dõi cuối cùng. bạch cầu hạt là ngày đầu tiên sau ba ngày liên tiếp khi Neu > 0,5 K/uL mà không sử III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU dụng GCSF. Thời gian hồi phục tiểu cầu • Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được tính từ ngày ghép đến ngày đầu tiên Chúng tôi đã thu nhận được 21 bệnh nhân trong 3 ngày liên tiếp tiểu cầu > 20 K/L. thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu. Tuổi trung vị là Đánh giá tủy đồ, tồn lưu tế bào ác tính 42 (8-53) tuổi. Tỷ lệ nam:nữ là 13:8. Đa số (MRD) (nếu có) và chimerism mỗi 3-6 tháng bệnh nhân được chẩn đoán là bạch cầu cấp từ N+100. dòng tủy. Chỉ số Nguy cơ bệnh (DRI) thấp – • Phân tích thống kê: trung bình chiếm hơn 70% (Bảng 2). 909
  4. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Bảng 2: Đặc điểm bệnh nhân trước ghép Đặc điểm Bệnh nhân (n=21) Tình trạng bệnh lý trước ghép: + Bạch cầu cấp dòng tủy 12 (57,1%) + Bạch cầu mạn dòng tủy 2 (9,5%) + Bạch cầu cấp dòng lympho 6 (28,6%) + Loạn sinh tủy 1 (4,8%) Chỉ số DRI + Trung bình – Thấp 15 (71,4%) + Cao – Rất cao 6 (28,5%) 6 Liều tế bào gốc CD34+ (giới hạn) (x10 /kg) 7,17 (5,7-8,11) Phác đồ điều kiện hóa + Flu/Bu/Cy liều thấp 15 (71,4%) + Flu/Bu/Thiotepa 4 (19%) + Flu/Mel/Ara 2 (9,5%) • Đặc điểm về mọc mảnh ghép Tỷ lệ tái hoạt CMV là 71,4%. Trong Ngoài 3 bệnh nhân tử vong sớm, 18/21 nghiên cứu của chúng tôi, 4/21 bệnh nhân trường hợp mọc mảnh ghép được xác định xuất hiện viêm bàng quang xuất huyết độ bằng chimerism vào N+30 sau ghép haplo trung bình – nặng và được điều trị tích cực PTCy. Ngày trung vị hồi phục bạch cầu hạt với đa truyền dịch, giữ tiểu cầu trên 50 K/uL là 17 (14-23) ngày. Có 14/21 trường hợp hồi và oxy cao áp. phục tiểu cầu với ngày trung vị là 30,5 (17- • Kết quả sau ghép 93) ngày. Cho đến thời điểm kết thúc nghiên cứu, • Đặc điểm biến chứng sau ghép có 15/21 bệnh nhân ghép haplo còn sống. OS GVHD cấp xảy ra chủ yếu thuộc độ I-II tại thời điểm 1 năm sau ghép là 62,2%. DFS (chiếm 2/21 trường hợp) và không bệnh nhân tại thời điểm 1 năm sau ghép là 65,19%. Tử nào xuất hiện GVHD cấp độ nặng. Chỉ có 3 suất không do tái phát (NRM) và tỷ lệ tái bệnh nhân xuất hiện GVHD mạn độ giới phát sau 1 năm lần lượt là là 20% và 18,52% hạn. Các trường hợp trên đều đáp ứng điều (Biểu đồ 1). trị GVHD chuẩn. Bệnh nhân có chỉ số DRI cao – rất cao có Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều OS và DFS thấp hơn bệnh nhân có chỉ số sốt giảm bạch cầu hạt. Có 13 trường hợp DRI thấp – trung bình. Ngoài ra, nhóm có (61,9%) xuất hiện nhiễm trùng huyết. Tác chỉ số DRI cao – rất cao có tỷ lệ tái phát cao nhân chủ yếu là Gram (-), chiếm 13/18 số hơn nhóm có chỉ số DRI thấp – trung bình mẫu bệnh phẩm. Tác nhân xuất hiện nhiều (Biểu đồ 2). Ngoài ra, bệnh nhân nhiễm nhất là Pseudomonas aeruginosa và Pseudomonas aeruginosa đa kháng trong Escherichia coli, với tỷ lệ lần lượt 5/18 và ghép haplo PTCy có thời gian sống toàn bộ 4/18. Có 3 trường hợp tử vong do sốc nhiễm thấp hơn nhóm không nhiễm (p=0,023). trùng đều do nhiễm Pseudomonas aeruginosa đa kháng. 910
  5. Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 Biểu đồ 1: Tỷ lệ cộng dồn OS – DFS (A) và NRM – tái phát (B) Biểu đồ 2: Tương quan chỉ số DRI với OS (A) - DFS (B) - tái phát (C) - NRM (D) IV. BÀN LUẬN Những nghiên cứu lớn trên thế giới cũng Ghép haplo là một trong những giải pháp cho thấy không có sự khác biệt về các kết cứu cánh và đồng thời là nguồn tế bào gốc quả sau ghép khi so sánh giữa ghép haplo khả thi cho bệnh nhân huyết học. Với những PTCy và các phương pháp ghép phù hợp nỗ lực phát triển và cải thiện ghép haplo, hoàn toàn HLA khác [5-7]. Trong nghiên hiện nay có 3 phương pháp hiện đại đang cứu của chúng tôi, NRM và tỷ lệ tái phát tại được sử dụng và nghiên cứu: (1) Ghép haplo thời điểm 1 năm lần lượt là 20% và 18,52%. loại bỏ lympho T với liều cao CD34; (2) OS 1 năm sau ghép là 62,2% và DFS 1 năm Phác đồ GIAC: huy động bằng GCSF, ức là 65,19%. Hầu hết các trường hợp tử vong chế miễn dịch mạnh sau ghép, ATG dự hay tái phát đều thuộc thời điểm 6 tháng sau phòng GVHD và kết hợp tế bào gốc máu ghép. Từ đó, việc điều trị duy trì sớm sau ngoại vi với tủy xương; (3) ghép là vô cùng quan trọng. Tương tự, một Cyclophosphamide liều cao sau ghép (PTCy) nghiên cứu về ghép haplo PTCy khác với là một phương pháp an toàn mặc dù ra đời nguồn tế bào gốc máu ngoại vi và điều kiện sau nhưng hiện đã được sử dụng rộng rãi để hóa giảm liều trên 55 bệnh nhân đưa ra kết dự phòng GVHD [4] quả NRM và tái phát sau 1 năm là 11% và 911
  6. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 46% và OS là 48% [8]. Tác giả Sugita cũng thách thức lớn trong ghép haplo PTCy nói báo cáo 31 trường hợp ghép haplo RIC máu riêng và ghép tế bào gốc nói chung. Có đến ngoại biên với NRM, tỷ lệ tái phát, OS và 61,9% bệnh nhân xuất hiện nhiễm trùng DFS 1 năm lần lượt là 23%, 45%, 45% và huyết sau ghép haplo PTCy. Ngoài ra, 3 34% [9]. bệnh nhân tử vong trước do sốc nhiễm trùng Với thời gian hồi phục bạch cầu hạt và với tác nhân đa kháng Pseudomonas tiểu cầu trung vị là 17 và 30,5 ngày, chúng aeruginosa. Khi phân tích ban đầu về tương tôi nhận thấy kết quả này trong ghép haplo quan với OS trong nghiên cứu của chúng tôi, PTCy của nghiên cứu tương tự như các nhiễm Pseudomonas aeruginosa là một yếu nghiên cứu của thế giới. Điều này được thể tố nguy cơ làm giảm OS. Tương tự, nghiên hiện khi so sánh với nghiên cứu của tác giả cứu tại đại học Washington cũng cho thấy tỷ Sugita [9]. Trong đó, 27/31 (87%) trường lệ nhiễm trùng chiếm 62%. Trong đó, nhiễm hợp hồi phục bạch cầu với trung vị là 19 (15- trùng huyết nặng chủ yếu do vi khuẩn 27 ngày). Ngoài ra, thời gian hồi phục bạch Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus và cầu hạt và tiểu cầu của ghép PTCy tương đối các vi khuẩn Gram âm khác [14]. Từ đó, ta dài hơn khi so sánh với nghiên cứu của tác có thể nhận thấy tầm quan trọng của việc sử giả Nguyễn Hạnh Thư về ghép đồng huyết dụng kháng sinh dự phòng sớm ở bệnh nhân thống phù hợp hoàn toàn HLA trên 47 bệnh có tiền căn đa kháng. Đồng thời, việc sử nhân AML tại BV.TMHH với kết quả lần dụng liệu pháp xuống thang kháng sinh và lượt là 12 và 13 ngày [1]. bổ sung gamma globulin nhằm nâng đỡ miễn Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ dịch của bệnh nhân ghép PTCy cần được cân GVHD cấp là 9,52% và không bệnh nhân nhắc trong thực hành lâm sàng. nào xuất hiện GVHD cấp độ nặng. Ngoài ra, Chỉ số DRI là một công cụ dùng để đánh một số nghiên cứu cũng đã đưa ra những số giá nguy cơ ảnh hưởng đến sống còn của liệu khác nhau về GVHD cấp độ II-IV và độ bệnh nhân dựa vào loại bệnh và tình trạng III-IV với kết quả lần lượt là 18-61% và 4- bệnh trước ghép. Nghiên cứu của tác giả 23% [8,9,11-13]. Tuy kết quả số liệu GVHD Armand P. đã chứng minh được sự khác biệt cấp khá đa dạng trong nhiều nghiên cứu có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm nguy cơ nhưng hiệu quả phòng ngừa GVHD cấp, đặc từ thấp đến rất cao (p
  7. Y HỌC VIỆT NAM TẬP 496 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2020 cao – rất cao thấp hơn rõ nhóm còn lại với p cyclophosphamide". Biol Blood Marrow
  8. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU after reduced-intensity conditioning". Biol 12. McCurdy S. R., Kanakry J. A., Showel M. Blood Marrow Transplant, 20 (6), 890-5. M., et al. (2015) "Risk-stratified outcomes of 9. Sugita J., Kawashima N., Fujisaki T., et al. nonmyeloablative HLA-haploidentical BMT (2015) "HLA-Haploidentical Peripheral with high-dose posttransplantation Blood Stem Cell Transplantation with Post- cyclophosphamide". Blood, 125 (19), 3024- Transplant Cyclophosphamide after Busulfan- 31. Containing Reduced-Intensity Conditioning". 13. Bacigalupo A., Dominietto A., Ghiso A., et Biol Blood Marrow Transplant, 21 (9), 1646- al. (2015) "Unmanipulated haploidentical 52. bone marrow transplantation and post- 10. Powles R. L., Morgenstern G. R., Kay H. transplant cyclophosphamide for hematologic E., et al. (1983) "Mismatched family donors malignanices following a myeloablative for bone-marrow transplantation as treatment conditioning: an update". Bone Marrow for acute leukaemia". Lancet, 1 (8325), 612-5. Transplant, 50 Suppl 2, S37-9. 11. Solomon S. R., Sizemore C. A., Sanacore 14. Slade M., Goldsmith S., Romee R., et al. M., et al. (2012) "Haploidentical (2017) "Epidemiology of infections following transplantation using T cell replete peripheral haploidentical peripheral blood hematopoietic blood stem cells and myeloablative cell transplantation". Transpl Infect Dis, 19 conditioning in patients with high-risk (1) hematologic malignancies who lack 15. Armand P., Kim H. T., Logan B. R., et al. conventional donors is well tolerated and (2014) "Validation and refinement of the produces excellent relapse-free survival: Disease Risk Index for allogeneic stem cell results of a prospective phase II trial". Biol transplantation". Blood, 123 (23), 3664-71. Blood Marrow Transplant, 18 (12), 1859-66. 914
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
5=>2