Nghiên cứu Y học <br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013<br />
<br />
BƯỚC ĐẦU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PCR ĐỊNH LƯỢNG <br />
ĐÁNH GIÁ TỒN LƯU TẾ BÀO ÁC TÍNH TỔ HỢP GEN TEL‐AML1 <br />
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC <br />
Nguyễn Thị Minh Yên*, Phan Thị Xinh** <br />
<br />
TÓM TẮT <br />
Mục tiêu: Ứng dụng kỹ thuật PCR định lượng (RQ‐PCR) trong đánh giá tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) <br />
trên bệnh nhân (BN) bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) có mang tổ hợp gen TEL‐AML1. <br />
Đối tượng và phương pháp: 13 BN được chẩn đoán BCCDL‐B có biểu hiện TEL‐AML1 bằng RT‐PCR và <br />
FISH được khảo sát TLTBAT lúc chẩn đoán và trong quá trình theo dõi điều trị bằng kỹ thuật RQ‐PCR sử dụng <br />
Taqman Probe. <br />
Kết quả nghiên cứu: Trước điều trị, hầu hết các BN đều có biểu hiện TEL‐AML1 ở mức độ cao với kỹ <br />
thuật RQ‐PCR, RT‐PCR và FISH. Sau khi hoàn tất giai đoạn tấn công, có 5 trong 13 BN (38,46%) thì vẫn còn <br />
biểu hiện TEL‐AML1 ở mức thấp từ 0,03% đến 0,28 % trong khi FISH và RT‐PCR đều âm tính. Đối với BN <br />
ALL‐10, kết quả khảo sát bằng kỹ thuật RQ‐PCR cho thấy mức độ biểu hiện tổ hợp gen TEL‐AML1 trước điều <br />
trị là 75,82%, giảm còn 0,29% (gần 3 log) sau điều trị tấn công và không còn sự hiện diện của tổ hợp gen TEL‐<br />
AML1 sau điều trị tăng cường. BN ALL‐13 với mức độ biểu hiện TEL‐AML1 là 31,18% so với ABL, sau điều <br />
trị xong giai đoạn tấn công, TLTBAT là 0,16% (giảm khoảng 2 log) và 0,10% sau đó 2 tháng. Tuy nhiên, tỷ lệ <br />
TLTBAT bắt đầu tăng lên ở các lần gửi mẫu tiếp theo lần lượt là 0,36% và 2,42% cho thấy xuất hiện lại dòng tế <br />
bào ác tính. <br />
Kết luận: Bước đầu sử dụng kỹ thuật RQ‐PCR đánh giá TLTBAT trong BCCDL‐B cho thấy có ý nghĩa <br />
trong đánh giá lui bệnh và dự đoán nguy cơ tái phát trong quá trình điều trị cho BN có mang tổ hợp gen TEL‐<br />
AML1. <br />
Từ khóa: TEL‐AML1, tồn lưu tế bào ác tính, PCR định lượng. <br />
<br />
ABSTRACT <br />
DEVELOPMENT OF REAL‐TIME QUANTITATIVE PCR <br />
TO MONITOR MINIMAL RESIDUAL DISEASE IN TEL/AML1 POSITIVE PATIENTS <br />
AT BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL <br />
Nguyen Thi Minh Yen, Phan Thi Xinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 184 ‐ 189 <br />
Object: Using Real Time Quatitative ‐ PCR (RQ‐PCR) to assess minimal residual disease (MRD) in <br />
patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). <br />
Methods: 13 B‐ALL patients detected TEL/AML1 positive by FISH and RT‐PCR methods before <br />
chemotherapy are monitored MRD by RQ‐PCR with Taqman Probe. <br />
Results: Before chemotherapy, most of patients express TEL‐AML1 at high levels by RQ‐PCR, RT‐PCR <br />
and FISH. At the end of the induction therapy, 5 in13 cases (38.46%) are still detected MRD at the very low <br />
levels, from 0.03% to 0.28 %; while both FISH and RT‐PCR indicate the negative result. To patient ALL‐10, the <br />
result of RQ‐PCR shows the TEL‐AML1 high positive level at diagnosis time, standing at 75.82%, declining <br />
* Khoa Di Truyền Học Phân Tử ‐ Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh <br />
** Bộ môn Huyết Học ‐ Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh <br />
Tác giả liên lạc: TS. BS. Phan Thị Xinh ĐT: 093.2728.115 Email: phanthixinh@yahoo.com <br />
<br />
184<br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
sharply to 0.29% (approximately 3 logs) after induction therapy and then vanishing after intensification therapy. <br />
Patient ALL‐13 shows positive TEL‐AML1/ABL level at 31.18%; after induction therapy, MRD occupies 0.16% <br />
(decrease over 2 logs) and declining to 0.10% after 2 months. However, there is a significant increasing in MRD <br />
levels of the next 2 times, 0.36% and 2.42%, respectively. <br />
Conclusions: The first step applying RQ‐PCR method to assess MRD in TEL‐AML1 positive ALL patients <br />
shows the important value of monitoring remission and predicts a relapse risk in treatment duration. <br />
Key words: TEL‐AML1, minimal residual disease, Real Time Quatitative PCR. <br />
hành khảo sát TLTBAT trên BN có biểu hiện <br />
ĐẶT VẤN ĐỀ <br />
TEL/AML1 ở các giai đoạn sau điều trị, đặc biệt <br />
Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) là <br />
sau giai đoạn tấn công. <br />
một yếu tố dự đoán nguy cơ tái phát rất quan <br />
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN <br />
trọng ở bệnh nhân (BN) bệnh bạch cầu cấp dòng <br />
CỨU <br />
lympho (BCCDL)(1,6,9). Trong hầu hết các nghiên <br />
cứu, tỷ lệ TLTBAT lớn hơn 0,01% là tỷ lệ thuận <br />
Đối tượng <br />
với nguy cơ tái phát(2). Hiện nay, việc đánh giá <br />
BN được chẩn đoán BCCDL‐B dựa vào tủy <br />
TLTBAT trong BCCDL có thể sử dụng các kỹ <br />
đồ và dấu ấn bề mặt tế bào tại BVTMHH từ <br />
thuật như Flow Cytometry (FCM), PCR định <br />
tháng 06/2010 đến tháng 03/2013. Các BN này có <br />
lượng (RQ‐PCR) các tái sắp xếp gen <br />
kết quả RT‐PCR dương tính với tổ hợp gen TEL‐<br />
imunoglobullin và T‐cell receptor và RQ‐PCR <br />
AML1 trước khi bắt đầu điều trị và có gửi mẫu <br />
các tổ hợp gen thường gặp(9,2,7). Trong đó, hai kỹ <br />
theo dõi sau điều trị. <br />
thuật đầu tiên có khả năng là theo dõi khoảng 80 <br />
Phương pháp nghiên cứu <br />
‐ 95% các BN(8,9). Đối với những BN BCCDL‐B có <br />
biểu hiện tổ hợp gen như TEL/AML1, BCR/ABL, <br />
Thiết kế nghiên cứu <br />
E2A/PBX1 và MLL/AF4 thì RQ‐PCR khảo sát các <br />
Mô tả loạt ca. <br />
tổ hợp gen trên được lựa chọn ưu tiên vì đặc <br />
Phương pháp tiến hành <br />
hiệu cho dòng tế bào ung thư(2,3,6,8) và có thể theo <br />
Xử lý mẫu và ly trích RNA <br />
dõi được khoảng 30 ‐35% trường hợp. <br />
Lấy 2 mL mẫu tủy trong chống đông <br />
Tổ hợp gen TEL/AML1 được tạo thành do <br />
EDTA, ly giải hồng cầu bằng dung dịch ly giải <br />
chuyển vị t(12;21)(p13;q22) gặp trong khoảng <br />
chứa 1M MgCl2, 5M NaCl và 1M Tris‐HCl. <br />
20–25% BN BCCDL‐B và là yếu tố tiên lượng tốt <br />
Rửa tế bào bằng dung dịch đệm PBS và lấy 1 x <br />
(8). Theo báo cáo của một số nghiên cứu, sau đợt <br />
107 tế bào trộn đều với 1 mL Trizol (Life <br />
điều trị tấn công, kết quả đánh giá TLTBAT cho <br />
Technologies, Mỹ). <br />
thấy có khoảng 40‐50% bệnh nhân vẫn còn biểu <br />
hiện tổ hợp gen TEL‐AML1(2,5). TLTBAT được <br />
chứng minh là liên quan đến nguy cơ tái phát <br />
sau này. Trong những nghiên cứu về vấn đề <br />
này, các tác giả đã đưa ra kết quả chung rằng <br />
những BN không phát hiện TLTBAT vẫn chưa <br />
thấy bị tái phát, tuy nhiên, đối với những BN <br />
vẫn còn TLTBAT, một số trường hợp đã bị tái <br />
phát(4,8,11). <br />
Huyết học (BVTMHH) TP. HCM, sau khi đã <br />
thiết lập thành công điều kiện của kỹ thuật RQ‐<br />
PCR cho tổ hợp gen TEL/AML1(12), chúng tôi tiến <br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br />
<br />
RNA được ly trích từ mẫu tế bào lưu trữ với <br />
Trizol theo qui trình kỹ thuật do công ty cung <br />
cấp. Sau đó, đo nồng độ RNA bằng máy <br />
Ultrospec 5300 pro (GE Heathcare, Anh). Mẫu <br />
đạt chất lượng khi có tỉ lệ OD260/OD280 = 1,8 – <br />
2,0. Lấy đúng 1g RNA để tổng hợp cDNA <br />
nhằm đảm bảo sự đồng nhất đầu vào của các <br />
mẫu cần định lượng. Lượng RNA còn lại được <br />
lưu trữ ở nhiệt độ ‐80oC. <br />
Tổng hợp cDNA <br />
<br />
185<br />
<br />
Nghiên cứu Y học <br />
Tổng hợp cDNA sử dụng bộ kít Transcriptor <br />
First Strand cDNA Synthesis Kit (Roche, Thụy <br />
Sĩ) theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Hỗn hợp <br />
RNA và men sao chép ngược trên được ủ bằng <br />
máy luân nhiệt iCycler (Biorad, Mỹ) theo chu <br />
trình luân nhiệt là 25oC trong 10 phút, 55oC <br />
trong 30 phút, và 85oC trong 5 phút. Mẫu cDNA <br />
được pha loãng để điều chỉnh về nồng độ 50 <br />
ng/3L và được lưu trữ ở ‐20oC đến khi sử dụng. <br />
Thực hiện RQ‐PCR <br />
Tiến hành chạy RQ‐PCR đồng thời mẫu <br />
bệnh nhân, mẫu chuẩn và chứng nội tại ở cùng <br />
điều kiện theo mô tả Thanh TTT và cộng sự(12) trên <br />
máy CFX 96 của (Biorad, Mỹ). Mẫu chuẩn trong <br />
nghiên cứu này được chuẩn bị theo mô tả của <br />
Thanh TTT và cộng sự(12) với Taqman Probe có <br />
đầu 5’ được đánh dấu bằng FAM, và đầu 3’ <br />
được đánh dấu bằng TAMRA và chứng nội tại <br />
được lựa chọn sử dụng là gen ABL. Chu trình <br />
luân nhiệt cho phản ứng RQ‐PCR như sau: 50oC <br />
trong 2 phút; 95oC trong 10 phút; 50 chu kỳ với <br />
95oC trong 10 giây, 60oC trong 30 giây. Phân tích <br />
kết quả trực tiếp trên máy mà không cần qua <br />
bước điện di. <br />
Phân tích kết quả <br />
‐ Kiểm tra các thông số của đường khuếch <br />
đại và đường chuẩn để đánh giá tính chính xác, <br />
hiệu suất phản ứng, và độ tin cậy của phản ứng. <br />
‐ Tính tỉ lệ phần trăm tổ hợp gen quan tâm <br />
so với chứng nội tại, thể hiện kết quả dưới dạng <br />
biểu đồ để dễ dàng đánh giá được mức độ tồn <br />
lưu tế bào ác tính. <br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013<br />
thuật RQ‐PCR, RT‐PCR và FISH (Bảng 1), ngoại <br />
trừ ALL‐11 và ALL‐13. <br />
Bảng 1: Kết quả TEL‐AML1 với kỹ thuật RQ‐PCR, <br />
RT‐PCR và FISH lúc chẩn đoán. <br />
STT<br />
<br />
MÃ BN<br />
<br />
1<br />
<br />
ALL-01<br />
<br />
116,90<br />
<br />
(+)<br />
<br />
89,00<br />
<br />
2<br />
<br />
ALL-02<br />
<br />
158,69<br />
<br />
(+)<br />
<br />
96,05<br />
<br />
3<br />
<br />
ALL-03<br />
<br />
105,01<br />
<br />
(+)<br />
<br />
91,50<br />
<br />
4<br />
<br />
ALL-04<br />
<br />
114,20<br />
<br />
(+)<br />
<br />
98,00<br />
<br />
5<br />
<br />
ALL-05<br />
<br />
422,01<br />
<br />
(+)<br />
<br />
98,00<br />
<br />
6<br />
<br />
ALL-06<br />
<br />
71,78<br />
<br />
(+)<br />
<br />
97,00<br />
<br />
7<br />
<br />
ALL-07<br />
<br />
234,15<br />
<br />
(+)<br />
<br />
97,50<br />
<br />
8<br />
<br />
ALL-08<br />
<br />
115,38<br />
<br />
(+)<br />
<br />
97,00<br />
<br />
9<br />
<br />
ALL-09<br />
<br />
204,32<br />
<br />
(+)<br />
<br />
81,50<br />
<br />
10<br />
<br />
ALL-10<br />
<br />
75,82<br />
<br />
(+)<br />
<br />
90,00<br />
<br />
11<br />
<br />
ALL-11<br />
<br />
0,35<br />
<br />
(+)<br />
<br />
15,00<br />
<br />
12<br />
<br />
ALL-12<br />
<br />
56,92<br />
<br />
(+)<br />
<br />
78,05<br />
<br />
13<br />
<br />
ALL-13<br />
<br />
31,18<br />
<br />
(+)<br />
<br />
64,45<br />
<br />
Đến lần gửi mẫu thứ hai sau khi hoàn tất <br />
giai đoạn tấn công, những BN này không phát <br />
hiện thấy TLTBAT bằng kỹ thuật RT‐PCR và <br />
FISH. Tuy nhiên, 5 trong 13 BN (38,46%) vẫn còn <br />
biểu hiện TEL‐AML1 ở mức thấp từ 0,03% đến <br />
0,28 % với kỹ thuật RQ‐PCR (Bảng 2). <br />
Bảng 2: Kết quả của BN còn biểu hiện TEL‐<br />
AML1 sau hoàn tất giai đoạn tấn công. <br />
<br />
186<br />
<br />
RQ-PCR<br />
RT-PCR<br />
FISH<br />
TELTEL-AML1 t(12;21)<br />
AML1/ABL<br />
(%)<br />
(%)<br />
(%)<br />
<br />
STT<br />
<br />
MÃ BN<br />
<br />
1<br />
<br />
ALL-05<br />
<br />
0,28<br />
<br />
(-)<br />
<br />
0,00<br />
<br />
2<br />
<br />
ALL-07<br />
<br />
0,03<br />
<br />
(-)<br />
<br />
0,00<br />
<br />
3<br />
<br />
ALL-09<br />
<br />
0,04<br />
<br />
(-)<br />
<br />
0,00<br />
<br />
4<br />
<br />
ALL-10<br />
<br />
0,29<br />
<br />
(-)<br />
<br />
Không làm<br />
<br />
5<br />
<br />
ALL-13<br />
<br />
0,16<br />
<br />
(-)<br />
<br />
0,00<br />
<br />
KẾT QUẢ <br />
Trong thời gian thực hiện nghiên cứu, chúng <br />
tôi đã thu thập được 13 BN chẩn đoán BCCDL‐<br />
B, thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu và được khảo <br />
sát biểu hiện tổ hợp gen TEL‐AML1 qua các giai <br />
đoạn điều trị bằng kỹ thuật RQ‐PCR, trong đó <br />
có 12 BN (ALL‐01 đến ALL‐12) là mới chẩn đoán <br />
và 1 BN (ALL‐13) là tái phát tủy lần 2. Ở lần gửi <br />
mẫu đầu tiên trước điều trị, hầu hết các BN đều <br />
có biểu hiện TEL‐AML1 ở mức độ cao với kỹ <br />
<br />
RQ-PCR<br />
RT-PCR<br />
FISH<br />
TELTEL-AML1 t(12;21)<br />
AML1/<br />
(%)<br />
(%)<br />
ABL (%)<br />
<br />
Trong 13 BN trên, có 2 BN đã tiếp tục gửi <br />
mẫu để khảo sát TEL/AML1 sau các đợt hóa trị <br />
liệu. Kết quả mức độ biểu hiện TEL‐AML1 qua <br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 <br />
các giai đoạn điều trị bằng kỹ thuật RQ‐PCR của <br />
từng BN được mô tả như sau: <br />
BN Châu Ngọc K. L. là BN nữ, sinh năm <br />
2004, mã ALL‐10. Kết quả RQ‐PCR của 3 lần gởi <br />
mẫu theo dõi điều trị của BN ALL‐10 được tóm <br />
tắt theo biểu đồ 1. <br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
BN ALL‐13 được chẩn đoán là BCCDL tái <br />
phát và điều trị theo phác đồ COPRALL 2005. <br />
Theo biểu đồ 2, ở lần gửi mẫu đầu tiên trước <br />
điều trị (ALL‐13‐1), kết quả RQ‐PCR cho thấy <br />
mức độ biểu hiện TEL‐AML1 là 31,18% so với <br />
ABL. Sau hơn 3 tháng điều trị xong giai đoạn <br />
tấn công, kết quả RQ‐PCR cho thấy mức độ <br />
biểu hiện TEL‐AML1 giảm khoảng 2 log và vẫn <br />
còn 0,16%. <br />
<br />
<br />
Biểu đồ 1: Kết quả RQ‐PCR theo dõi điều trị của BN <br />
ALL‐10 <br />
Dựa vào biểu đồ 1, ở lần gửi mẫu đầu tiên <br />
(ALL‐10‐1) trước điều trị, kết quả khảo sát bằng <br />
kỹ thuật RQ‐PCR cho thấy mức độ biểu hiện tổ <br />
hợp gen TEL‐AML1 là 75,82%. Ở lần gửi mẫu <br />
thứ hai (ALL‐10‐2) sau khi hoàn tất giai đoạn tấn <br />
công thì tỉ lệ này giảm gần 3 log và vẫn còn <br />
0,29%. Đến lần gửi mẫu thứ ba (ALL‐10‐3), khi <br />
hoàn tất tăng cường 1 bằng phát đồ FRALLE <br />
2000 nhóm A1, kết quả RQ‐PCR cho thấy không <br />
còn sự hiện diện của tổ hợp gen TEL‐AML1. Kết <br />
quả RQ‐PCR so với kết quả RT‐PCR và FISH <br />
theo Bảng 3. <br />
Bảng 3: Kết quả RQ‐PCR, RT‐PCR và FISH của ca <br />
ALL‐10 qua các lần gửi mẫu <br />
RQ-PCR<br />
TEL-AML1/ABL<br />
(%)<br />
ALL-10-1<br />
75,82<br />
ALL-10-2<br />
0,29<br />
ALL-10-3<br />
0,00<br />
Mã BN<br />
<br />
RT-PCR<br />
TEL-AML1<br />
<br />
FISH<br />
t(12;21) (%)<br />
<br />
(+)<br />
(-)<br />
(-)<br />
<br />
90,00<br />
Không làm<br />
0,00<br />
<br />
BN Phan Chí U là BN nam, sinh năm 2000, <br />
mã ALL‐13, tình trạng bệnh là tái phát tủy lần 2. <br />
Kết quả RQ‐PCR các lần gởi mẫu theo dõi điều <br />
trị của BN ALL‐13 được tóm tắt theo biểu đồ 2. <br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học <br />
<br />
<br />
Biểu đồ 2: Kết quả RQ‐PCR theo dõi điều trị của BN <br />
ALL‐12 <br />
Sau đó 2 tháng, sau khi hoàn tất BLOCK R1 <br />
R2, RQ‐PCR cho thấy TLTBAT chỉ còn 0,10% <br />
(Bảng 4). Đến lần gửi mẫu thứ 4 (ALL‐13‐4) và <br />
thứ 5 (ALL‐13‐5), tỷ lệ TLTBAT đã bắt đầu tăng <br />
lên lần lượt là 0,36% và 2,42%. RT‐PCR cho kết <br />
quả dương tính với cả 5 lần gửi mẫu (Bảng 4). <br />
Bảng 4: Kết quả RQ‐PCR, RT‐PCR và FISH của ca <br />
ALL‐12 <br />
Mã BN<br />
ALL-13-1<br />
ALL-13-2<br />
ALL-13-3<br />
ALL-13-4<br />
ALL-13-5<br />
<br />
RQ-PCR<br />
RT-PCR<br />
FISH<br />
TEL-AML1/ABL (%) TEL-AML1 t(12;21 (%)<br />
31,18<br />
(+)<br />
64,5<br />
0,16<br />
(+)<br />
0,00<br />
0,1<br />
(+)<br />
Không làm XN<br />
0,36<br />
(+)<br />
Không làm XN<br />
2,42<br />
(+)<br />
Không làm XN<br />
<br />
BÀN LUẬN <br />
Trong 13 BN khảo sát biểu hiện TEL‐<br />
AML1/ABL bằng RQ‐PCR trước điều trị, có 2 BN <br />
ALL‐11 và ALL‐13 cho kết quả lần lượt là 0,35% <br />
và 31,18%, thấp hơn nhiều so với các BN khác <br />
(Bảng 1). Đối với trường hợp ALL‐11, kỹ thuật <br />
<br />
187<br />
<br />
Nghiên cứu Y học <br />
FISH cho kết quả dương tính t(12;21) ở mức <br />
thấp với 15%, ngoài ra còn có thêm 1 dòng tế <br />
bào khác chiếm 80% biểu hiện 4 tín hiệu nhiễm <br />
sắc thể 21. Trường hợp ALL‐13 đã được điều trị <br />
bằng phát đồ đặc hiệu và tái phát lần 1, sau đó <br />
được điều trị bằng phát đồ FRALLE 93 và tái <br />
phát tủy lần 2, nên TEL‐AML1 không biểu hiện ở <br />
mức cao. Những trường hợp mới được chẩn <br />
đoán, chưa trải qua quá trình điều trị thì tỉ lệ <br />
TEL‐AML1/ABL rất cao như ALL‐2, ALL‐5, ALL‐<br />
7, ALL‐9,.. với tỉ lệ >100% (Bảng 1), cao hơn so <br />
với tỉ lệ tế bào có t(12;21) khảo sát bằng kỹ thuật <br />
FISH, cho thấy dòng tế bào ung thư có t(12;21) <br />
biểu hiện bản sao TEL‐AML1 rất mạnh. <br />
Tổ hợp gen TEL‐AML1 xuất hiện ở trẻ em <br />
mắc bệnh BCCDL‐B cho tiên lượng tốt (5, 8). Sau <br />
khi hoàn tất điều trị tấn công, kết quả kiểm tra <br />
bằng FISH và RT‐PCR là âm tính hay kết quả <br />
RQ‐PCR cho TLTBAT ở mức thấp hoặc không <br />
phát hiện đã thể hiện khả năng đáp ứng điều <br />
trị tốt của các BN BCCDL‐B dương tính tổ hợp <br />
gen TEL‐AML1. Tuy nhiên, 38,46% BN vẫn còn <br />
TLTBAT ở mức rất thấp ( 0,01% và 4 BN có TLTBAT <br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
