intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Cập nhật điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:13

Thêm vào BST
Báo xấu
3
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT, Chronic myeloid leukemia-CML) là một bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng bạch cầu hạt. Bài viết chia sẻ những cập nhật về điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cập nhật điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính

  1. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 HUYẾT HỌC LÂM SÀNG CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Trần Thu Thủy1 , Bạch Quốc Khánh1 I. TỔNG QUAN VỀ BỆNH BCMDT 1 theo chương trình, giảm kết dính chất nền Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT, trong tủy xương và gây tăng sinh tế bào. Đây Chronic myeloid leukemia-CML) là một là cơ sở cho việc nghiên cứu và ứng dụng các bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự thuốc điều trị đích ức chế hoạt tính tyrosin tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt kinase (TKIs) của protein BCR-ABL. hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở Tiến trình tự nhiên của bệnh BCMDT trải máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng bạch qua 3 giai đoạn: giai đoạn mạn tính, giai cầu hạt. BCMDT chiếm khoảng 0,2% bệnh đoạn tăng tốc, giai đoạn chuyển cấp. Quá lý ung thư nói chung, khoảng 10% trong tổng trình diễn biến của bệnh có sự tích lũy các tế số các bệnh lơ xê mi với tỷ lệ bệnh nhân mới bào dòng tủy chưa trưởng thành và sự xuất phát hiện hàng năm khoảng 1,8/100.000 dân hiện các biến đổi di truyền tế bào mới. Phần và tỷ lệ chết mỗi năm là 0,3/100.000 dân1 ; tại lớn bệnh nhân được chẩn đoán trong giai Việt Nam, theo tác giả Nguyễn Hà Thanh, đoạn mạn tính, hầu hết không có triệu chứng BCMDT chiếm khoảng từ 5-6% bệnh máu lâm sàng rõ rệt, hoặc có các biểu hiện như và cơ quan tạo máu, tuổi mắc bệnh nhiều mệt mỏi, sụt cân, đau tức bụng, đổ mồ hôi về nhất là 30-50 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 2,2/12 . đêm. Nếu không được điều trị, khoảng 3-5 Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiễm năm sau phát hiện bệnh, bệnh sẽ chuyển sang sắc thể Philadenphia- Ph, là kết quả đột biến giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp. Giai đoạn trao đổi chéo giữa nhiễm sắc thể (NST) số 9 tăng tốc có thể có biểu hiện lách to dần, kém và 22 tạo thành nhiễm sắc thể số 22 mới. Tổ đáp ứng với điều trị, xơ tủy. Trong giai đoạn hợp này tạo nên gen BCR-ABL mã hóa tổng chuyển cấp, bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng hợp protein 210KDa (P210) có hoạt tính đặc trưng của bệnh bạch cầu cấp với các tyrosin kinase nội sinh mạnh tham gia vào triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm điều hòa sự phát triển của tế bào, dẫn tới bất trùng, thâm nhiễm, tiên lượng của giai đoạn thường về phân bào, giảm hiện tượng chết này rất xấu, thời gian sống thêm ngắn (3 tháng đến 1 năm kể cả khi điều trị đa hóa trị 1 Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương liệu tích cực)3 . Chịu trách nhiệm chính: Trần Thu Thủy Những tiến bộ trong điều trị bệnh SĐT: 0902282824 BCMDT đã giúp cho hy vọng sống thêm từ Email: bsthuthuy@gmail.com lúc chẩn đoán của bệnh nhân ngày càng tiệm Ngày nhận bài: 30/7/2024 cận với quần thể người bình thường. Bệnh Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 BCMDT hiện nay có kết quả điều trị tốt hơn Ngày duyệt bài: 01/10/2024 rất nhiều so với thời gian trước đây, nhờ vào 7
  2. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU sự áp dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase, Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân cơ chế bệnh sinh của bệnh ngày càng được BCMDT được tính dựa trên những yếu tố: hiểu rõ, cách tiếp cận chẩn đoán nhanh chóng tuổi, kích thước lách khi khám lâm sàng, số và dễ dàng hơn, phương tiện theo dõi tồn lưu lượng tế bào máu. tế bào ác tính hiện đại (FISH, RQ- PCR) và Ba hệ thống tiên lượng: Sokal, Euro và chiến lược chăm sóc toàn diện để kiểm soát EUTOS Long Term Survival (ELTS) được độc tính liên quan đến điều trị. thiết kế để đánh giá sự khác biệt về khả năng Trong bài chuyên luận này, chúng tôi sống sót và đáp ứng điều trị. Thang điểm chia sẻ những cập nhật về điều trị bệnh Sokal đánh dấu thời kì điều trị bệnh bằng hóa BCMDT giai đoạn mạn tính. chất; thang điểm Euro được xây dựng trong thời kỳ điều trị bằng interferon alpha; hiện II. MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ nay ELTS được xem là thang điểm tiên Mục tiêu điều trị bệnh BCMDT nhằm đạt lượng mới vượt trội hơn so với điểm Sokal tới các mức độ đáp ứng ngày càng cao, bao và Euro cả về khả năng tiên lượng và tính gồm; đáp ứng huyết học, đáp ứng mức độ tế đơn giản. Theo khuyến cáo của NCCN 2024, bào di truyền, đáp ứng mức độ phân tử, từ đó dựa trên thang điểm đánh giá nguy cơ để đưa cải thiện thời gian sống còn và chất lượng ra các khuyến cáo điều trị phù hợp, những cuộc sống, ngăn chặn tiến triển bệnh. bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp thuốc 2.1. Thang điểm đánh giá rủi ro, tiên được ưu tiên sử dụng là TKI thế hệ 1, nhóm lượng nguy cơ trung bình/ cao thuốc TKI thế hệ 2 được đề xuất ưu tiên hơn4 . Bảng 1: Hệ thống bảng điểm tiên lượng, nguy cơ rủi ro Chỉ số Sokal EURO ELTS Tuổi 0,116x(tuổi-43,4) 0,666x tuổi (nếu >60) 0,0025 x (tuổi/10)3 Kích thước lách, cm 0,34x(lách-7,51) 0,042x lách 0,0315x lách dưới bờ sườn Số lượng TC 0,188x[(TC/700)2 - 1,0956 0,4104 x (TC/1000)-0,5 (G/L) 0,563] (nếu TC≥1500) Blast máu (%) 0,887x (%-2,1) 0,0584x% 0,1052 x blasts BC Baso máu (%) 0,20399 (nếu >3%) BC Eo máu (%) 0,0413x % blast Điểm Tổng Tổng x 1000 Tổng Nguy cơ thấp 780 - ≤1480 >1,5680 - ≤2,2185 Nguy cơ cao ≥1,2 >1480 >2,2185 Bên cạnh các hệ thống tính điểm tiên số hữu ích, có liên quan đến kết quả bất lợi lượng, có nhiều yếu tố tiên lượng khác đã khi điều trị imatinib và nguy cơ cao chuyển được đề xuất, trong đó bất thường di truyền sang giai đoan tăng tốc và chuyển cấp. Một tế bào bổ sung (additional chromosomal số khuyến cáo mới nhất đã khuyến nghị phân abnormalities- ACAs/Ph+: +8, iso(17q), +19, loại ACAs và bệnh nhân có ACA nguy cơ +22q-…) khi mới chẩn đoán được xem là chỉ cao được xếp vào nhóm nguy cơ cao3 , tuy 8
  3. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 nhiên việc xác định vai trò của những yếu tố đó, tỷ lệ đáp ứng về phân tử sâu khá cao, thời này trong việc đưa ra lựa chọn điều trị vẫn gian sống thêm toàn bộ kéo dài, đồng thời tác chưa thống nhất. dụng không mong muốn có khả năng khắc 2.2. Điều trị bệnh BCMDT giai đoạn phục được. Imatinib ra đời mở đường cho sự mạn tính bùng nổ thuốc nhắm đích ở thế kỷ 20. Đến 2.2.1. Điều trị nhắm đích nay, FDA đã công nhận nhiều loại thuốc Liệu pháp nhắm đích bằng các thuốc ức nhắm đích thế hệ sau để điều trị bệnh chế hoạt tính tyrosin kinase (tyrosin kinase BCMDT: thế hệ 2 có Nilotinib, Dasatinib, inhibitor- TKI) là phương pháp điều trị chính Busotinib; thế hệ ba có Ponatinib và gần đây cho bệnh BCMDT giai đoạn mạn tính. Năm có thêm Asciminib, có hiệu quả tốt đối với 2001, Imatinib là thuốc thế hệ đầu tiên được đột biến T315I - đột biến kháng lại tất cả các đưa vào sử dụng và có hiệu quả vượt trội thuốc thế hệ 1 và 2. trong đáp ứng điều trị so với các thuốc trước Bảng 2: Các thuốc TKI được FDA công nhận5 Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3 Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib Asciminib 300mg x 2lần/ngày (hàng 1) 100mg x 500 mg 45 mg 1 40mg x 2 Liều dùng 400mg/ngày hoặc 400mg x 1lần/ngày 1lần/ngày lần/ngày lần/ngày 2lần/ngày (hàng 2) Không Không liên Cách sử dụng Khi no Khi đói liên quan Khi no Khi đói quan bữa ăn bữa ăn Chỉ định điều trị hàng 1 Có Có Có Có Không Không (FDA) Chỉ định điều Có (đột trị hàng 2 hoặc Không Có Có Có Có biến T315I) hàng 3 (FDA) Hiếm, có thể Tràn dịch Tắc động Viêm hô hấp Tác dụng phụ Kéo dài QTc, tăng phù ngoại màng Tiêu chảy tĩnh mạch. trên, đau cơ, quan trọng đường huyết. biên, đau cơ phổi Suy gan RL tiêu hóa 2.2.2. Lựa chọn điều trị hàng 1 kết hợp cytarabine liều thấp. Mục tiêu chính: ❖ Liệu pháp TKI (Tyrosine kinase đánh giá thời gian đến thất bại điều trị ở mỗi inhibitor) nhóm; Mục tiêu phụ: đánh giá chất lượng Nghiên cứu IRIS đã chứng minh hiệu quả cuộc sống và độc tính liên quan đến điều trị ở vượt trội của Imatinib6 . Trong nghiên cứu có mỗi nhóm; tỷ lệ và thời gian đạt CHR, 1106 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính MCyR, OS. Kết quả: sau thời gian theo dõi được phân phối ngẫu nhiên vào 2 nhóm: trung bình 19 tháng, tỷ lệ đạt đáp ứng về di nhóm Imatinib 400mg/ngày và nhóm IFN⍺ truyền của nhóm imatinib đạt 87,1% trong 9
  4. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU khi nhóm kia chỉ đạt 34,7%; Theo dõi điều hoặc cytarabine liều thấp với imatinib 400 trị sau thời gian dài, nghiên cứu IRIS đã mg dùng hàng ngày đều cho kết quả không chứng minh hiệu quả của imatinib sau trung cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ bình 10 năm theo dõi với tỷ lệ sống toàn bộ (OS) một cách vượt trội. Kết quả khi so sánh là 83,3%, EFS 10 năm 79,6%, chỉ có 6,9% điều trị hàng 1 giữa imatinib và những TKI bệnh nhân tiến triển sang giai đoạn tăng tốc/ thế hệ 2 cho thấy4 : chuyển cấp. Tác dụng không mong muốn • Xét về thời gian sống còn: imatinib cho trong quá trình điều trị khá ít, thường chỉ ở kết quả không khác biệt. độ 1 hoặc 2. Như vậy, imatinib cải thiện • Các thuốc TKI thế hệ 2 có khả năng đạt đáng kể về đáp ứng điều trị và thời gian sống đáp ứng sâu hơn. thêm của bệnh nhân BCMDT so với IFN⍺. • Imatinib có dữ liệu tác dụng phụ tốt Các nghiên cứu so sánh TKI thế hệ thứ 2/ hơn. imatinib tăng liều/ imatinib kết hợp IFNα Bảng 3: TKI điều trị hàng 1 cho bệnh BCMDT- Dữ liệu theo dõi dài hạn từ các nghiên cứu pha III CCyR MMR BCR- EFS/PFS OS Thời gian Thử Liệu pháp điều (%) (%) ABL 
  5. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 phép ngừng liệu pháp TKI một cách an toàn Cơ chế kháng imatinib bao gồm cơ chế cho mục đích sinh sản. Imatinib có thể được phụ thuộc BCR-ABL và cơ chế độc lập ưa chuộng hơn đối với bệnh nhân lớn tuổi có BCR-ABL. Cơ chế phụ thuộc BCR-ABL đặc bệnh đi kèm, đặc biệt là bệnh tim mạch. trưng là các đột biến điểm tại vùng mã hóa Tóm lại, (1) các TKI thế hệ 1 và thế hệ 2 của kinase BCR-ABL, chịu trách nhiệm đều có hiệu quả cao đối với BCMDT giai khoảng 35-70% trường hợp kháng imatinib, đoạn mạn tính mới được chẩn đoán, với OS đặc biệt là kháng thứ phát. Các cơ chế kháng dài hạn gần bằng OS của nhóm đối chứng có thuốc độc lập BCR-ABL gồm các tiến trình độ tuổi phù hợp; (2) TKI thế hệ thứ hai, so liên quan đến sự vận chuyển thuốc trong và với imatinib, thường có đáp ứng tế bào học ngoài tế bào hoặc sự hoạt hóa các đường và phân tử nhanh hơn, tỷ lệ chuyển sang giai truyền tín hiệu khác. Hiện có hơn 100 đột đoạn tiến triển ít hơn; và (3) cho đến nay, biến điểm khác nhau đã được xác nhận, trong trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đó quan trọng nhất là đột biến T315I, Y253H không có sự khác biệt đáng kể nào về OS ở và F255K. Đột biến T315I thấy ở 4-15% những bệnh nhân bắt đầu dùng imatinib so bệnh nhân kháng lại imatinib, là kết quả của với TKI thế hệ thứ hai. Việc lựa chọn liệu việc thay đổi nucleotid từ C đến T tại vị trí pháp TKI hàng đầu (bosutinib, dasatinib, 944 trên ABL, kết quả là sự thay thế axit imatinib hoặc nilotinib) phải dựa trên điểm amin threonine bằng isoleusin ở vị trí 315. rủi ro, hồ sơ độc tính, độ tuổi của bệnh nhân, Đột biến này kháng lại không chỉ imatinib khả năng dung nạp liệu pháp và tình trạng mà còn kháng lại cả nilotinib và dasatinib8 . bệnh lý đi kèm. Ghép tế bào gốc đồng loại Theo tác giả Soverini S và cộng sự có 7 đột không còn được khuyến cáo là phương pháp biến phổ biến nhất chiếm 85% đột biến điều trị hàng 1 cho bệnh nhân BCMDT giai kháng thuốc imatinib, bao gồm M244V, đoạn mạn tính. G250E, Y253F/H, E255K/V, T315I, M351T, ❖ Tình trạng kháng imatinib F359V 9 . Đa số bệnh nhân BCMDT đáp ứng tốt ❖ Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị với điều trị imatinib nhưng có một tỷ lệ nhỏ Có 3 mức độ đánh giá đáp ứng điều trị không đạt đáp ứng tối ưu, hoặc không đạt bất của bệnh BCMDT với các thuốc TKI: đáp kỳ đáp ứng nào, hoặc mất đáp ứng sau một ứng huyết học, đáp ứng tế bào di truyền, đáp thời gian sau điều trị, tất cả các trường hợp ứng mức độ phân tử. này được xếp vào nhóm kháng thuốc. Theo - Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR): các nghiên cứu tại châu Âu, tỷ lệ này chiếm số lượng BC 35-65%. đáp ứng. - Đáp ứng mức độ phân tử: ở mức độ phân tử, tỷ lệ bản sao mRNA của gen lai 11
  6. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU BCR-ABL so với gen tham chiếu AB1 (%IS, + Đáp ứng phần lớn (MMR): BCR-ABL hoặc MR) được sử dụng làm tiêu chuẩn quốc ≤0,1% hoặc giảm ≥ 3-log BCR-ABL mRNA tế để đánh giá mức đáp ứng điều trị. Giá trị so với ban đầu. IS được thể hiện dưới dạng phần trăm + Đáp ứng sâu (DMR): BCR-ABL ≤ và/hoặc mức độ phản ứng phân tử (MR) so 0,01% (MR4.0), hoặc BCR-ABL ≤ 0,0032% với đường cơ sở chuẩn hóa IRIS. Các phòng (MR4.5) xét nghiệm sử dụng RT-qPCR hoặc RT- Các mốc đánh giá đáp ứng: mục tiêu điều dPCR để đo tỷ lệ mRNA BCR-ABL so với trị bệnh BCMDT là đạt được các mốc đáp gen tham chiếu (ABL1, GUSB, BCR) và ứng nhất định ở thời điểm cụ thể. Có 2 mốc chuyển đổi sang IS bằng cách nhân kết quả đáp ứng quan trọng là đáp ứng phân tử sớm thô với hệ số chuyển đổi (CF) cụ thể của (EMR) và đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn phòng xét nghiệm hoặc bộ dụng cụ/hệ thống (CCyR) (NST Philadelphia 0%, tương đương đã được xác thực và đưa ra kết quả trên IS: với mức BCR-ABL ≤1%) ở thời điểm 12 + Đáp ứng phân tử sớm (EMR): BCR- tháng. ABL ≤10% tháng thứ 3 và thứ 6. Bảng 4: Các mốc đánh giá đáp ứng theo NCCN 2.20244 BCR-ABL (IS) 3 tháng 6 tháng 12 tháng >10% Vàng Đỏ >1%- 10% Xanh lá Vàng >0,1%- 1% Xanh lá Xanh nhạt ≤0,1% Xanh lá Khuyến cáo xử trí theo các mức đáp ứng phân tử theo mốc thời gian: Bảng 5: Khuyến cáo xử trí theo NCCN 2.20244 Màu Vấn đề Xem xét lâm sàng Khuyến cáo - Đánh giá tuân thủ điều trị và tương tác thuốc - Phân tích đột biến kháng thuốc Kháng - Chuyển sang TKI khác (khác Đỏ - XN di truyền tế bào/ tủy để phát hiện các bất TKI o Imatinib) và ghép tế bào gốc. thường NST bổ sung (additional chromosomal abnormalities- ACAs) Có khả - Đánh giá tuân thủ điều trị và tương tác thuốc - Chuyển sang TKI khác hay năng - Phân tích đột biến kháng thuốc q Vàng - Có thể tiếp tục cùng TKI r và kháng - XN di truyền tế bào/ tủy để đánh giá MCyR xem xét ghép tế bào gốc. TKI o tại 3 tháng hay CCyR tại 12 tháng - Nếu tối ưu: Tiếp tục cùng - Nếu mục tiêu điều trị là sống còn lâu dài: ≤ loại TKI Xanh 1% được xem là tối ưu Nhạy TKI - Nếu không tối ưu: Thảo luận nhạt - Nếu mục tiêu điều trị là ngưng thuốc (TFR): với người bệnh để quyết định ≤ 0.1% được xem là tối ưu o,s Xanh Nhạy TKI - Theo dõi đáp ứng và tác dụng phụ Tiếp tục cùng TKI t 12
  7. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 Lưu ý: không còn khuyến cáo tăng liều không liên quan đến điều trị ở các mức độ imatinib lên 800mg/ng; r: việc đạt được các khác nhau. mốc đáp ứng phải được diễn giải trong bối Imatinib gây ra các tác dụng phụ như cảnh lâm sàng. NB giảm BCR-ABLIS > 50% tăng cân, mệt mỏi, phù ngoại biên và quanh ổ so với ban đầu hoặc đạt >10% tối thiểu → có mắt, đau xương và cơ, chuột rút, buồn nôn và thể tiếp tục TKI cùng liều trong 3 tháng rồi những triệu chứng khác, hầu hết đều ở mức đánh giá lạis : việc chuyển đổi imatinib sang độ nhẹ đến trung bình. TKI thế hệ 2 giúp cải thiện đáp ứng, nhưng Dasatinib: trong nghiên cứu DASISION, sẽ kèm tăng độc tính. tỷ lệ độc tính huyết học độ 3/4 cao hơn so Theo dõi đáp ứng sinh học phân tử 3-4 với imatinib. Các tác dụng phụ không liên lần/năm như được khuyến cáo bởi ELN và quan đến huyết học như co thắt cơ, phù ngoại NCCN giúp giảm nguy cơ tiến triển bệnh và biên và hạ phosphat máu thường gặp hơn với kéo dài PFS10 . Theo nghiên cứu của tác giả imatinib. Việc ngừng điều trị do các tác dụng Reina Haque và cộng sự phân tích mối liên phụ liên quan đến thuốc xảy ra ở 16% và 7% quan giữa việc tuân thủ thuốc (MPR- bệnh nhân dùng dasatinib và imatinib tương medication possession ratio) và tần suất theo ứng. Tràn dịch màng phổi cũng phổ biến hơn dõi xét nghiệm định lượng gen với kết quả với dasatinib (28% so với 90%] và HR 0,70 huyết học như buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, [95% CI 0,02-0,21 nếu MPR < 90%])11 . co thắt cơ và phù ngoại biên ở mọi mức độ 2.3. Tác dụng không mong muốn của đều cao hơn ở những bệnh nhân dùng imatinib. Nilotinib cũng liên quan đến tăng các thuốc TKI đường huyết, có khả năng kéo dài khoảng Mỗi loại TKI đều có tác dụng phụ cần QT và nguy cơ đột tử do tim. Việc kéo dài cân nhắc khi quyết định điều trị, tuy nhiên khoảng QT có thể được kiểm soát bằng cách hầu hết các TKI đều được dung nạp tốt nếu giảm liều. Nilotinib cũng có liên quan đến được theo dõi và chăm sóc hỗ trợ đầy đủ. Cơ các biến cố tắc nghẽn động mạch (arterial chế gây tác dụng phụ của các TKI là do bên occlusive events-AOEs) như bệnh thiếu máu cạnh các đích kinase điều trị, các TKI còn tác cục bộ cơ tim, biến cố mạch máu não do động vào các đích kinase không liên quan thiếu máu cục bộ và tắc động mạch ngoại đến điều trị và các đích không phải kinase biên. Trong thời gian theo dõi 10 năm của 13
  8. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU thử nghiệm ENEST-nd, 24,8% bệnh nhân bosutinib. Biến cố tắc nghẽn động mạch đã gặp biến cố bất lợi khi sử dụng nilotinib 300 được báo cáo ở 3% và 1% bệnh nhân được mg 2 lần/ngày. Nên hạn chế hoặc tránh sử điều trị bằng asciminib và bosutinib. Những dụng nilotinib ở những bệnh nhân có các yếu bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc tố nguy cơ như tiểu đường, bệnh mạch vành, có các dấu hiệu và triệu chứng tim mạch cần mạch máu não hoặc động mạch ngoại biên. được theo dõi cẩn thận và nên bắt đầu điều Cần tránh sử dụng đồng thời nilotinib cùng trị thích hợp theo chỉ định lâm sàng. với các thuốc chống loạn nhịp (như Trong quá trình điều trị nếu xuất hiện dấu amiodarone, disopyramide, procainamide, hiệu hoặc triệu chứng cấp của các biến cố quinidine và sotalol…) và các thuốc khác có tim mạch, đề nghị bệnh nhân đi khám ngay thể kéo dài khoảng QT (như chloroquine, lập tức. Cần đánh giá tình trạng tim mạch halofantrine, clarithromycin, haloperidol, của bệnh nhân, theo dõi các yếu tố nguy cơ methadone, moxifloxacin, bepridil và tim mạch và chủ động xử trí trong khi điều pimozide…). trị với TKIs, dựa trên các hướng dẫn điều trị Asciminib: độc tính đường tiêu hóa (tiêu chuẩn. Bosutinib và imatinib là những TKI chảy, buồn nôn và nôn) và bất thường về sinh hóa máu (tăng nồng độ alanine an toàn nhất với các biến cố tắc nghẽn động aminotransferase và aspartate mạch. aminotransferase) cao hơn đáng kể với Bảng 6: Tóm tắt tác dụng phụ của các TKI Độc tính độ 3/4 Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Mệt + + - NR ++ Đỏ da ++ + - ++ ++ Đau đầu - - - ++ ++ Đau cơ - - NR - ++ Đau xương ++ NR NR - NR Tiêu chảy ++ + + ++++ NR Buồn nôn - - + ++ + Nôn - - - ++ NR Đau bụng - NR NR ++ ++++ Viêm tụy + NR ++ NR ++++ Phù ngoại vi ++ ++ + ++ NR Tràn dịch màng phổi + ++ + NR NR Tăng lipase máu +++ - +++ +++ ++++ Độc gan ++ + +++ ++++ ++ Thiếu máu +++ ++++ ++ +++ ++++ Giảm tiểu cầu ++++ ++++ +++ ++++ ++++ Giảm bạch cầu hạt ++++ ++++ +++ ++++ ++++ (+: 1% bệnh nhân, ++: 1-5%, +++: 5-10%, ++++: 10-50%, NR: not reported) Độc tính trên hệ tim mạch của các TKI thế hệ 2,3 cao hơn so với thế hệ 1. 14
  9. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 Bảng 7: Tóm tắt tác dụng phụ trên tim mạch của các TKI Tràn dịch Huyết Tăng áp Tăng Tràn dịch Tắc động Thuốc màng ngoài khối tĩnh động đường màng phổi mạch tim mạch mạch phổi huyết Imatinib (400-600mg QD) - - - - - # Dasatinib (100-140mg QD) ++ +/- +/- - +/- - Nilotinib (300-400mg BID) - - ++ - - ++ Bosutinib (500mg QD) - - +/- - - - Ponatinib (45mg QD) - - ++ +/- - - (++: >20% BN trong ≥ 2 nghiên cứu; +: bệnh nhân đạt được đáp ứng phân tử phần >5% BN trong ≥ 2 nghiên cứu; +/-: 1-5% BN lớn (MMR) và 46% đạt được đáp ứng di trong ≥ 1 nghiên cứu. - : 10% sau 3 tháng dùng imatinib 400 mg, nilotinib vẫn cho kết quả khá tốt ở nhóm đối việc chuyển sang dùng nilotinib hoặc tượng này. Nilotinib được FDA chấp thuận dasatinib đã được chứng minh là có tỷ lệ từ năm 2007 cho bệnh nhân BCMDT giai MMR ở thời điểm 12 tháng cao hơn so với đoạn mạn tính không đáp ứng hoặc tái phát việc tăng liều imatinib. sau dùng imatinib; thuốc được dùng đường Nilotinib, thể hiện rõ khả năng vượt trội uống 2 lần/ngày với liều 300mg/lần ở người khi tác dụng lên nhóm bệnh nhân sau kháng bệnh mới phát hiện bệnh và 400mg/lần ở thuốc hoặc không dung nạp với imatinib. người bệnh kháng hoặc không dung nạp với Trong nghiên cứu của Kantarjian và cộng imatinib. sự12 , nilotinib liều 400mg/lần dùng 2 Trường hợp kháng TKI thế hệ 2 có thể lần/ngày được sử dụng phác đồ hàng 2 cho chuyển sang loại TKI thế hệ 2 khác. Tuy 321 bệnh nhân. Sau 24 tháng theo dõi, 28% nhiên, không có bằng chứng rõ ràng nào cho 15
  10. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU thấy việc chuyển sang thuốc TKI thế hệ 2 đáp ứng cũng được chấp thuận ở bệnh nhân thay thế sẽ cải thiện kết quả lâm sàng lâu dài BCMDT: liều khởi đầu 45 mg x 1 lần mỗi cho nhóm bệnh nhân này ngày, giảm xuống còn 15 mg khi đạt được Ponatinib, là TKI thế hệ thứ ba đầu tiên BCR::ABLIS ≤1%. được chấp thuận trong điều trị BCMDT giai Asciminib, là thuốc mới được chấp thuận đoạn mạn tính thông qua thử nghiệm lâm sử dụng vào năm 2021. Asciminib hoạt động sàng giai đoạn II, PACE. Thử nghiệm PACE theo cơ chế STAMP, khác với các TKIs hoạt trên 449 bệnh nhân, bao gồm 267 bệnh nhân động theo cơ chế cạnh tranh vị trí gắn ATP mắc BCMDT giai đoạn mạn tính (203 bệnh trước đó. ASCEMBL13 là nghiên cứu pha III nhân có tiền sử kháng hoặc không dung nạp so sánh asciminib (400 mg hai lần mỗi ngày, TKI; 64 bệnh nhân có đột biến T315I), 145 n = 157) với bosutinib (500 mg mỗi ngày; bệnh nhân mắc BCMDT giai đoạn tiến triển n = 76) ở những bệnh nhân mắc BCMDT đã (83 bệnh nhân giai đoạn tăng tốc; 62 bệnh điều trị với ít nhất 2 TKI trước đó. Kết quả nhân giai đoạn chuyển cấp) và 32 bệnh nhân cho thấy nhóm dùng asciminib có tỷ lệ đạt bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) có Ph MMR sau 6 tháng cao hơn đáng kể (25% so dương tính; liều dùng ponatinib 45 mg mỗi với 12%); theo dõi dài hạn cho thấy tỷ lệ ngày14 ; trong số những bệnh nhân mắc MMR sau 2 năm ở nhóm asciminib cũng cao BCMDT, trên 90% đã dùng từ 2 TKI trở lên hơn (38% so với 16%) nhưng OS 2 năm thì trước đó và 60% đã dùng từ 3 TKI trước đó. không khác biệt giữa 2 nhóm (97% và 99%). Kết quả: 46% đạt đáp ứng di truyền tế bào Asciminib cũng được FDA phê duyệt điều trị hoàn toàn và 34% có đáp ứng phân tử phần những bệnh nhân có đột biến T315I với liều lớn (MMR); ở những bệnh nhân có đột biến dùng 200 mg x 2 lần/ngày. Với những trường T315I, 68% đạt CCyR và 56% đạt MMR. hợp bệnh nhân có đột biến kháng thuốc hay FDA phê duyệt Ponatinib vào năm 2012 liều thất bại điều trị, ponatinib và asciminib được 45 mg hàng ngày cho những bệnh nhân khuyến cáo ngang nhau, nhưng với các BCMDT khi kháng hoặc không dung nạp các trường hợp chỉ không đạt được đáp ứng phân TKI khác và bạch cầu cấp dòng lympho có tử hoặc các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch Ph+, gần đây phác đồ điều chỉnh liều theo cao, asciminib được ưu tiên lựa chọn hơn. Bảng 8: Liệu pháp TKI hàng 2 và tiếp theo cho BCMDT giai đoạn mạn tính: Dữ liệu theo dõi dài hạn từ các nghiên cứu pha II/III Thời gian CCyR MMR PFS Thử nghiệm Liệu pháp điều trị OS (%) nghiên cứu (%) (%) (%) Imatinib-R (n = 124) - 43% 39 53 Dasatinib 7 năm Imatinib-I (n=43) - 55 51 70 Imatinib-R (n = 226) Nilotinib 4 năm 45 - 57 78 Imatinib-I (n=95) Imatinib-R (n = 38) 22 - - 67 Imatinib-I (n=50) 40 - - 80 Bosutinib 4 năm Imatinib and nilotinib – R 31 87 (n=26) 16
  11. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 Dasatinib hoặc nilotinib R 52 76 49 35 Ponatinib (n=203) ở 5 năm ở 5 năm 57 tháng (PACE) 50 66 T315I (n=64) 70 58 ở 5 năm ở 5 năm 73 89 45mg (n=93) 44 34 ở 3 năm ở 3 năm Ponatinib 66 89 30mg (n=93) 32 tháng 29 25 (OPTIC) ở 3 năm ở 3 năm 70 92 15mg (n=91) 23 23 ở 3 năm ở 3 năm 40 38 Asiminib (n=157) 94 97 Asciminib ở 96 tuần ở 96 tuần 2 năm (ASCEMBL)12 16 16 Bosutinib (n=76) 91 99 ở 96 tuần ở 96 tuần Đột biến kháng thuốc: đột biến vùng biến. Theo khuyến cáo NCCN 2.20244 , khi kinase của BCR-ABL là cơ chế thường gặp lựa chọn TKI hàng 2 phải dựa vào sự có mặt của kháng TKI và được phát hiện ở hơn 50% của các đột biến kháng thuốc. Các đột biến bệnh nhân thất bại với TKI và có bệnh tiến kháng thuốc trên vùng kinase của BCR-ABL triển. Trong các đột biến kháng thuốc, T315I không nên điều trị bằng asciminib, bosutinib, chiếm tỷ lệ cao: 3-15% bệnh nhân BCMDT dasatinib hoặc nilotinib được liệt kê trong nói chung và 10-27% các trường hợp có đột bảng sau: Bảng 9: Các đột biến không nên điều trị bằng TKI tương ứng Đột biến Loại TKI không nên sử dụng A337T, P465S, M244V, F359V/I/C Asciminib T315I, V299L, G250E, F317L Bosutinib T315I/A, F317L/V/I/C, V299L Dasatinib T315I, Y253H, E255K/V, F359V/C/I Nilotinib 2.5. Ngừng điều trị ở bệnh nhân nghiên cứu lâm sàng. Khoảng 40%–60% BCMDT đã đạt được đáp ứng phân tử sâu bệnh nhân ngừng liệu pháp TKI sau khi đạt lâu dài (treatment-free remission-TFR) được DMR sẽ bị tái phát trong vòng 12 tháng Tính khả thi của việc ngừng liệu pháp sau khi ngừng điều trị. Một số yếu tố có thể TKI (với sự theo dõi chặt chẽ) ở những bệnh giúp dự đoán nguy cơ tái phát sau khi ngừng nhân đã đạt được và duy trì đáp ứng phân tử liệu pháp TKI: điểm nguy cơ Sokal cao hơn, sâu (DMR, BCR-ABLIS ≤0,01%) trong 2 giới tính nữ, số lượng tế bào tiêu diệt tự năm trở lên đã được đánh giá trong một số nhiên thấp hơn, đáp ứng imatinib dưới mức 17
  12. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU tối ưu, thời gian điều trị TKI, thời gian duy III. KẾT LUẬN trì DMR trước khi ngừng thuốc. Trong đó, Điều trị BCMDT với các thuốc TKI đã yếu tố thời gian điều trị TKI và thời gian duy mở ra nhiều cơ hội cho người bệnh. Trước trì DMR trước khi ngừng thuốc có liên quan khi điều trị, cần đánh giá đầy đủ về giai đoạn đến TFR với mức độ nhất trí cao. Theo bệnh, yếu tố nguy cơ và các yếu tố tiên lượng NCCN, cần theo dõi đáp ứng phân tử sau khi đi kèm. Trong quá trình điều trị bằng TKIs, ngừng liệu pháp TKI thường xuyên hơn để phải theo dõi chặt chẽ đáp ứng thuốc tại các xác định sớm tình trạng mất MMR, tuy nhiên mốc thời gian khuyến cáo, cũng như cần tần suất theo dõi đáp ứng phân tử tối ưu ở kiểm soát tình trạng kháng thuốc để thay đổi những bệnh nhân mất MMR sau khi ngừng hướng điều trị phù hợp. liệu pháp TKI vẫn chưa được thống nhất. Theo NCCN 20244 , tiêu chuẩn để ngừng TÀI LIỆU THAM KHẢO điều trị ở bệnh nhân BCMDT đã đạt được 1. Chronic Myeloid Leukemia - Cancer Stat đáp ứng phân tử sâu lâu dài bắt buộc phải đủ Facts. SEER. Accessed June 15, 2022. các yếu tố sau: 2. Nguyễn Hà Thanh (2003). Nghiên cứu điều - Bệnh nhân 18 tuổi, BCMDT giai đoạn trị Lơ- xê- mi kinh dòng hạt giai đoạn mạn mạn tính, không có giai đoạn tiến triển trước tính bằng Hydroxyurea đơn thuần và phối hợp với ly tách bạch cầu tại Viện Huyết học - đó. Truyền máu TW, Luận văn tiến sỹ Y học, - Kiểu sao mã BCR-ABL có thể định Đại học Y Hà Nội. lượng 3. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et - Thời gian điều trị TKI 3 năm al. European LeukemiaNet 2020 (imatinib, nilotinib, dasatinib), tiên lượng tốt recommendations for treating chronic nếu đã điều trị imatinib  6 năm) myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4): - Thời gian duy trì DMR  2 năm, được 966-984. doi:10.1038/s41375-020-0776-2 khẳng định bằng trên 4 lần xét nghiệm qPCR 4. Neil P.Shah MD, Ravi Bhatia MD, Jessica liên tiếp, cách nhau trên 3 tháng K.Altman MD, et al. Chronic Myeloid - Bệnh nhân có động lực ngưng thuốc Leukemia, Version 2.2024, NCCN Clinical - Bệnh nhân đồng ý theo dõi qPCR Practice Guidelines in Oncology. Volume thường xuyên hơn sau khi ngừng thuốc 22: Issue 1, Feb 2024. https://doi.org/ - Phòng lab: yêu cầu kỹ thuật xét nghiệm 10.6004/jnccn.2024.0007 qPCR đạt mức MR4.5 và trả kết quả trong 5. Hochhaus, A. et al. Leukemia 34, 966–984 vòng 2 tuần (2020) - Bệnh viện có sẵn TKI để có thể khởi 6. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib Compared with Interferon and Low- động lại TKI trong vòng 4 tuần sau khi mất Dose Cytarabine for Newly Diagnosed MMR, và theo dõi sát qPCR. Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. 18
  13. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024 N Engl J Med. 2003;348(11):994-1004. Chronic Myelogenous Leukemia. V1.2016; doi:10.1056/NEJMoa022457 3. Goldberg S, et al. Curr Med Res Opin. 7. Nguyễn Hà Thanh (2008). Tình trạng kháng 2013;29(9):1075-1082 Imatinib trong điều trị Leukemia kinh dòng 11. Reina Haque, Jiaxia Shi, et al. Medication bạch cầu hạt. 344, 364 adherence, molecular monitoring, and 8. Bhamidipati PK, Kantarjian H, Cortes J, clinical outcomes in patients with chronic Cornelison AM, Jabbour E. Management myelogenous leukemia in a large HMO. jAm of imatinib-resistant patients with chronic Pharm Assoc. 2017 May- Jun; 57(3): 303- myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 310.e2. 2013;4(2): 103-117. doi:10.1177/ 12. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et 2040620712468289 al. Nilotinib is effective in patients with 9. Contribution of ABL Kinase Domain chronic myeloid leukemia in chronic phase Mutations to Imatinib Resistance in after imatinib resistance or intolerance: 24- Different Subsets of Philadelphia-Positive month follow-up results. Blood. 2011; Patients: By the GIMEMA Working Party 117(4):1141-1145. doi:10.1182/blood-2010- on Chronic Myeloid Leukemia | Clinical 03-277152 Cancer Research | American Association 13. Hochhaus A et al. Leukemia 2023;37:617- for Cancer Research. June 22,2022. 26 10. Baccarani M, et al. Blood. 14. “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số 2013;122(6):872-884; 2. National bệnh lý huyết học”, Bộ Y tế, Số: 1823/QĐ- Comprehensive Cancer Network. NCCN BYT Clinical Practice Guidelines in Oncology. 19
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2