CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:65

Thêm vào BST

Báo xấu

815
lượt xem 52
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh. 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela). Nh. 2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ) Phát hiện chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp. sinh cloramphenicol. Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela) Phân tích cấu trúc và tổng hợp toàn phần năm 1949. Hiện sản xuất bằng tổng hợp hoá học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT
CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT Cloramphenicol: Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh. 1 - Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela). Nh. 2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ) Phát hiện chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp. sinh cloramphenico l. Đặt tên S treptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela) Phân tích cấu trúc và tổng hợp to àn ph ần năm 1949. Hiện sản xuất bằng tổng hợp hoá học. (III) OH Cấu trúc: H N HC O CHC l2 (I) H CH2OH (II) O2N
(I) p -nitrobenzen (II) 2-aminopropandion-1,3 (III) dicloroacetyl Tên khoa học: D(-) threo p -nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion -1,3 Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp. Ví dụ qui trình đi từ p-nitroacetophenol (I): NO2 NO2 NO 2 NO2 Br2 NH3 acetyl hãa N4(CH2)6 + H CH3COOH III IV I II CO CO CO CO CH2NH2 CH 2Br CH3 CH2NHCOCH3
NO2 NO2 NO 2 Thñy ph©n (i PrO)3Al HCHO T¸ch ®«i NaHCO3 iPrOH C2H5OCOCHCl2 VI CO HO C H HO C H V CHNHCOCH 3 H C NHCOCH 3 H C NH COCHCl2 CH2OH CH2OH CH 2O H Cloramphenicol
Bảng 2 - KS phenicol/dh Liên quan cấu trúc- tác d ụng 1. Đồng phân không gian: Phân tử cloramphenicol có 2 C(*)  4 đồng phân không gian: NO2 NO 2 NO 2 N O2 H H OH OH HO H HO H Z Z Z H Z H H H CH2 OH CH2OH CH2O H CH2O H Cặp erythro Cặp threo Z = Cl2CH-CONH- Các từ erythro -, threo- vận dụng từ cách gọi đồng phân không gian của đường 4 C:
CHO CHO CHO CHO H OH HO H HO H H OH H OH HO H H OH HO H C H2O H CH2OH CH2OH CH2OH D-erythro L-erythro D-threo L-threo 2. Thay đổi nhóm thế  thay đổi hoạt tính kháng sinh: - Thay đổi làm giảm hoặc mất hoạt tính: + Thay p -nitro bằng m -, o-nitro; thay -NO2 b ằng các nhóm thế CN, NH2, CONH2… + Thay phenyl bằng nhân khác; thay đổi ở mạch thẳng. - Thay đổi còn giữ hoạt tính: + Thay -NO2 bằng Me-SO2- (methylsulfonyl), tác d ụng gần như cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol). + Thay -NHCOCHCl2 (dicloacetamid) bằng -NHCOCF3
(trifluoro acetamido):  h oạt tính với E. coli; độc tính tăng. Đặc điểm lý-hóa tính 1. Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi: []D20 = + 19.5o (dung dịch 5%/ethanol) - 25o (dung dịch 5%/ethylacetat) 2. Hấp thụ UV: MAX = 276 -278 nm (theo dung môi H2O; H2SO4 0 ,1N; NaOH 0,1N). 3. Độ tan: Khó tan trong nước (2,5 mg/ml); tan dễ trong các dung môi hữu cơ: methanol, ethanol, aceton, ethylacetat… Bảng 3 - KS phenicol/dh 4. Hóa tính: H + O 2N H2N Zn/HCl
Phảm màu nitơ (1). (màu đỏ) H + ( Zn/H 2SO 4 ) Cl- : xác định bằng AgNO3 (2). -CHCl2 (3). Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đ ỏ. (4). -CH2OH : Tạo ester với các acid carboxylic  Các chế phẩm dẫn chất dược dụng. Các phương pháp định lượng: a. Quang phổ UV: Đo ở MAX = 278 nm (nước); E1cm1%= 279 b. Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO2  Ar-NH2 bằng H (Zn/H+) Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl  [Ar-N+N] Cl- + NaCl + 2 H2O Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl).
c. Các phương pháp khác: Clo toàn ph ần; HPLC. PHỔ TÁC DỤNG: + Trên vi khuẩn g ram (+): Liên cầu A, B S treptococcus A, B Liên cầu phổi S treptococcus pneumoniae Tụ cầu vàng S taphylococcus aureus Corynebacterium + Trên vi khuẩn gram (-): Lậu cầu Neisseria gonorrhoeae Màng não cầu Neisseria meningitidis Thương hàn Salmonella Lỵ trực khuẩn Shigella
Phẩy khuẩn tả Vibrio cholera TK dịch hạch Yersinia pestis Brucella Nhiễm hô hấp sau cúm. Haemophyilus influenzae + Trên các vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-) . - Kìm hãm vi khu ẩn. - Diệt khuẩn: H. influenzae, Strep. Pneumoniae, N. meningitidis, Salmonella (thương hàn). Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự: Thấp > Trung bình > liều đủ thông thường Tránh VK ch ết nhiều cùng lúc  lượng nội độc tố cao gây tử vong.
Bảng 4 - KS phenicol/dh Sự kháng của vi khuẩn: Vi khuẩn kháng cloramphenicol bằng acyl hóa các nhóm alcol ở mạch thẳng làm mất hoạt tính. Tuy nhiên xảy ra chậm. Tính chất dược động học: Hấp thu: + Uống: hấp thu nhanh, to àn bộ. Đặt trực tràng kém h ấp thu. + Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri. Phân bố: Qua được h àng rào nhau thai; thâm nhập sữa mẹ. Thời gian bán thải (t1/2): Thay đổi giữa người lớn và trẻ em. + Người lớn: Max 3 h30'. + Trẻ em: 1 -2 ngày tu ổi t1/2 > 24 h
10 -16 ngày tuổi t1/2  10 h 1 tháng tuổi-11 tuổi t1/2 5-6 h Đường thải trừ : + Nước tiểu: 80-90%, dạng glucuronid không hoạt tính. + Đường mật-ruột: Tỷ lệ nhỏ. CLORAMPHENICOL DƯỢC DỤNG Công thức: C11H12ClN2O5 ptl : 323,10 H N HC O CHC l2 O2N C C CH2OH OH H Tính chất: Bột kết tinh màu tắng ngà, có thể ánh vàng, vị rất đắng. Khó tan trong nước; tan trong ethanol, ethylacetat…
Góc quay cực riêng: []D20 = +18,5 đến + 21,5o (Et-OH). Định tính, định lượng: Xem ph ần chung Chỉ định, liều d ùng: Ho ạt phổ rộng, nhưng nguy cơ độc cao  sử dụng hợp lý: - Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa nặng: Tả, lỵ TK, thương hàn.... Ngư ời lớn, uống: 0,25-0,5 g/lần x 2 lần/24 h. Tối đa 3 g/24 h. Trẻ em > 6 tháng tuổi, uống: 0,05 g/kg/24 h. - Viêm não màng não cầu: Tiêm IV cloramphenicol natri succinat; tính liều theo cloramphenicol: 1,4 g  1 g cloramphenicol. Tiêm 2-3 ngày, tiếp sau chuyển sang uống. (Tiêm IM kém hấp thu). - Dùng ngoài: Bột, kem 1% bôi vết thương; tra mắt dung dịch 0,4%. Cloramphenicol có hoạt tính cao, khuyên nên dùng: - Trị đúng chủng vi khuẩn nhạy cảm.
- Đợt điều trị ngắn nhất có thể (tối đa 3 ngày). Bảng 5 - KS phenicol/dh Tác dụng KMM: - Nghiêm trọng: Sản phẩm phân hủy ức chế tế bào tủy xương, gây suy tủy khó hồi phục. - Các tác dụng phụ thông thường khác: Mẫn cảm… Chống chỉ định: - Thiểu năng tuỷ xương (kể cả tiền sử suy tủy); - Trẻ em < 6 tháng tuổi; - Phụ nữ mang thai, trong thời kỳ cho con bú. - Người mẫn cảm với cloramphenicol. Thận trọng: Không dùng cloramphenicol điều trị nhiễn khuẩn đường tiết niệu, do kém hiệu quả phải dùng kéo dài, nguy cơ suy tủy cao.
Bảo quản: Tránh ánh sáng. CÁC ESTER CỦA CLORAMPHENICOL Công thức chung: H N HCO C HCl2 O2N CC CH2 O CO R OH H R  Cloramphenicol palmitat CH3-(CH2)4- (palmitat)  Cloramphenicol stearat CH3-(CH2)16- (stearat)  Cloramphenicol succinat natri NaOCO-CH2-CH2- (mononatri succinat) Đặc điểm:
Vào cơ th ể thủy phân, giải phóng cloramphenicol phát huy tác dụng  Thể hiện tác dụng chậm, nhưng kéo dài. - Các ester palmitat, stearat: + Mất vị đắng, dùng cho trẻ em thuận lợi. + Không tan trong nước, dùng bào chế thuốc uống: viên, hỗn dịch... - Cloramphenicol succinat natri: + Tan trong nước  pha tiêm được  tác dụng nhanh. Dạng dùng: Lọ bột pha tiêm 100 mg/1ml; 1g/10 ml. Liều dùng: Tính theo cloramphenicol. 1g cloramphenicol tương đương: Cloramphenicol palmitat: 1,7 g Cloramphenicol succinat natri: 1,4 g. Tác dụng phụ: Cùng tác dụng phụ của cloramphenicol.
Bảo quản: Tránh ánh sáng. Bảng 6-Thiamphenicol/dh THIAMPHENICOL Công thức: H N HCO CHCl2 H3C S O2 C C CH2OH OH H Tên khoa học: 2,2 -Dicloro-N-[2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2- (4-methylsulfonylphenyl) ethyl] acetamid. Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng; Tan ít trong nước, ether, ethylacetat, aceton, ethanol;
Dễ tan trong acetonitril, DMF; tan trong Me-OH. Góc quay cực riêng: +12,9o (Et-OH); -21đến -24o (DMF) Hấp thụ UV: d.d.1: 0,02%/nước, MAX = 266 và 273 nm, E(1%, 1cm) =25 và 18, tương ứng. Pha loãng 20 lần d.d.1: MAX = 2 24 nm; E(1,1) = 390. Định tính: - Phổ IR hoặc SKLM, so với thiamphenicol chuẩn; - Hấp thụ UV (xem trên). Định lượng: - Vô cơ hóa, xác đ ịnh clo to àn phần: AgNO3 + Cl- = AgCl + NO3-
- Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế. Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol. So sánh với cloramphenicol: + Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%; + Độc tính: < cloramphenicol do ít chuyển hóa/cơ thể; + Thải trừ: 70% nguyên dạng qua đường tiết niệu. Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, đường mật, niệu do VK gram(-). Liều dùng: NL, uống 0,5 g/lần x 3-4 lần/24 h. Tác dụng phụ: + Chưa th ấy gây suy tủy chậm. + Vẫn đề phòng tác dụng xấu với hệ thống tạo máu. Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Bảng 7 - KS macrolid/dh KHÁNG SINH MACROLID VÀ ĐỒNG LOẠI Gồm: - Kháng sinh macrolid - Kháng sinh lincosamid - Streptogramin (synergistin) Ba lo ại kháng sinh có cùng phổ tác dụng, gọi là các KS đồng loại. Phổ tác dụng: CMI (g/ml huyết tương) VK nhạy cảm