Đặc điểm đột biến gen KIT trong u mô đệm đường tiêu hóa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN KIT TRONG U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA  <br /> Ngô Quốc Đạt*, Trần Hương Giang*, Hoàng Anh Vũ**, Hứa Thị Ngọc Hà* <br /> <br /> TÓM TẮT <br /> Mục tiêu: U mô đệm đường tiêu hóa (UMĐĐTH) là u trung mô thường gặp nhất của đường tiêu hóa, thường <br /> có CD117 (+). Đột biến gen KIT gặp trong khoảng 60 – 80% trường hợp UMĐĐTH, là đích điều trị của imatinib. <br /> Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát đặc điểm đột biến gen KIT trong UMĐĐTH. <br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 93 trường hợp UMĐĐTH chẩn đoán tại Bộ môn Giải Phẫu Bệnh ‐ <br /> Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh từ 01/2007 đến 12/2012 được khảo sát đột biến gen KIT ở các exon 9, 11, 13 và <br /> 17 bằng kỹ thuật giải trình tự gen. <br /> Kết quả: 57 trường hợp có đột biến KIT (61,3%). Đột biến gặp ở mọi vị trí UMĐĐTH được khảo sát bao gồm <br /> dạ dày, ruột non, đại trực tràng, mạc treo và sau phúc mạc. Đột biến nhạy với imatinib ở exon 11 thường gặp nhất <br /> (54,8%) và rất đa dạng, bao gồm đột biến điểm, đột biến mất đoạn, chèn đoạn và đột biến phức tạp. Các đột biến ít <br /> nhạy với imatinib được phát hiện ở exon 9 (2 trường hợp) và exon 17 (4 trường hợp). Đột biến exon 9 xảy ra ưu thế <br /> ở ruột non và có tiên lượng xấu. <br /> Kết luận: Đa số UMĐĐTH có đột biến gen KIT, ưu thế exon 11 với các đột biến mất đoạn và đột biến điểm <br /> thường gặp. Đột biến gen KIT exon 9 ưu thế ở ruột non và bệnh cảnh lâm sàng tiến triển. <br /> Từ khóa: u mô đệm đường tiêu hóa, giải trình tự gen, đột biến, đột biến điểm <br /> <br /> ABSTRACT <br /> DETECTION OF KIT MUTATIONS IN GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS  <br /> Ngo Quoc Dat, Tran Huong Giang, Hoang Anh Vu, Hua Thi Ngoc Ha <br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 43 ‐ 50 <br /> Objectives:  Gastrointestinal  stromal  tumor  (GISTs)  is  the  most  common  mesenchymal  tumor  of  the <br /> gastrointestinal tract, often showing CD117 expression. About 60–80% of GISTs have mutations of the KIT gene, <br /> which are therapeutic targets for imatinib. Our aim is to analyse KIT mutations in GISTs. <br /> Materials  and  methods: Tumors from 93 patients with GISTs diagnosed at Department of Pathology from <br /> January 2007 to December 2012 were analysed for mutations in KIT exons 9, 11, 13, and 17. <br /> Results: In total, 57 mutations (61.3%) were detected in all sites of GISTs including stomach, small intestine, <br /> colon,  mesentery,  and  retroperitoneum.  Imatinib‐sensitive  mutations  in  exon  11  are  the  most  common  mutations <br /> detected (54.8%) which include point mutation, deletion, insertion, and complex mutation. In addition, 2 mutations <br /> were found in exon 9 and 4 in exon 17. KIT exon 9 mutations are located predominantly in the small bowel and <br /> associated with an unfavorable clinical course. <br /> Conclusion: The majority of GISTs show KIT mutations, located with predilection in exon 11 in which deletion <br /> and point mutation are predominant. KIT exon 9 mutations located predominantly in the small bowel and associated <br /> with an unfavorable clinical course. <br /> Key words: gastrointestinal stromal tumor, sequencing, mutation, point mutation <br /> <br /> * Bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Dược TPHCM <br /> ** Trung tâm Y sinh học Phân tử, Đại học Y Dược TPHCM <br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Ngô Quốc Đạt <br /> ĐT: 0903619468 <br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh <br /> <br /> Email: quocdat_yds@yahoo.com <br /> <br /> 43<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU <br /> <br /> U  mô  đệm  đường  tiêu  hóa  (UMĐĐTH)  là <br /> loại  u  trung  mô  đường  tiêu  hóa  đặc  hiệu,  biểu <br /> hiện  dương  tính  với  protein  KIT  (CD117) <br /> và/hoặc có đột biến tăng chức năng của tiền gen <br /> sinh ung KIT hoặc PDGFRA. Đặc điểm mô bệnh <br /> học của UMĐĐTH rất đa dạng với ưu thế loại tế <br /> bào  hình  thoi  hoặc  dạng  biểu  mô(7,14).  Trên  95% <br /> UMĐĐTH  dương  tính  với  KIT  (CD  117),  ngay <br /> cả ở nhóm u với kiểu gen KIT không đột biến. 2‐<br /> 5%  UMĐĐTH  không  có  đột  biến  gen  KIT, <br /> nhưng  phần  lớn  các  trường  hợp  này  biểu  hiện <br /> đột  biến  với  gen  PDGFRA  cũng  là  thụ  thể <br /> tyrosin kinase (TK). Hiện nay, kỹ thuật giải trình <br /> tự chuỗi DNA góp phần rất lớn trong việc chẩn <br /> đoán các đột biến gen vì kỹ thuật này cho phép <br /> phát hiện được vị trí các kiểu đột biến của đoạn <br /> gen muốn khảo sát. Khám phá đột biến gen KIT <br /> và  PDGFRA  trong  UMĐĐTH  có  ý  nghĩa  quan <br /> trọng trong điều trị và tiên lượng bệnh. Imatinib <br /> mesylate là thuốc ức chế chuyên biệt trên thụ thể <br /> TK thuộc ABL, KIT và PDGFRA hiện nay được <br /> chỉ  định  điều  trị  những  bệnh  nhân  UMĐĐTH <br /> giai  đoạn  trễ  khi  không  thể  phẫu  thuật  lấy  u <br /> hoặc u đã cho di căn(12). Tuy nhiên, mức độ nhạy <br /> với imatinib không giống nhau giữa các kiểu đột <br /> biến. Đột biến gen KIT thường gặp nhất ở exon <br /> 11 và nhạy với imatinib (80%); các đột biến exon <br /> 9, 13 và 17 hiếm gặp hơn, ít nhạy (đột biến exon <br /> 9  đáp  ứng  imatinib  50%)  hoặc  kháng  với <br /> imatinib  (đột  biến  exon  17)(5).  Vì  thế,  việc  xác <br /> định  đột  biến  của  gen  KIT  rất  có  ý  nghĩa  trong <br /> điều trị imatinib cho bệnh nhân. Nghiên cứu này <br /> nhằm  mô  tả  đặc  điểm  đột  biến  gen KIT của  93 <br /> bệnh nhân UMĐĐTH tại bộ môn giải phẫu bệnh <br /> Đại Học Y Dược TPHCM. <br /> <br /> Đối tượng nghiên cứu <br /> <br /> Mục tiêu <br /> Khảo  sát  đặc  điểm  đột  biến  gen  KIT  trên <br /> exon số 9, 11, 13 và 17. <br /> <br /> Bệnh  nhân  được  chẩn  đoán  xác  định  là <br /> UMĐĐTH (CD117 dương tính) tại Bộ môn Giải <br /> Phẫu Bệnh Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh từ <br /> 01/2007 đến 12/2012. <br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh <br /> Các trường hợp UMĐĐTH được chẩn đoán <br /> xác định bằng HMMD với CD117 dương tính. <br /> Có  đầy  đủ  thông  tin  về  vị  trí  u,  chẩn  đoán <br /> lâm sàng và đặc điểm đại thể u. <br /> Có đầy đủ khối mô vùi nến. <br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ <br /> Các  u  trung  mô  đường  tiêu  hóa  có  CD117 <br /> âm tính. <br /> Các  trường  hợp  UMĐĐTH  không  có  thông <br /> tin về vị trí u, chẩn đoán lâm sàng, đặc điểm đại <br /> thể u. <br /> Không đầy đủ khối mô u vùi nến. <br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu <br /> Nghiên cứu mô tả cắt ngang. <br /> <br /> Các bước tiến hành <br /> Khảo  sát  một  số  đặc  điểm  lâm  sàng  ‐  giải <br /> phẫu  bệnh  của  93  trường  hợp  UMĐĐTH  từ <br /> phiếu xét nghiệm Giải phẫu bệnh. <br /> Phân tích đột biến gen KIT  tại  4  exon  9,  11, <br /> 13  và  17  bằng  phương  pháp  giải  trình  tự  gen <br /> trực  tiếp  trên  khối  mô  u  vùi  nến  qua  các  bước <br /> căn bản sau: <br /> Cắt  mỏng  mô  u  đã  vùi  nến  10μm,  khử <br /> paraffin bằng xylen và cồn tuyệt đối. <br /> Ly trích DNA từ mẫu mô u. <br /> Chạy PCR cho 4 exon số 9, số 11, số 13 và số <br /> 17. <br /> Tinh sạch sản phẩm PCR. <br /> Chạy  phản  ứng  chuỗi  sequence  mẫu  DNA <br /> đã tinh sạch cho 4 exon số 9, số 11, số 13 và số <br /> 17. <br /> Phân tích đột biến. <br /> <br /> 44<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 1: Các đoạn mồi dùng trong nghiên cứu đột biến gen KIT. <br /> Tên mồi<br /> KIT-9F<br /> KIT-9R<br /> KIT-11F<br /> KIT-11R<br /> KIT-13F<br /> KIT-13R<br /> KIT-17F<br /> KIT-17R<br /> <br /> Trình tự DNA (5’---3’)<br /> AGTATGCCACATCCCAAGTG<br /> CAGAGCCTAAACATCCCCTTA<br /> CCAGAGTGCTCTAATGACTG<br /> ACCCAAAAAGGTGACATGGA<br /> CATCAGTTTGCCAGTTGTGC<br /> CAGCTTGGACACGGCTTTAC<br /> GAACATCATTCAAGGCGTAC<br /> TTTACATTATGAAAGTCACAGG<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN <br /> Đặc  điểm  lâm  sàng  –  giải  phẫu  bệnh <br /> UMĐĐTH <br /> Bệnh  nhân  UMĐĐTH  có  độ  tuổi  dao  động <br /> từ  17  đến  88  tuổi.  Tuổi  trung  bình  là  55  tuổi. <br /> Bệnh phân bố đều ở cả 2 giới. Nghiên cứu này <br /> ghi nhận 49 trường hợp UMĐĐTH ở dạ dày, 28 <br /> trường hợp ở ruột non, 6 trường hợp ở đại trực <br /> tràng, 10 trường hợp ngoài đường tiêu hóa. Kích <br /> thước khối u dao động từ 1cm dến 23 cm, kích <br /> thước trung bình 8cm. 49 trường hợp UMĐĐTH <br /> có  độ  ác  cao,  chiếm  52,7%.  36,5%  bệnh  nhân  ở <br /> giai  đoạn  tiến  xa  (u  di  căn  gan  và  phúc  mạc) <br /> (Bảng 2). <br /> Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng – giải phẫu bệnh <br /> UMĐĐTH. <br /> Số trường hợp (n = 93)<br /> Tuổi trung bình<br /> Giới tính<br /> Nam<br /> Nữ<br /> Vị trí<br /> Dạ dày<br /> Ruột non<br /> Đại trực tràng<br /> Mạc treo<br /> Sau phúc mạc<br /> Kích<br /> < 5 cm<br /> thước u<br /> 5-10 cm<br /> > 10 cm<br /> Loại tế<br /> Hình thoi<br /> bào<br /> Dạng biểu mô<br /> Hỗn hợp<br /> Chỉ số<br /> < 5 PB/50 QTL<br /> phân bào 5-10 PB/50 QTL<br /> > 10 PB/50 QTL<br /> Tiềm năng Thấp và rất thấp<br /> ác tính<br /> Trung bình<br /> (Fletcher)<br /> Cao<br /> Giai đoạn<br /> Khu trú<br /> u<br /> Lan rộng<br /> (u di căn gan và<br /> phúc mạc)<br /> <br /> Số bệnh nhân Tỷ lệ %<br /> 55 tuổi<br /> 47<br /> 49,5%<br /> 46<br /> 50,5%<br /> 49<br /> 52,7%<br /> 28<br /> 30,1%<br /> 6<br /> 6,5%<br /> 7<br /> 7,5%<br /> 3<br /> 3,2%<br /> 37<br /> 39,8%<br /> 25<br /> 26,9%<br /> 31<br /> 33,3%<br /> 70<br /> 75,3%<br /> 12<br /> 12,9%<br /> 11<br /> 11,8%<br /> 41<br /> 44,1%<br /> 21<br /> 22,6%<br /> 31<br /> 33,3%<br /> 27<br /> 29,1%<br /> 17<br /> 18,3%<br /> 49<br /> 52,7%<br /> 59<br /> 63,5%<br /> 34<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh <br /> <br /> 36,5%<br /> <br /> Exon được khuếch đại<br /> <br /> Sản phẩm PCR (bp)<br /> <br /> 9<br /> <br /> 317<br /> <br /> 11<br /> <br /> 236<br /> <br /> 13<br /> <br /> 182<br /> <br /> 17<br /> <br /> 392<br /> <br /> Các  nghiên  cứu  khác  cũng  ghi  nhận  tuổi <br /> trung  bình  của  bệnh  nhân  UMĐĐTH  khoảng <br /> 50‐60  tuổi(13,15)  và  không  có  sự  khác  biệt  về  tần <br /> xuất  mắc  bệnh  giữa  nam  và  nữ,  ngoại  trừ  các <br /> trường  hợp  UMĐĐTH  ác  tính  thì  tỉ  lệ  nam <br /> nhiều hơn nữ(8,15). <br /> UMĐĐTH  ở  dạ  dày  là  vị  trí  thường  gặp <br /> nhất,  tiếp  theo  là  ruột  non,  tỷ  lệ  này  cũng  phù <br /> hợp  với  các  nghiên  cứu  khác(13,18).  UMĐĐTH  ở <br /> dạ dày có tiên lượng tốt hơn, ít tái phát và di căn <br /> hơn so với vị trí ruột non. U mô đệm đường tiêu <br /> hóa  ở  ruột  non  có  khả  năng  tái  phát  cao  gấp  4 <br /> lần u ở dạ dày (40% so với 9%). Khoảng 20‐25% <br /> UMĐĐTH ở dạ dày biểu hiện ác tính, ngược lại <br /> có  đến  40‐50%  UMĐĐTH  ở  ruột  non  biểu  hiện <br /> ác tính(15). Hình thái tế bào trong UMĐĐTH ưu <br /> thế  loại  tế  bào  hình  thoi,  tương  tự  các  nghiên <br /> cứu khác(13,18). <br /> Hiện  nay,  tiên  lượng  UMĐĐTH  rất  khó  dự <br /> đoán.  Nhìn  chung,  tỉ  lệ  tái  phát  sau  cắt  bỏ  u <br /> khoảng 40%‐70%, trung bình 54% trong vòng 5 <br /> năm(20).  Một  số  trường  hợp  đặc  biệt,  UMĐĐTH <br /> cho di căn hoặc tái phát, sau đó bệnh nhân được <br /> điều trị cắt bỏ khối u, tiên lượng của bệnh nhân <br /> vẫn rất tốt, thậm chí có trường hợp u còn thoái <br /> triển tự nhiên. Nghiên cứu của chúng tôi có một <br /> trường  hợp  UMĐĐTH  ở  hỗng  tràng  có  tiềm <br /> năng ác tính cao, tái phát đến 9 lần và xâm lấn <br /> hết các cơ quan ở chu cung, không có di căn gan, <br /> phổi, xương, được điều trị imatinib với liều gấp <br /> đôi, bệnh nhân tử vong sau 106 tháng vì nhiễm <br /> trùng  tiểu  (Bệnh  nhân:  Trương  Bích  L,  60  tuổi, <br /> Mã số giải phẫu bệnh: Y11‐16197). Nhìn chung, <br /> những  trường  hợp  UMĐĐTH  tái  phát  hoặc  di <br /> căn  được  xếp  vào  nhóm  có  tiên  lượng  xấu. <br /> Ngoài  việc  cắt  bỏ  khối  u  di  căn  hoặc  tái  phát, <br /> <br /> 45<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> bệnh nhân cần phải được khảo sát đột biến gen <br /> KIT và gen PDGFRA, đồng thời điều trị thêm với <br /> thuốc  ức  chế  thụ  thể  TK  là  imatinib.  Nếu  bệnh <br /> nhân đã được điều trị imatinib rồi mà vẫn diễn <br /> tiến  di  căn  hoặc  tái  phát  thì  phải  xem  xét  tăng <br /> liều  điều  trị  với  imatinib  hoặc  điều  trị  bằng <br /> sunitinib (thuốc ức chế thụ  thể  TK  thế  hệ  mới)( <br /> 9,10, 12). <br /> <br /> lệ  nghịch  với  “số  tuổi”  của  mẫu  mô  vùi  nến. <br /> Nguyên  nhân  có  thể  do  hiện  tượng  thoái  hóa <br /> của  DNA  theo  thời  gian  lưu  trữ  trong  paraffin. <br /> Nghiên  cứu  Andersson  ghi  nhận  đột  biến  gen <br /> trên những khối mô vùi nến có tuổi thọ trên 15 <br /> năm có tỷ lệ đột biến thấp, 32% so với các khối <br /> mô vùi nến có “tuổi thọ” dưới 5 năm có tỷ lệ đột <br /> biến 67%(1). <br /> <br /> Nghiên cứu này khá phù hợp với các nghiên <br /> cứu khác khi ghi nhận gan và phúc mạc là hai vị <br /> trí  di  căn  thường  gặp  nhất.  U  hiếm  khi  cho  di <br /> căn  đến  xương,  phổi  và  não  (mặc  dù  đều  là <br /> những vị trí di căn theo đường máu)(18,19). Lopes <br /> LF và cs còn báo cáo một số vị trí di căn rất hiếm <br /> gặp  khác  như  tuyến  thượng  thận  và  buồng <br /> trứng(18). <br /> <br /> Tỷ lệ đột biến giữa các exon <br /> <br /> Giải trình tự gen KIT trên mô u vùi nến <br /> Khảo sát đột biến gen KIT của 93 trường hợp <br /> UMĐĐTH  ghi  nhận  tỷ  lệ  đột  biến  gen  KIT  là <br /> 62,4%. <br /> Bảng 2: So sánh kết quả đột biến với các tác giả khác. <br /> Có đột biến<br /> Không đột biến<br /> <br /> NC này<br /> 61,3%<br /> 38,7%<br /> <br /> Lasota(49) Tzen(21) Corless(6)<br /> 56%<br /> 68,7%<br /> 85%<br /> 44%<br /> 31,3%<br /> 15%<br /> <br /> Tỉ lệ phát hiện đột biến gen KIT thay đổi tùy <br /> theo  các  nghiên  cứu,  khoảng  20‐85%(6).  Thông <br /> thường tỷ lệ đột biến trên mẫu mô vùi nến thấp <br /> hơn so với mô tươi và tỉ lệ phát hiện đột biến tỉ <br /> <br /> Trong 57 trường hợp có đột biến, 51 trường <br /> hợp đột biến ở exon 11, chiếm 54,8% và là vị trí <br /> đột biến thường gặp nhất. Các exon còn lại có tỷ <br /> lệ đột biến thay đổi (Bảng 3). <br /> Bảng 3: So sánh tỷ lệ các vị trí đột biến của gen KIT. <br /> Tỷ lệ phần trăm đột biến của gen<br /> KIT (%)<br /> Exon 9 Exon 11 Exon Exon 17<br /> 13<br /> Nghiên cứu này 2,2<br /> 54,8<br /> 0<br /> 4,3<br /> Antonescu(3)<br /> 11<br /> 67<br /> 0<br /> 0<br /> Lasota(16)<br /> 3<br /> 52<br /> 1<br /> 0<br /> (11)<br /> Hostein<br /> 11<br /> 67,5<br /> 0,9<br /> 0,5<br /> Các nghiên<br /> cứu<br /> <br /> Tổng<br /> tỷ lệ<br /> % đột<br /> biến<br /> 61,3<br /> 78<br /> 56<br /> 79,9<br /> <br /> Trong  tất  cả  các  nghiên  cứu  về  UMĐĐTH, <br /> đột  biến  exon  11  thường  gặp  nhất,  tiếp  theo  là <br /> đột  biến  exon  9,  13  hoặc  17.  Phân  loại  đột  biến <br /> cũng  rất  đa  dạng,  bao  gồm  đột  biến  điểm,  đột <br /> biến mất đoạn,  đột  biến  chèn  đoạn  và  đột  biến <br /> phức tạp(3,11,16). <br /> <br /> Bảng 4: Đối chiếu đặc điểm giải phẫu bệnh và vị trí đột biến. <br /> Đặc điểm<br /> Vị trí<br /> <br /> Kích thước u:<br /> Loại tế bào<br /> Chỉ số phân<br /> bào:<br /> Phân độ tiềm<br /> năng ác tính<br /> Giai đoạn:<br /> <br /> 46<br /> <br /> Dạ dày<br /> Ruột non<br /> Vị trí khác<br /> 10 cm<br /> Hình thoi<br /> Dạng biểu mô<br /> Hỗn hợp<br /> 10 PB/50 QTL<br /> Thấp+ rất thấp<br /> Trung bình<br /> Cao<br /> Khu trú<br /> Lan rộng<br /> <br /> Exon 11 (n = 51) (%)<br /> 32 (62,7)<br /> 14 (27,5)<br /> 5 (9,8)<br /> 17 (33,3)<br /> 15 (29,4)<br /> 19 (37,3)<br /> 39 (76,5)<br /> 6 (11,8)<br /> 6 (11,8)<br /> 22 (43,1)<br /> 11 (21,6)<br /> 18 (35,3)<br /> 11 (21,6)<br /> 12 (23,5)<br /> 28 (54,9)<br /> 30 (58,9)<br /> 21 (41,2)<br /> <br /> Có đột biến<br /> Các exon khác (n = 6) (%)<br /> 2 (33,3)<br /> 3 (50,0)<br /> 1 (16,7)<br /> 2 (33,3)<br /> 1 (16,7)<br /> 3 (50,0) *<br /> 6 (100)**<br /> 0<br /> 0<br /> 3 (50,0)<br /> 1 (16,7)<br /> 2 (33,4)***<br /> 3(50,0)<br /> 0<br /> 3 (50,0) ****<br /> 4 (66,7)<br /> 2 (33,3)<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 <br /> Đặc điểm<br /> Loại đột biến<br /> <br /> Exon 11 (n = 51) (%)<br /> 18 (35,2)<br /> 23 (45,1)<br /> 3 (5,9)<br /> 7 (13,8)<br /> <br /> Điểm<br /> Mất đoạn<br /> Chèn đoạn<br /> Phức tạp<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Có đột biến<br /> Các exon khác (n = 6) (%)<br /> 4 (66,7) (exon 17)<br /> 0<br /> 2 (33,3) (exon 9)<br /> 0<br /> <br /> * 1 trường hợp exon 9 và 2 trường hợp exon 17. ** 2 trường hợp exon 9, 4 trường hợp exon 17. <br /> *** 2 trường hợp exon 9. **** 2 trường hợp exon 9 và 1 trường hợp exon 17. <br /> <br /> Đột biến exon 11 của gen KIT được ghi nhận <br /> ở mọi vị trí u khác nhau trên đường tiêu hóa từ <br /> thực quản đến ống hậu môn(2,14). Nghiên cứu này <br /> ghi nhân đột biến exon 11 ưu thế ở dạ dày, loại <br /> tế  bào  hình  thoi,  thường  có  tiềm  năng  ác  tính <br /> cao,  kiểu  đột  biến  mất  đoạn  chiếm  ưu  thế.  Kết <br /> quả  này  cũng  tương  tự  một  số  nghiên  cứu <br /> khác(6,15). <br /> Bảng 5: Tỷ lệ các loại đột biến trong nghiên cứu này. <br /> Loại đột<br /> biến<br /> Điểm<br /> Mất đoạn<br /> Chèn đoạn<br /> Phức tạp<br /> Tổng (100%)<br /> <br /> Exon 11<br /> (%)<br /> 18 (31,6)<br /> 23 (40,4)<br /> 3 (5,2)<br /> 7 (12,3)<br /> 51 (89,5)<br /> <br /> Exon 9<br /> (%)<br /> _<br /> _<br /> 2 (3,5)<br /> _<br /> 2 (3,5)<br /> <br /> Exon 13<br /> (%)<br /> _<br /> _<br /> _<br /> _<br /> _<br /> <br /> Exon 17<br /> (%)<br /> 4 (7,0)<br /> _<br /> _<br /> _<br /> 4 (7,0)<br /> <br />  <br /> <br /> Khoảng  60‐70%  đột  biến  exon  11  của  gen <br /> KIT  là  đột  biến  mất  một  hoặc  vài  bộ  mã, <br /> thường là mất trong khoảng từ bộ mã 550 đến <br /> bộ  mã  560(19).  Đột  biến  mất  đoạn  exon  11,  đặc <br /> biệt  ở  các  bộ  mã  557‐558  có  bệnh  cảnh  lâm <br /> sàng  tiến  triển,  nguy  cơ  tái  phát  và  di  căn <br /> cao(6,15).  Nghiên  cứu  này  ghi  nhận  tất  cả  23 <br /> trường  hợp  bị  mất  đoạn  trên  exon  11  nằm <br /> trong  khoảng  mã  550–560,  trong  đó  có  16 <br /> trường hợp mất đoạn ở các bộ mã 557‐558 với <br /> tiềm  năng  ác  tính  cao  chiếm  tỷ  lệ  68,8%,  50% <br /> bệnh đã lan rộng sang các cơ quan khác. <br /> Đột  biến  điểm  thay  thế  bộ  mã  ở  exon  11 <br /> chiếm  tỷ  lệ  20‐30%,  đứng  thứ  2  sau  đột  biến <br /> mất  đoạn,  thường  liên  quan  đến  3  bộ  mã <br /> Trp557,  Val559  và  Val560  ở  phần  gần  và  bộ  mã <br /> Leu576 ở phần xa của exon 11. Nghiên cứu này <br /> ghi  nhận  mã  đột  biến  điểm  trên  exon  11 <br /> thường  gặp  nhất  là  bộ  mã  559,  chiếm  44,4% <br /> (Bảng 6). <br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh <br /> <br /> Bảng 6: Tỷ lệ các mã đột biến điểm trên exon 11 <br /> trong nghiên cứu này. <br /> Mã đột biến<br /> 557<br /> 559<br /> 560<br /> Các mã khác<br /> Tổng<br /> <br /> Số bệnh nhân<br /> 3<br /> 8<br /> 2<br /> 5<br /> 18<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> 16,7<br /> 44,4<br /> 11,1<br /> 27,8<br /> 100<br /> <br /> Trên cùng một bộ  mã với các  kiểu  đột  biến <br /> điểm khác nhau có thể gây ra các biến đổi chức <br /> năng  sinh  học  khác  nhau.  Nghiên  cứu  in  vitro <br /> trên mẫu UMĐĐTH có đột biến điểm hiếm gặp <br /> Val559Ile  ghi  nhận  đề  kháng  với  Imatinib, <br /> ngược  lại  đột  biến  thường  gặp  Val559‐Asp  lại <br /> nhạy với Imatinib(22). Nghiên cứu của chúng tôi <br /> không ghi nhận cả 2 loại đột biến này. <br /> Bảng 7: Tương quan giữa đột biến điểm và đột biến <br /> mất đoạn của exon 11 với tiềm năng ác tính. <br /> Tiềm năng ác tính Tiềm năng Tổng P<br /> thấp và trung bình ác tính cao<br /> Điểm<br /> 13 (72,2)<br /> 5 (27,8)<br /> 18<br /> 0,008<br /> Mất đoạn<br /> 7 (3)<br /> 16 (70)<br /> 23<br /> <br /> Đa  số  các  trường  hợp  đột  biến  mất  đoạn <br /> exon  11  có  tiềm  năng  ác  tính  cao  (p  =  0,008