Đánh giá bước đầu hóa - xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB VÀ IIIB

ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HÓA - XẠ ĐỒNG THỜI<br /> UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN IIB VÀ IIIB<br /> Cung Thị Tuyết Anh*, Nguyễn Anh Khôi**, Trần Đặng Ngọc Linh*, Nguyễn Chấn Hùng*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Tổng quan: Nghiên cứu này đánh giá độc tính cấp và tỉ lệ đáp ứng của hóa xạ đồng thời với cisplatin trong<br /> điều trị ung thư cổ tử cung ở BV Ung Bướu TP.HCM năm 2007.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Các trường hợp carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến cổ tử cung giai đoạn IIB,<br /> IIIB chưa được điều trị đặc hiệu được chọn vào nghiên cứu. Các bệnh nhân phải có bạch cầu trên 3,000 /mm3,<br /> tiểu cầu trên 100,000 /mm3, creatinin máu dưới 120 µmol/l và chức năng gan bình thường. Tất cả các bệnh nhân<br /> điều được xạ trị ngoài và xạ trị trong theo một phác đồ (xạ trị ngoài toàn vùng chậu với tổng liều 50 Gy/ 25 phân<br /> liều, xạ trị trong với nguồn Iridium 7 Gy x 3 phân liều). Bệnh nhân được hóa trị đồng thời với cisplatin, 60<br /> mg/m2 da mỗi tuần trong 6 tuần.<br /> Kết quả: Nghiên cứu bao gồm 45 trường hợp. Thời gian theo dõi trung bình là 6,2 tháng. Hai mươi lăm<br /> trong 45 bệnh nhân (55,6%) thuộc giai đoạn IIB (Hiệp Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế). Độc tính chủ yếu là độc tính<br /> huyết học (thiếu máu độ 3 và 4 28,9%, giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 là 40% và giảm tiểu cầu độ 3 và 4<br /> 6,7%), độc tính tiêu hóa (buồn nôn và nôn 80% và tiêu chảy 42,2%). Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 84,4%. Đến nay,<br /> có một trong năm trường hợp bệnh tiến triển đã tử vong do bệnh.<br /> Kết luận: Phương pháp hóa xạ đồng thời với cisplatin có độc tính chấp nhận được và có tỉ lệ đáp ứng rất tốt.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> ASSESS THE ACUTE TOXICITY AND THE RESPONSE RATE OF SIMULTANEOUS<br /> CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH CARCINOMA OF THE CERVIX<br /> Cung Thị Tuyet Anh, Nguyen Anh Khoi, Tran Dang Ngoc Linh, Nguyen Chan Hung<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 168 - 176<br /> Background: This study assessed the acute toxicity and the response rate that result from simultaneous<br /> chemoradiotherapy with cisplatin and radiation therapy in patients with carcinoma of the cervix in HCMCC<br /> in 2007.<br /> Methods: Women with primary untreated invasive squamous-cell carcinoma, or adenocarcinoma of the<br /> cervix of stage IIB, IIIB were enrolled. The patients had to have a leukocyte count of at least 3.000 per cubic<br /> millimeter, a platelet count of at least 100.000 per cubic millimeter, a serum creatinine level no higher than 120<br /> µmol per liter, and adequate hepatic function. All patients received external-beam radiation (EBR) and<br /> brachytherapy according to a strict protocol (EBR whole pelvic radiation total dose 50 Gy/25 fractions,<br /> brachytherapy with Iridium source 7 Gy x 3 fractions). Patients were concurrently received a chemotherapy<br /> regimen: 60 mg of cisplatin per square meter of body-surface area per week for six weeks.<br /> Results: The analysis included 45 women. The mean duration of follow-up was 6.2 months. Twenty-five of<br /> the 45 patients (55.6%) were diagnosed with stage IIB (Federation International de Gynecologie de Obstetrique;<br /> FIGO). The major adverse toxic responses identified were hematological toxicity (anemia grad 3 and 4 28.9%,<br /> neutropenia grad 3 and 4 44.4%, and thrombocytopenia grad 3 and 4 6,7%), gastrointestinal toxicity (nausea<br /> and vomiting 80% and diarrhea 42.2%), The complete responese rate was 84.4%. To date, one of five patients<br /> * Bộ môn Ung Thư học, Đại học Y Dược TPHCM ** Bộ môn Ung Bướu – Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> 1<br /> <br /> with progressive disease has died of disease.<br /> Conclusions: Chemoradiotherapy with cisplatin is well tolerated and produces excellent response rates.<br /> IIIB(32). Xạ trị là mô thức chính điều trị ung thư cổ<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> tử cung giai đoạn IIB-IIIB(8).<br /> Theo ghi nhận ung thư quần thể tại Hà Nội<br /> Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục<br /> năm 2001-2004, ung thư cổ tử cung là loại ung<br /> đích là đánh giá hiệu quả của hóa-xạ đồng thời<br /> thư đứng hành thứ 5 ở phụ nữ, với xuất độ 9,5<br /> trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB<br /> / 100.000 dân. Ghi nhận tại TP. Hồ Chí Minh<br /> và IIIB. Bước đầu, chúng tôi sẽ đánh giá độc tính<br /> năm 2003, ung thư cổ tử cung là ung thư đứng<br /> và đáp ứng của phương thức điều trị này.<br /> hàng thứ hai sau ung thư vú, xuất độ là<br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> 16,5/100,000 dân(20).<br /> Hiện nay theo nhiều nghiên cứu, hóa xạ<br /> đồng thời được xem như là phương thức điều trị<br /> hiệu quả nhất đối với ung thư giai đoạn tiến xa<br /> tại chỗ tại vùng.<br /> Hóa xạ đồng thời dựa trên hai nguyên tắc<br /> chính: (1) tăng nhạy xạ cho bướu, (2) tiêu diệt<br /> những di căn vi thể(24).<br /> Theo năm nghiên cứu lớn, ba của GOG, một<br /> do GOG hợp tác với SWOG, một của RTOG, tất<br /> cả đều cho thấy hóa xạ đồng thời cho kết quả tốt<br /> hơn so với xạ trị đơn thuần trong điều trị ung<br /> thư cổ tử cung(7,13,24,27,36).<br /> Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Canada năm<br /> 2002 và một nghiên cứu tại Đài Loan năm 2006<br /> lại không cho thấy ích lợi của hóa xạ đồng thời<br /> so với xạ trị đơn thuần(3,23).<br /> Theo đánh giá bước đầu điều trị hóa xạ đồng<br /> thời ung thư cổ tử cung tại Bệnh Viện K Hà Nội<br /> 2004, Bệnh Viện Đà Nẵng 2005, kết quả cho thấy<br /> phần lớn bệnh nhân có thể dung nạp được phác<br /> đồ điều trị(18,33).<br /> Mỗi năm Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM<br /> nhận điều trị trên 1000 trường hợp ung thư cổ tử<br /> cung, trong đó phân nửa số này ở giai đoạn IIB-<br /> <br /> Đánh giá độc tính cấp của phương pháp<br /> hóa-xạ đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử<br /> cung.<br /> Đánh giá đáp ứng của hóa xạ đồng thời<br /> trong điều trị bệnh ở giai đoạn IIB và IIIB.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> Loại mô học là carcinôm tế bào gai hay<br /> tuyến.<br /> Giai đoạn IIB (≥4 cm) và IIIB (FIGO 1995).<br /> Tuổi ≤ 70 tuổi.<br /> KPS 80-100.<br /> Không tiền căn hóa trị hay xạ trị vùng chậu.<br /> Không suy chức năng tủy xương, gan, thận<br /> Bệnh nhân đồng ý hóa trị và có địa chỉ liên<br /> lạc rõ ràng, có thể liên lạc.<br /> Phương pháp nghiên cứu tiền cứu, pha 2,<br /> thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng.<br /> <br /> Cỡ mẫu<br /> Thực tế, mẫu nghiên cứu có 45 bệnh nhân,<br /> điều trị và theo dõi từ 01/01/2007 đến 31/03/2008.<br /> Nơi thực hiện khoa Xạ 1 và Xạ 2, BV Ung Bướu<br /> TP.HCM.<br /> <br /> Phác đồ<br /> Tuần<br /> Xạ trị ngoài<br /> Xạ trị trong suất liều cao<br /> <br /> Hóa trị Cisplatin<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> 2<br /> <br /> 12345678<br /> <br /> ★★★<br /> <br /> Xạ trị<br /> Xạ trị ngoài có thể bằng máy gia tốc hay máy<br /> Cobalt 60 với tổng liều xạ 50 Gy. Che chì đường<br /> giữa sau 40Gy.<br /> Xạ trị trong suất liều cao với nguồn Iridium<br /> với phân liều 7Gy/lần x 3 lần, 1 lần /tuần.<br /> <br /> Hóa trị<br /> Phác đồ hóa trị Cisplatin 40 mg/m2 mỗi tuần<br /> bắt đầu từ tuần thứ nhất đến tuần thứ 6 của xạ<br /> trị.<br /> <br /> Đánh giá độc tính cấp<br /> Độc tính cấp sẽ được theo dõi sát trong và<br /> sau khi điều trị. Độc tính cấp đánh giá theo tiêu<br /> chuẩn NCI (Common Terminology Criteria for<br /> Adverse Events v3.0 (CTCAE) 12/2003).<br /> <br /> Đánh giá đáp ứng<br /> Theo dõi tái khám định kỳ bệnh nhân tại<br /> khoa Xạ 1 và khoa Xạ 2.<br /> Đánh giá tình trạng bệnh và hiệu quả điều<br /> trị qua:<br /> Khám lâm sàng (vùng chậu và toàn thân)<br /> Soi cổ tử cung và sinh thiết (nếu có sang<br /> thương nghi ngờ)<br /> X quang ngực định kỳ (mỗi 6 tháng)<br /> Siêu âm bụng (mỗi 3-6 tháng)<br /> Các xét nghiệm khác có thể chọn lựa: CT hay<br /> MRI bụng chậu, soi bàng quang, soi trực tràng.<br /> Bảng 1. Độc tính cấp<br /> Độc tính huyết học<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Bạch<br /> Độ 2<br /> cầu<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Bạch<br /> Độ 2<br /> cầu hạt<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Tiểu cầu<br /> Độ 2<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> 0<br /> 13<br /> 12<br /> 14<br /> 6<br /> 1<br /> 16<br /> 10<br /> 13<br /> 5<br /> 11<br /> 26<br /> 5<br /> 3<br /> 0<br /> <br /> 0<br /> 28,9<br /> 26,7<br /> 31,1<br /> 13,3<br /> 2,2<br /> 35,6<br /> 22,2<br /> 28,9<br /> 11,1<br /> 24,4<br /> 57,8<br /> 11,1<br /> 6,7<br /> 0<br /> <br /> Độc tính huyết học<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Hồng<br /> Độ 2<br /> cầu<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Buồn<br /> Độ 2<br /> nôn, nôn<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độc tính<br /> tiêu hóa<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Tiêu<br /> Độ 2<br /> chảy<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Độc tính Tăng<br /> Độ 2<br /> thận creatinin<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Tăng<br /> Độ 2<br /> AST<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> Độc tính<br /> gan<br /> Độ 0<br /> Độ 1<br /> Tăng<br /> Độ 2<br /> ALT<br /> Độ 3<br /> Độ 4<br /> <br /> 1<br /> 4<br /> 27<br /> 12<br /> 1<br /> 9<br /> 18<br /> 14<br /> 4<br /> 0<br /> 26<br /> 12<br /> 6<br /> 1<br /> 0<br /> 28<br /> 15<br /> 1<br /> 1<br /> 0<br /> 43<br /> 1<br /> 0<br /> 1<br /> 0<br /> 42<br /> 2<br /> 0<br /> 0<br /> 1<br /> <br /> 2,2<br /> 8,9<br /> 60<br /> 26,7<br /> 2,2<br /> 20<br /> 40<br /> 31,1<br /> 8,9<br /> 0<br /> 57,8<br /> 26,7<br /> 13,3<br /> 2,2<br /> 0<br /> 62,3<br /> 33,3<br /> 2,2<br /> 2,2<br /> 0<br /> 95,6<br /> 2,2<br /> 0<br /> 2,2<br /> 0<br /> 93<br /> 4<br /> 0<br /> 0<br /> 2,2<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Đặc điểm nhóm nghiên cứu<br /> Tuổi trung bình 50,7. Thường gặp nhất 40 –<br /> 59 tuổi chiếm 68,9%. Đa số cư trú ở thôn quê<br /> 88,9%.<br /> <br /> Lâm sàng<br /> Thời gian khởi bệnh ngắn nhất là 1 ngày, dài<br /> nhất là 12 tháng, trung bình là 3,14 tháng. Triệu<br /> chứng khởi phát thường gặp nhất là xuất huyết<br /> âm đạo, tiếp theo là triệu chứng huyết trắng kéo<br /> dài. Triệu chứng xuất huyết âm đạo xuất hiện<br /> trong 44 trường hợp, chiếm 97,8%.<br /> Tất cả bệnh nhân có tổng trạng tương đối tốt<br /> KPS 80-90 chiếm 100%.<br /> Giai đoạn IIB chiếm 55,6% các trường hợp,<br /> giai đoạn IIIB chiếm 44,4%.<br /> <br /> 3<br /> <br /> Cận lâm sàng<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> <br /> Theo đánh giá hình ảnh học, trong giai đoạn<br /> IIB tỉ lệ di căn hạch là 20%, giai đoạn IIIB tỉ lệ<br /> này là 40%.<br /> <br /> Độc tính cấp<br /> <br /> Carcinôm tế bào gai chiếm 80%, carcinôm<br /> tuyến chiếm 20%.<br /> <br /> Đặc điểm điều trị<br /> Xạ trị ngoài bằng máy gia tốc chiếm 46,7%,<br /> máy Cobalt chiếm 53,3%.<br /> Thời gian điều trị trung bình 74,8 ngày, ngắn<br /> nhất là 50 ngày, dài nhất là 96 ngày.<br /> Liều hóa trị thực tế đạt gần 100% liều lý<br /> thuyết.<br /> Trì hoãn hóa trị chủ yếu do độc tính huyết<br /> học (75%), chiếm 26,7% các trường hợp, thời<br /> gian trì hoãn trung bình 16,2 ngày.<br /> <br /> Đánh giá độc tính cấp<br /> Đa số độc tính xuất hiện từ chu kỳ thứ tư trở<br /> đi. (Bảng 1)<br /> <br /> Đánh giá đáp ứng<br /> Thời gian theo dõi trung bình 6,2 tháng.<br /> Ngắn nhất là 3 tháng, dài nhất là 12 tháng.<br /> Phương tiện theo dõi chủ yếu là qua thăm<br /> khám lâm sàng (100%) và soi cổ tử cung (100%).<br /> Một số trường hợp theo dõi bằng MRI (17,8%)<br /> và CT scan (4,4%). (Bảng 2).<br /> Bảng 2. Tỉ lệ đáp ứng điều trị<br /> Đáp ứng hoàn toàn<br /> Giai đoạn IIB<br /> Giai đoạn IIIB<br /> Đáp ứng một phần<br /> Giai đoạn IIB<br /> Giai đoạn IIIB<br /> Bệnh ổn định<br /> Giai đoạn IIB<br /> Giai đoạn IIIB<br /> Bệnh tiến triển<br /> Giai đoạn IIB<br /> Giai đoạn IIIB<br /> <br /> Số trường hợp<br /> 38<br /> 24<br /> 14<br /> 2<br /> 1<br /> 1<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 5<br /> 0<br /> 5<br /> <br /> Tỉ lệ %<br /> 84,4<br /> 53,3<br /> 31,1<br /> 4,4<br /> 2,2<br /> 2,2<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> 11,1<br /> 0<br /> 11,1<br /> <br /> Hóa xạ đồng thời là phương pháp điều trị<br /> cho ung thư tiến triển tại chỗ và tại vùng được<br /> nhiều nghiên cứu đề cập. Độc tính cấp và muộn<br /> của điều trị là trở ngại và là vấn đề mà hầu hết<br /> các nghiên cứu này quan tâm. JM Kirwan và<br /> cộng sự đã thực hiện một phân tích hậu kiểm,<br /> nghiên cứu về độc tính của hóa xạ đồng thời dựa<br /> trên phương pháp của Cochrane Collaboration,<br /> tổng kết 19 nghiên cứu từ năm 1981 đến năm<br /> 2000 với tổng số 4580 bệnh nhân(14).<br /> Theo kết quả của nghiên cứu trên, độc tính<br /> của hóa xạ đồng thời hầu hết là độc tính dạ dàyruột và độc tính huyết học. Độc tính cấp thường<br /> tự hồi phục, còn độc tính muộn thường kéo dài<br /> và ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống.<br /> Độc tính dạ dày – ruột độ 1 và 2 tăng nhẹ trong<br /> nhóm hóa xạ đồng thời nhưng không có ý nghĩa<br /> thống kê. Độc tính dạ dày – ruột độ 3 và 4 tăng<br /> gấp hai lần so với nhóm không hóa trị, trong đó<br /> có 8% bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng nề hay đe<br /> dọa sinh tồn. Độc tính huyết học độ 1 và 2 cao<br /> hơn trong nhóm hóa xạ đồng thời. Độc tính<br /> huyết học độ 3 và 4 thường gặp trong nhóm hóa<br /> xạ, độc tính bạch cầu tăng gấp hai lần và độc<br /> tính tiểu cầu tăng gấp ba lần.<br /> Các nghiên cứu có sử dụng cisplatin được<br /> phân tích riêng. Độc tính độ 3 và độ 4 của dạ dày<br /> – ruột và huyết học tăng gấp hai lần so với nhóm<br /> chứng. Đặc biệt, tỉ lệ thiếu máu độ 3 và 4 tăng<br /> hơn so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa<br /> thống kê.<br /> Theo thống kê trong 8 nghiên cứu có theo<br /> dõi độc tính muộn, thì có 7 nghiên cứu không<br /> cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa<br /> nhóm hóa xạ đồng thời và nhóm xạ trị đơn<br /> thuần. Độc tính muộn độ 3 và 4 chiếm từ 6 –<br /> 23,3% các trường hợp(14,26).<br /> <br /> Độc tính huyết học<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, độc tính<br /> trên dòng bạch cầu gặp trong tất cả các trường<br /> hợp và là yếu tố chính làm kéo dài thời gian<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> 4<br /> <br /> hóa trị. Độc tính độ 1 và 2 trên dòng bạch cầu<br /> chiếm 25/45 các trường hợp, chiếm 55,6%. Độc<br /> tính độ 3 và độ 4 gặp trong 20/45 trường hợp,<br /> chiếm 44,4%. Trong nghiên cứu của PG Rose,<br /> nhóm bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin<br /> mỗi tuần, tỉ lệ độc tính độ 1 và 2 là 43%, độ 3<br /> và 4 là 23%. Tuy nhiên do 100% các trường<br /> <br /> Cổ tử cung trước điều trịCổ tử cung sau điều trị<br /> Hình 1. Hình ảnh lâm sàng của bệnh nhân H.T.K.S,<br /> 43t, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, SHS 2313/07.<br /> <br /> hợp của chúng tôi sử dụng đủ 6 chu kỳ<br /> cisplatin, trong nghiên cứu của PG Rose tỉ lệ<br /> này là 49,4%, điều này có thể lý giải vì sao độc<br /> tính của nghiên cứu chúng tôi cao hơn(27). Theo<br /> một nghiên cứu của T. Ohno và cộng sự, tỉ độc<br /> tính trên bạch cầu độ 3 là 58%, tuy nhiên tuổi<br /> trung bình của nghiên cứu này là 55(22).<br /> <br /> Trước điều trị<br /> <br /> Sau điều trị<br /> <br /> Hình 2. Hình ảnh CT scan cắt ngang cổ tử cung của<br /> bệnh nhân H.T.L, 55t, ung thư cổ tử cung giai đoạn<br /> IIB, SHS 8074/07. Hình ảnh bướu tại cổ tử cung<br /> (mũi tên).<br /> <br /> Hình 4. Di căn gan nốt đơn dộc<br /> Hình 3. Hình ảnh MRI của bệnh nhân T.M.H, 47 tuổi, ung thư cổ tử (mũi tên) của bệnh nhân P.K.D,<br /> cung giai đoạn IIB, SHS 5296/07. Hình ảnh bướu tại cổ tử cung (mũi 49t, ung thư cổ tử cung giai đoạn<br /> IIIB, SHS 978/07, phát hiện sau 3<br /> tên).<br /> tháng điều trị. Bệnh nhân đã được<br /> phẫu thuật cắt thùy gan chứa nốt<br /> di căn sau đó.<br /> Chỉ định hóa trị của chúng tôi dựa rất nhiều<br /> Độc tính trên bạch cầu thường xuất hiện<br /> vào độc tính trên bạch cầu hạt. Trường hợp giảm<br /> nặng nề từ chu kỳ thứ tư trở đi, tức khoảng tuần<br /> bạch cầu hạt độ 2, có thể cân nhắc việc tạm<br /> thứ 4-6 trong phác đồ điều trị. Trong 26 chu kỳ<br /> ngưng hóa trị, và hầu như tất cả các trường hợp<br /> gây độc tính độ 3 của nghiên cứu, thì có 25/26<br /> giảm độ 3 chúng tôi đều tạm ngưng hóa trị.<br /> trường hợp xuất hiện từ tuần lễ thứ 4, và trong 7<br /> Trước điều trị<br /> <br /> Chuyên Đề Ngoại Khoa<br /> <br /> Sau điều trị<br /> <br /> 5<br /> <br />