TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br />
<br />
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN TRONG<br />
ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM VIVAX CHƢA BIẾN CHỨNG<br />
TẠI TỈNH KON TUM VÀ KHÁNH HÒA, 2012<br />
Bùi Quang Phúc*<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: đánh giá hiệu lực điều trị của chloroquin (CQ) với sốt rét (SR) do Plasmodium<br />
vivax. Phương pháp: thử nghiệm in vivo 28 ngày theo phƣơng pháp của Tổ chức Y tế Thế giới<br />
tại Kon Tum và Khánh Hòa năm 2012. Kết quả: 47 bệnh nhân (BN) tham gia nghiên cứu. CQ<br />
trong 3 ngày vẫn còn có hiệu lực cao với P. vivax, với tỷ lệ điều trị khỏi 95,2%, tỷ lệ thất bại lâm<br />
sàng muộn 4,8%. Không có BN nào thất bại điều trị sớm và thất bại ký sinh trùng (KST) muộn.<br />
Thời gian cắt sốt trung bình 30,2 ± 12,6 giờ và thời gian cắt KST 38,5 ± 8,4 giờ.<br />
Từ khóa: Sốt rét; Plasmodium vivax; Chloroquin; Hiệu lực.<br />
<br />
Assessment of Efficacy of Chloroquine on Treatment of Uncomplicated<br />
Plasmodium Vivax Malaria in Kontum and Khanhhoa Provinces, 2012<br />
Summary<br />
Objectives: To evaluate the efficacy of chloroquine on uncomplicated malaria caused by P. vivax.<br />
Method: In vivo test 28 days according to WHO guidelines in Kontum and Khanhhoa provinces<br />
in 2012. Result: 47 patients were enrolled in the study. The regiment of chloroquine in 3<br />
consecutive days still had high efficacy for P. vivax malaria with the rate of ACPR was 95.2%,<br />
late clinical failure was 4.8%. None of cases had ETF or LPF. The FCT was 30.2 ± 12.6 hs and<br />
PCT was 38.5 ± 8.4 hs.<br />
* Key words: Malaria; P. vivax; Chloroquine; Efficacy.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Sốt rét (SR) vẫn là một bệnh gây thiệt<br />
hại lớn về sức khỏe và con ngƣời ở nhiều<br />
quốc gia trên thế giới, đặc biệt các quốc<br />
gia vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới. Ƣớc<br />
tính hàng năm có khoảng 350 - 500 triệu<br />
ca mắc mới với gần 1 triệu ca tử vong do<br />
SR trên toàn cầu, phần lớn là trẻ em nhỏ<br />
và phụ nữ mang thai tại các quốc gia<br />
vùng sa mạc Sahara, châu Phi. Mặc dù<br />
phần lớn trƣờng hợp SR ác tính (SRAT),<br />
tử vong và mắc bệnh do P. falciparum,<br />
<br />
nhƣng P. vivax cũng ảnh hƣởng đến gần<br />
100 triệu ngƣời mỗi năm trên toàn cầu.<br />
10 - 20% số ca mắc P. vivax trên toàn<br />
cầu ở châu Phi (nam Sahara; tại vùng<br />
Đông và Nam Phi). Ngoài châu Phi, 80 90% số ca mắc P. vivax ở các quốc gia<br />
Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình<br />
Dƣơng, 10 - 20% ở các quốc gia Trung và<br />
Nam Mỹ. CQ là một thuốc diệt thể phân<br />
liệt hiệu quả trong việc phòng bệnh và điều<br />
trị SR do P. vivax hơn 50 năm qua.<br />
<br />
* Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Y học<br />
Người phản hồi (Corresponding): Bùi Quang Phúc (phucnimpe@yahoo.com)<br />
Ngày nhận bài: 01/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 06/05/2015<br />
Ngày bài báo được đăng: 07/05/2015<br />
<br />
91<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br />
<br />
Mãi cho đến thập kỷ trƣớc, P. vivax<br />
vẫn còn nhạy với CQ. Tỷ lệ kháng cao với<br />
CQ đã đƣợc báo cáo lần đầu tiên tại<br />
Papua New Guinea (Rieckmann và CS,<br />
1989), tiếp đó tại Indonesia (Baird và CS,<br />
1991) và kháng lan rộng các vùng trên<br />
thế giới (Myat Phone Kyaw và CS, 1993;<br />
Than và CS, 1995; Garg và CS, P.T.Giáo<br />
và CS, 2002; Vinetz và CS, 2006; Teka H<br />
và CS, 2008; Tjitra E và CS, 2008; Ketama<br />
T và CS, 2009; Lee KS và CS, 2009).<br />
Tại Việt Nam, SR do P. vivax lƣu hành<br />
nhiều ở các tỉnh phía bắc, dọc biên giới<br />
phía tây, gần đây tỷ lệ P. vivax cũng tăng<br />
lên tại một số tỉnh khu vực miền Trung Tây Nguyên, trong đó có tỉnh Ninh Thuận.<br />
Khu vực miền Trung - Tây Nguyên với<br />
nhiều tỉnh thành có vùng SR trọng điểm<br />
và tình hình KST kháng thuốc cao. Cũng<br />
nhƣ các quốc gia Đông Nam Á, Việt Nam<br />
đang phải đối mặt với nguy cơ lan rộng<br />
tiềm tàng P. vivax kháng với CQ. Tuy<br />
nhiên, theo dõi hiệu lực của CQ đối với<br />
SR do P. vivax là vấn đề chƣa đƣợc quan<br />
tâm so với theo dõi đáp ứng thuốc của<br />
P. falciparum. Nghiên cứu này đƣợc tiến<br />
hành nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu lực<br />
CQ trên BN SR chưa biến chứng do P.<br />
vivax nhằm bổ sung dữ liệu KSTSR<br />
kháng thuốc tại Việt Nam, nhận định thực<br />
chất diễn biến kháng thuốc của P. vivax,<br />
đề xuất các phác đồ điều trị SR phù hợp<br />
với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng<br />
chính sách thuốc SR ở nước ta.<br />
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Địa điểm, thời gian nghiên cứu.<br />
- Địa điểm: xã Bờ Y, huyện Ngọc Hồi,<br />
tỉnh Kon Tum; xã Sơn Thái, huyện Khánh<br />
Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa.<br />
92<br />
<br />
- Từ tháng 3 - 2012 đến 11 - 2012.<br />
2. Đối tƣợng nghiên cứu.<br />
BN SR Plasmodium vivax chƣa biến<br />
chứng.<br />
* Tiêu chuẩn lựa chọn:<br />
- Tuổi từ 1 - 70.<br />
- Nhiễm đơn thuần KSTSR Plasmodium<br />
vivax, phát hiện bằng kính hiển vi.<br />
- Mật độ thể vô tính của P. vivax trong<br />
máu ≥ 250 KST/µl máu.<br />
- Nhiệt độ nách ≥ 37,5°C hoặc tiền sử<br />
có sốt trong vòng 48 giờ trƣớc khi nghiên<br />
cứu.<br />
- BN có khả năng nuốt và uống thuốc.<br />
- Chƣa dùng bất kỳ loại thuốc SR nào<br />
trƣớc đó (1 tháng).<br />
- BN và/hoặc gia đình đồng ý hợp tác<br />
nghiên cứu.<br />
* Tiêu chuẩn loại trừ :<br />
- Phụ nữ có thai (test thử thai dƣơng<br />
tính) hoặc đang cho con bú.<br />
- BN SR P. vivax có biểu hiện biến<br />
chứng hoặc nặng phải nhập viện, nôn<br />
nhiều, không hấp thu đƣợc thuốc.<br />
- Hiện đang mắc bệnh nhiễm trùng khác.<br />
3. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br />
* Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm<br />
sàng ngẫu nhiên tự chứng, thử nghiệm in<br />
vivo 28 ngày theo quy trình WHO (2009).<br />
* Cỡ mẫu nghiên cứu:<br />
Tính cỡ mẫu theo hƣớng dẫn của<br />
WHO - TEGMC (2008), chọn tỷ lệ điều trị<br />
thất bại của thuốc CQ ở các điểm nghiên<br />
cứu khoảng 10%, khoảng tin cậy 95%, độ<br />
chính xác (d) 10%; cỡ mẫu tối thiểu cần<br />
nghiên cứu đánh giá hiệu lực CQ 35 BN.<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br />
<br />
* Thuốc, phác đồ điều trị:<br />
- Thuốc CQ do Công ty Cổ phần Dƣợc<br />
phẩm MEKOPHAR sản xuất, số lô:<br />
10004CN, ngày sản xuất 06/09/2010, hạn<br />
dùng: 06/09/2015. Viên nén 250 mg<br />
(chứa 150 mg base).<br />
- Liều dùng: ngày 1; 2: 10 mg base/kg<br />
cân nặng; ngày 3: 5 mg base/kg cân nặng.<br />
Tổng liều: 25 mg base/kg cân nặng [1].<br />
* Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị:<br />
đánh giá đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ<br />
(ACPR), thất bại điều trị sớm, thất bại<br />
điều trị muộn, thất bại lâm sàng muộn,<br />
thất bại KST muộn theo tiêu chuẩn WHO<br />
(2009).<br />
* Phân tích và xử lý số liệu: theo bảng<br />
in vivo Exelsheet form của WHO (2009).<br />
* Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu:<br />
- Đề cƣơng đã đƣợc thông qua Hội<br />
đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức y<br />
sinh học Viện Sốt rét - Ký sinh trùng và<br />
Côn trùng Trung ƣơng.<br />
- Thử nghiệm hiệu lực phác đồ điều trị<br />
tiến hành dƣới sự giám sát trực tiếp của<br />
cán bộ chuyên môn, tất cả thời điểm, tính<br />
an toàn, bảo mật và bồi hoàn phải luôn<br />
tôn trọng.<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br />
1. Đặc điểm chung của BN nghiên<br />
cứu.<br />
Tổng số có 47 BN nhiễm KST P. vivax<br />
đủ tiêu chuẩn đƣa vào nghiên cứu và<br />
theo dõi, nam 76,6%; nữ 23,4%; 4 trƣờng<br />
hợp mất theo dõi do BN bỏ đi làm rẫy, 1<br />
BN loại khỏi nghiên cứu, 42/47 trƣờng<br />
hợp theo dõi đầy đủ liệu trình 28 ngày<br />
theo tiêu chuẩn WHO (2009).<br />
<br />
Bảng 1: Đặc điểm về dân số học và<br />
lâm sàng của nhóm nghiên cứu.<br />
ĐẶC ĐIỂM NHÓM<br />
NGHIÊN CỨU<br />
<br />
THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU<br />
VÀO NGHIÊN CỨU D0<br />
<br />
Giới tính<br />
Nam<br />
Nữ<br />
<br />
36 (76,6%)<br />
11 (23,4%)<br />
<br />
Nhóm tuổi<br />
1- 15 tuổi: 57,5%, đây là lứa tuổi<br />
lao động. Tuy nhiên, không cao hơn<br />
nhiều so với nhóm < 15 tuổi. Nhóm < 15<br />
tuổi thƣờng xuyên đi cùng cha mẹ đi vào<br />
vùng nƣơng, rẫy để tham gia vụ mùa,<br />
nên tỷ lệ mắc SR khá cao là điều khó<br />
tránh khỏi.<br />
Trƣờng hợp SR P. vivax trong nghiên<br />
cứu, thân nhiệt chỉ dao động khoảng<br />
38,12 ± 1,050C, vào thời điểm nghiên cứu<br />
45/47 BN (95,7%) có thân nhiệt > 37,50C<br />
và số ngày có sốt trƣớc khi vào nghiên<br />
cứu 2 - 4 ngày. Một số ca không có biểu<br />
hiện sốt, có thể do yếu tố miễn dịch,<br />
93<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br />
<br />
BN sống trong vùng SR hoặc BN đã có<br />
tiền sử sốt trƣớc đó, lúc khám đã qua<br />
cơn, đặc biệt trong SR do P. vivax là sốt<br />
<br />
cách nhật. Mật độ KST thể vô tính trung<br />
bình 8.252 KST/l và giao bào có mật độ<br />
trung bình 53 giao bào/l.<br />
<br />
2. Hiệu lực phác đồ CQ liệu trình 3 ngày đối với SR do P. vivax.<br />
Bảng 2: Phân loại hiệu lực phác đồ CQ đối với P. vivax.<br />
TỶ LỆ (%)<br />
<br />
ETF<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
LCF<br />
<br />
2<br />
<br />
4,8<br />
<br />
LPF<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
ACPR<br />
<br />
40<br />
<br />
95,2<br />
<br />
Tổng số phân tích<br />
<br />
42<br />
<br />
Rút khỏi nghiên cứu<br />
<br />
0<br />
<br />
0<br />
<br />
Mất theo dõi<br />
<br />
4<br />
<br />
8,5<br />
<br />
Loại khỏi nghiên cứu<br />
<br />
1<br />
<br />
2,1<br />
<br />
Tổng số nghiên cứu<br />
<br />
47<br />
<br />
95,2% BN điều trị khỏi, thất bại điều trị<br />
muộn 4,8% (chƣa phân tích PCR loại tái<br />
nhiễm), không có trƣờng hợp thất bại<br />
KST muộn hoặc thất bại điều trị sớm.<br />
1 BN loại khỏi nghiên cứu do xuất hiện<br />
P. falciparum vào D25.<br />
Điều đó cho thấy hiệu lực CQ vẫn<br />
còn bền vững đối với P. vivax. 2 BN<br />
thất bại lâm sàng muộn đều xuất hiện<br />
<br />
GHI CHÚ<br />
<br />
Chƣa phân tiích PCR<br />
<br />
SỐ LƢỢNG<br />
<br />
Hiệu lực<br />
<br />
CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ<br />
<br />
KST sau ngày D 21 (D 22 - D28). Thời<br />
điểm xuất hiện lại P. vivax tƣơng tự<br />
trong nghiên cứu của Baird và CS<br />
(1997) trên 333 BN (phần lớn từ D 17 D30, trung bình D 23). Một số trƣờng hợp<br />
xuất hiện KST sau ngày D 30, khi đo<br />
nồng độ thuốc CQ + DCQ đều > 100<br />
ng/ml, những ca bệnh thất bại này là<br />
kháng thuốc thật sự [3].<br />
<br />
Bảng 3: Phân tích chi tiết các trƣờng hợp thất bại điều trị/xuất hiện lại KSTSR.<br />
MÃ NGHIÊN<br />
CỨU<br />
<br />
MÃ SỐ KSTSR<br />
Dxuất hiện KST<br />
<br />
LOÀI KST<br />
<br />
PHÂN LOẠI<br />
<br />
864<br />
<br />
D22<br />
<br />
P. vivax<br />
<br />
Thất bại điều trị muộn<br />
<br />
4.252<br />
<br />
8626<br />
<br />
D25<br />
<br />
P. falciparum<br />
<br />
Loại khỏi nghiên cứu<br />
<br />
1.6342<br />
<br />
1.652<br />
<br />
D28<br />
<br />
P. vivax<br />
<br />
Thất bại điều trị muộn<br />
<br />
D0<br />
<br />
Dxuất hiện KST<br />
<br />
KHCQ12<br />
<br />
2.584<br />
<br />
KHCQ17<br />
KHCQ35<br />
<br />
2 BN hợp thất bại lâm sàng muộn xuất hiện lại P. vivax vào ngày sau D21. 1 BN xuất<br />
hiện P. falciparum D25 loại khỏi nghiên cứu.<br />
94<br />
<br />
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015<br />
<br />
Một nghiên cứu tiến hành tại Calcutta<br />
và Orissa, Ấn Độ theo dõi 480 trƣờng<br />
hợp từ 1998 - 2001 cho kết quả sạch<br />
KSTSR chậm đến D5 (1,25%), đến D7 mới<br />
sạch hoàn toàn (Nandy A, Addy M, 2003)<br />
[9]. Một nghiên cứu thực hiện tại tây<br />
Kalimantan (Indonesia), với số mẫu 52<br />
trƣờng hợp theo dõi đủ liệu trình, tỷ lệ<br />
kháng lên đến 23,08% và thời điểm xuất<br />
hiện lại KST vào ngày D12 (Fryauff DJ và<br />
CS, 1998) [4]. Nghiên cứu thực trạng<br />
kháng CQ của P. vivax tại Thái Lan, kết<br />
quả trong 7 ngày đầu đều sạch KSTSR,<br />
nhƣng từ D8 - D28, có 0,45% số ca xuất<br />
hiện lại P. vivax (Looareesuwan S và CS,<br />
1999) [7]. Cũng tại Thái Lan, một nghiên<br />
cứu khác trên 161 BN có chỉ định dùng<br />
primaquine vào ngày D28, tất cả BN đều<br />
sạch KSTSR trong 7 ngày và 1/161 BN<br />
(0,62%) kháng thuốc từ D8 - D28<br />
(Vijaykadga S và CS, 2004). Nghiên cứu<br />
ở Columbia với 2 vùng lƣu hành về P.<br />
vivax, tỷ lệ kháng 11% và xuất hiện lại<br />
KST vào các ngày D11, D26 (Soto J và CS,<br />
2001) [10]. Nghiên cứu tiến hành tại tỉnh<br />
Sanliurfa (Thỗ Nhĩ Kỳ) cũng thấy 20,9%<br />
trƣờng hợp điều trị CQ thất bại và thời<br />
điểm xuất hiện lại P. vivax từ D3 - D28<br />
(Kurcer MA và CS, 2006) [6].<br />
<br />
thuốc CQ tại Indonesia thấy tỷ lệ kháng<br />
56% (8,33% BN thất bại điều trị sớm vào<br />
D2 - 3; 5,56% xuất hiện lại KSTSR P. vivax<br />
vào D7; 27,78% BN xuất hiện lại KSTSR<br />
P. vivax vào ngày D14; 5,56% BN vào<br />
D21 và 2,78% vào D28) (Sutano I và CS,<br />
2009).<br />
<br />
Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực của<br />
CQ tại Dawei, gần biên giới Thái Lan Myanmar trên 235 BN SR P. vivax, 34%<br />
BN điều trị thất bại, 40,5% BN xuất hiện<br />
lại KSTSR đƣợc phân tích gen cho thấy<br />
cùng genotype, trong đó 1 BN xuất<br />
hiện vào D14 khi nồng độ CQ và<br />
desethylchloroquine (DCQ) > 100 ng/ml,<br />
đƣợc xem là KST kháng thuốc (Guthmann<br />
JP và CS, 2008) [5]. Nghiên cứu của<br />
Sutano I và CS (2009) đánh giá hiệu lực<br />
<br />
* Hiệu lực cắt sốt và cắt KST P. vivax<br />
của phác đồ CQ (n = 47): thời gian cắt sốt<br />
trung bình 30,2 ± 12,6 giờ; thời gian sạch<br />
KST trung bình 38,5 ± 8,4 giờ.<br />
<br />
Nhƣ vậy, kết quả của chúng tôi tƣơng<br />
tự nhƣ một số nghiên cứu khác trong thời<br />
gian 1989 - 2009. Nhìn chung, trong tuần<br />
đầu đều sạch KSTSR, tuy nhiên có một tỷ<br />
lệ thất bại điều trị. Thời điểm xuất hiện lại<br />
KSTSR P. vivax phần lớn trong khoảng từ<br />
D8 - D30, một số trƣờng hợp thất bại điều<br />
trị sớm vào D2 - D3. Các trƣờng hợp xuất<br />
hiện lại P. vivax vào bất cứ thời điểm nào<br />
trong quá trình theo dõi cũng cần xác định<br />
tái phát hay tái nhiễm bằng kỹ thuật sinh<br />
học phân tử. Tuy nhiên, không phải lúc<br />
nào cũng thực hiện đƣợc và cho kết quả<br />
đáng tin cậy (Chen và CS, 2007; Imwong<br />
và CS, 2007). Do P. vivax có những<br />
thể ngủ, có khoảng thời gian ngủ đông<br />
“hibernate” dài ngắn khác nhau, từ vài<br />
tháng đến vài năm, có thể tái phát sớm<br />
(16 ngày) và rất muộn (3 năm) kể từ lần<br />
nhiễm đầu tiên [8], sinh học phân tử<br />
không thể loại trừ tái phát gây ra do thể<br />
ngủ tái hoạt động (WHO, 2008).<br />
<br />
Nghiên cứu ở nhiều điểm khác nhau<br />
thấy những năm 2005, 2006 và 2007, thời<br />
gian cắt sốt 27,17 ± 9,51 giờ (2005); 29,9<br />
± 11,6 giờ (2006) và 32,90 ± 11,6 giờ<br />
(2007). Thời gian làm sạch KST của CQ<br />
qua các năm 2005, 2006, 2007 lần lƣợt là<br />
38,90 ± 16,30 giờ; 39,9 ± 13,30 giờ và<br />
95<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
