Đánh giá tiềm năng của một số tá dược vô cơ trong thay thế titan dioxyd trong thành phần dịch bao phim chứa hydroxypropyl methylcellulose

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả bảo vệ viên nhân tránh tác động ánh sáng của một số thành phần vô cơ. Qua đó hướng đến đề xuất một số tá dược tiềm năng thay thế titan dioxyd trong thành phần màng bao phim.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đánh giá tiềm năng của một số tá dược vô cơ trong thay thế titan dioxyd trong thành phần dịch bao phim chứa hydroxypropyl methylcellulose

Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;27(6):12-21 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 Đánh giá tiềm năng của một số tá dược vô cơ trong thay thế titan dioxyd trong thành phần dịch bao phim chứa hydroxypropyl methylcellulose Nguyễn Phạm Thảo Quyên1,2, Nguyễn Thị Huỳnh Hoa1, Nguyễn Thị Anh Thư1, Nguyễn Trần Kiều Trinh1, Nguyễn Văn Hà1, Nguyễn Công Phi1, Lê Minh Quân1,* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam 2 Công ty Cổ phần Dược phẩm Imexpharm, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Hiện nay, titan dioxyd (TiO2) (E 171) đã được Cơ quan an toàn Thực phẩm châu Âu (EFSA) cấm sử dụng làm phụ gia thực phẩm. Việc giới hạn titan dioxyd trong một số phạm vi của sản xuất dược phẩm đang được xem xét. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả bảo vệ viên nhân tránh tác động ánh sáng của một số thành phần vô cơ. Qua đó hướng đến đề xuất một số tá dược tiềm năng thay thế titan dioxyd trong thành phần màng bao phim. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tiếp cận thiết kế thực nghiệm để nghiên cứu ảnh hưởng của loại, tỉ lệ tá dược vô cơ và mức tăng khối lượng của màng phim chứa TiO2, CaCO3, MgCO3 hoặc ZnO trên (1) độ nhớt dịch bao, (2) khả năng tạo đục, (3) độ bền ánh sáng của dược chất trong viên. Khả năng tương tác gây biến màu của tá dược tiềm năng trong màng phim cũng được đánh giá đối sánh với TiO2. Kết luận: Bên cạnh TiO2 hiện đã được sử dụng phổ biến, ZnO có thể được xem xét là một trong những tá dược tiềm năng. Dữ liệu nghiên cứu góp phần tạo cơ sở tham khảo và đa dạng hóa tiếp cận cho các nhà bào chế trong thiết kế thành phần công thức dịch bao phim viên nén. Từ khóa: titan dioxyd; kẽm oxyd; chống ánh sáng; bao phim; phim HPMC Abstract EVALUATION OF INORGANIC EXCIPIENTS’ POTENTIAL AS TITANIUM DIOXIDE ALTERNATIVES IN HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE- BASED FILM COATING FORMULATIONS Nguyen Pham Thao Quyen, Nguyen Thi Huynh Hoa, Nguyen Thi Anh Thu, Nguyen Tran Kieu Trinh, Nguyen Van Ha, Nguyen Cong Phi, Le Minh Quan Ngày nhận bài: 31-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 10-12-2024 / Ngày đăng bài: 28-12-2024 *Tác giả liên hệ: Lê Minh Quân. Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: leminhquan@ump.edu.vn © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 12 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 Introduction: Titanium dioxide (TiO2) (E 171) is currently prohibited as a food additive by the European Food Safety Authority (EFSA). The use of titanium dioxide in certain pharmaceutical production areas is also being reviewed. This study aims to evaluate the photoprotection efficacy of various inorganic components and to identify potential excipients that could serve as alternatives to titanium dioxide in film coating formulations. Objectives and methods: This empirical study was designed to investigate the effects of various types and proportions in film formulation of inorganic excipients, as well as the gain of film weight containing either TiO2, CaCO3, MgCO3, or ZnO based on three factors: (1) the viscosity of the coating suspension, (2) the film opacity, and (3) the light-protection activity to the API within the core. Additionally, the discoloration potential of these excipients in the film was studied with result of TiO2 sample as the reference value. Results: TiO2 stood out as the excipient with the highest opacity and light-protection capability, at the usage rate in formulation of 3.1% and a film weight gain of 3%. In contrast, the proportion of ZnO needed to reach 3.1% of film formulation and contributed to 5% film weight gain to achieve similar results. Moreover, either CaCO3 or MgCO3 necessitated higher proportions in film formulation and weight gains for equivalent efficiency. However, ZnO offered the benefit of reduced photocatalytic activity, which helped to limit the discoloration of HPMC films when exposed to light, which was a notable advantage over TiO2. Conclusion: In addition to TiO2, which is already widely used, ZnO can be considered as one of the potential excipients. Research data contributed to providing a referencing basis and diversifying approaches for formulators in designing the composition of film-coating solutions for tablets. Keywords: titanium dioxide; zinc oxide; light-protection; film-coating; HPMC film bố cấm sử dụng TiO2 làm phụ gia thực phẩm; dẫn đến việc 1. ĐẶT VẤN ĐỀ thảo luận/xem xét hướng giới hạn sử dụng TiO2 trong một số phạm vi của sản xuất dược phẩm [1]. Điều này thúc đẩy nhu Viên nén là dạng bào chế được sản xuất và sử dụng phổ cầu nghiên cứu ngày càng lớn đối với các tá dược có tiềm biến hiện nay. Tính ổn định của hoạt chất trong viên có vai năng thay thế TiO2 trong thành phần viên nén nói chung, và trò quan trọng để đảm bảo chất lượng dược phẩm, cũng như trong màng bao phim nói riêng. hiệu quả và an toàn khi sử dụng trên bệnh nhân. Sự bất ổn Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả định hoạt chất có thể đến từ quá trình oxy hóa, phân hủy do tạo độ đục và khả năng bảo vệ viên nhân tránh tác động của ánh sáng, nhiệt độ và/hoặc phản ứng thủy phân. Trong đó, ánh sáng của một số tá dược thuộc nhóm muối vô cơ. Các nguy cơ xảy ra bất ổn định do ánh sáng đặc biệt cao ở những khảo sát có đối sánh với việc sử dụng TiO2, qua đó cho thấy hoạt chất nhạy cảm, có thể dẫn đến giảm sinh khả dụng và mức độ tiềm năng của các tá dược này. Kết quả nghiên cứu phát sinh tạp chất. Một số giải pháp đã được áp dụng nhằm giúp cung cấp những dữ liệu tham khảo cho công tác phát hạn chế ánh sáng tiếp xúc trực tiếp với hoạt chất trong viên triển dược phẩm tại các nhà máy sản xuất tại Việt Nam. gồm: thiết kế công thức với tá dược có phổ hấp thu ánh sáng tương tự hoạt chất; và/hoặc bao phim bảo vệ viên nhân; và/hoặc sử dụng bao bì phù hợp. Trong đó, kỹ thuật bao phim 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP bảo vệ viên nhân là phương pháp phổ biến và ưu tiên hơn vì NGHIÊN CỨU hiệu quả trong việc ngăn hoạt chất tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng; đồng thời mang lại cảm quan đẹp cho viên. 2.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu Trong thực tiễn sản xuất hiện nay, phần lớn công thức Riboflavin (Hà Lan) có hàm lượng 99,3% đạt tiêu chuẩn màng phim có chứa titan dioxyd (TiO2), là một tá dược được EP11.0. Các tá dược đã được sử dụng trong thành phần công sử dụng với vai trò chính là ngăn ngừa ánh sáng tiếp xúc với thức bào chế viên nhân gồm cellulose vi tinh thể (MCC101 và hoạt chất trong nhân và tạo độ đục cho màng. Tuy nhiên, từ MCC102) (JRS, Đức), lactose monohydrat (Meggle, Đức), tháng 01/2022, Cơ quan an toàn Thực phẩm châu Âu đã công polyvinyl pyrrolidon K30 (Ashland, Mỹ), natri starch glycolat https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 13
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 (Brazil), oxid sắt đỏ (Trung Quốc), magnesi stearat năng chống ánh sáng của màng phim, thông qua sự giảm hàm (Trung Quốc), talc (Việt Nam). Các tá dược dùng cho lượng riboflavin do tiếp xúc ánh sáng. Viên nén riboflavin lớp màng bao phim gồm HPMC E6 (Trung Quốc), PEG được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với thành phần 6000 (Đức), titan dioxyd (TiO2) (Kronos, Canada), công thức cơ bản gồm riboflavin (5,0%), MCC 102 (87,5%), calci carbonat (CaCO3) (Sudeep, Ấn Độ), magnesi PVP K30 (2,0%), natri starch glycolat (4,0%), magnesi carbonat (MgCO3) (Peter Greven, Malaysia), kẽm oxyd stearat (0,5%), talc (1,0%). Bào chế ở cỡ lô 3.000 viên, khối (ZnO) (EverZinc, Canada). lượng 300 ± 15 mg, độ cứng 120 ± 10 N, đường kính 9 mm. Viên nén tạo thành được bảo quản trong hai lớp bao PE, trước 2.2. Bào chế viên nhân khi đóng túi nhôm để dùng cho các khảo sát tiếp theo. Viên nhân placebo có màu được bào chế bằng phương 2.3. Bao phim viên nhân pháp xát hạt ướt với công thức cơ bản gồm MCC 101 Các thử nghiệm bao phim trong nghiên cứu được (85,5%), PVP K30 (4,0%), natri starch glycolat (4,0%), oxid thực hiện trên thiết bị bao phim tự động PAC 14 (Ấn sắt đỏ (0,5%) và magnesi stearat (1,0%). Bào chế ở cỡ lô Độ) với các thông số được trình bày trong Bảng 1. 20.000 viên (khối lượng 300 ± 15 mg, độ cứng 90 ± 10 N, Thành phần màng phim cơ bản gồm HPMC E6 (6,0%), đường kính 9 mm). PEG 6000 (1,2%), talc (2,2%), tá dược vô cơ được khảo Ngoài viên nhân placebo, viên nhân chứa hoạt chất mô sát gồm TiO2, CaCO3, ZnO, MgCO3, mỗi tá dược ở hai hình riboflavin (là hoạt chất nhạy cảm với ánh sáng) đã được mức tỷ lệ là 1,8% và 3,1%. Dung môi dùng trong bao bào chế. Các viên này dùng trong thử nghiệm đánh giá khả phim là nước/ethanol (2/1, kl/kl). Bảng 1. Thông số kỹ thuật của quá trình bao phim Giai đoạn Thông số kỹ thuật Giá trị Làm ấm viên Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7 Lưu lượng gió vào (%) 70 Lưu lượng gió ra (%) 80 Nhiệt độ (°C) 50 Phun dịch Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7 Lưu lượng gió vào (%) 70 Lưu lượng gió ra (%) 80 Nhiệt độ (°C) 40 - 43 Tốc độ phun (rpm) 2-3 Áp suất phun (bar) 1,4 Sấy viên Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7 Lưu lượng gió vào (%) 70 Lưu lượng gió ra (%) 80 Nhiệt độ (°C) 50 2.4. Thiết kế thực nghiệm trọng của màng đến (Y1) độ nhớt dịch bao, (Y2) khả năng tạo Tiếp cận thiết kế thực nghiệm bằng phần mềm Design độ đục của màng phim và (Y3) độ bền ánh sáng của viên. Áp Expert v13.0 đã được sử dụng để nghiên cứu ảnh hưởng của dụng mô hình nghiên cứu yếu tố đầy đủ (full factorial design) các tá dược vô cơ (về loại và tỉ lệ sử dụng) cùng mức độ tăng với 3 biến độc lập (X1-X3), 3 biến phụ thuộc (Y1-Y3) (Bảng 2). 14 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 Bảng 2. Danh mục các biến trong thiết kế thực nghiệm Kí hiệu Biến số độc lập Đơn vị Mức khảo sát X1 Tỉ lệ tá dược vô cơ % 1,8 và 3,1 X2 Mức tăng trọng % 3,0 và 5,0 X3 Loại tá dược vô cơ - TiO2, CaCO3, ZnO, MgCO3 Kí hiệu Biến số phụ thuộc Đơn vị Y1 Độ nhớt cP Y2 Khả năng tạo độ đục - Y3 Độ bền ánh sáng % Từ các biến được khai báo, không gian thực nghiệm gồm 2 E= (L1 - L2 )2 + (a1 - a2 )2 + (b1 - b2 ) (công thức 1) 16 thí nghiệm đã được xác lập. Lần lượt tiến hành 16 thí nghiệm và phân tích mẫu thu được. Dữ liệu được khai báo Trong đó: L1, a1 và b1 là giá trị đo được của viên nhân có và phân tích quan hệ nhân quả với các thuật toán gồm: màu; L2, a2 và b2 là giá trị đo được của viên sau khi bao. Square Root (căn bậc hai), Inverse Sqrt (căn bậc hai nghịch đảo), Inverse (nghịch đảo), Natural Log (logarit tự nhiên), Độ bền ánh sáng (Y3) của viên thu được được xác định Power (lũy thừa). Mô hình ảnh hưởng được xác định là có ý thông qua thử nghiệm khả năng chống ánh sáng thực hiện nghĩa thống kê khi hệ số ý nghĩa p của mô hình nhỏ hơn 0,05 theo ICH Q1B3. Các mẫu viên được bảo quản trong tủ vi khí (độ tin cậy 95%). hậu quang hóa Binder (Mỹ) trong 14 ngày. Điều kiện chiếu sáng trong tủ được kiểm soát với ánh sáng khả kiến có độ Ở mỗi thử nghiệm của không gian thực nghiệm, một lô chiếu sáng tổng thể 1,2815 triệu lux giờ; đồng thời tiếp xúc đối chứng đã được tiến hành song song. Lô đối chứng thực với tia UV ở 156,35 watt giờ/m2. Điều kiện nhiệt độ và độ hiện trên viên nhân chứa riboflavin, và được bao phim trong ẩm trong tủ lần lượt là 30 ºC ± 2 ºC và 75% ± 5%. điều kiện phòng tối hoàn toàn để tránh tác động của ánh sáng. Sau quá trình bao phim, hàm lượng riboflavin trong viên đã Viên sau thử nghiệm chiếu sáng được bảo quản trong được định lượng để xác định lượng riboflavin bị phân hủy lọ tối màu, đặt vào trong gói nhôm trước khi định lượng. chỉ bởi sự tác động của ẩm trong quá trình bao phim. Hàm lượng riboflavin của mẫu sau thử nghiệm bền sáng được tính toán theo phần trăm so với hàm lượng ban đầu (giá trị này đã được tính toán để loại trừ lượng riboflavin 2.5. Đánh giá tính chất sản phẩm tạo thành phân hủy chỉ do độ ẩm trong quá trình bao phim, xác định 2.5.1. Độ nhớt của dịch bao phim (Y1) trên lô đối chứng). Được đánh giá thông qua thiết bị đo Brookfield DV1, số Định lượng hoạt chất riboflavin bằng phương pháp spindle 52, lấy kết quả trung bình sau 3 lần thực hiện. quang phổ hấp thu khả kiến tại bước sóng 444 nm đã được 2.5.2. Khả năng tạo độ đục (Y2) thẩm định theo DĐVN V. Ngoài ra, độ đồng đều khối lượng viên, độ rã, độ cứng và độ mài mòn được đánh giá theo Của các lớp bao chứa tá dược vô cơ khác nhau được hướng dẫn DĐVN V [3]. đánh giá qua đại lượng ΔE (được quy định bởi Ủy ban chiếu sáng quốc tế). Giá trị ΔE biểu thị mức độ khác biệt về màu sắc giữa các viên sau khi bao khi so sánh 3. KẾT QUẢ với viên nhân ở tỉ lệ khối lượng màng phim xác định. Giá trị ΔE được tính toán thông qua các tham số L*, a* 3.1. Ảnh hưởng tá dược vô cơ lên khả năng tạo độ và b* được xác định bằng phần mềm ImageJ với đầu đục, chống ánh sáng của màng bao phim vào là hình chụp viên bao sử dụng thiết bị chuyên dụng Không gian thực nghiệm theo mô hình yếu tố (factorial có độ phân giải cao (công thức 1) [2]. design) được thiết lập gồm 16 thí nghiệm (Bảng 3). https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 15
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 Các loại tá dược được bao phim ở các mức tỉ lệ và tăng 3.1.1. Ảnh hưởng đến độ nhớt (Y1) trọng sau bao khác nhau cho khả năng che phủ trên viên nhân Độ nhớt của các công thức dịch bao phim dao động từ placebo khác nhau rõ rệt (Hình 1). khoảng 159,93 - 210,9 cP. Phân tích ANOVA cho kết quả tỉ lệ (p < 0,0001) và loại tá dược vô cơ (p < 0,0001) đều có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến độ nhớt của dịch bao phim. Ảnh hưởng của hai biến này có tính đồng thời (p = 0,0060), tương tác qua lại lẫn nhau. Độ nhớt của dịch bao HPMC khi dùng tá dược vô cơ là MgCO3 có giá trị cao nhất. Dịch bao chứa TiO2 có độ nhớt ở mức trung bình trong khi dịch bao chứa CaCO3 có độ nhớt thấp đáng kể trong các tá dược khảo sát (Hình 2). Sự tăng tỉ lệ tá dược vô cơ trong công thức từ 1,8% - 3,1% làm tăng độ nhớt dịch bao. Kết quả này phù hợp với công bố trước đây của Alessandro G.E. và Hình 1. So sánh khả năng che phủ lên viên placebo cộng sự [4]. Bảng 3. Kết quả đánh giá các mẫu thu được sau khi bao phim theo thiết kế thực nghiệm Độ bền ánh sáng của mẫu chứng TN X1 (%) X2 (%) X3 Y1 (cP) Y2 Y3 (%) (bao phim trong phòng tối) (%) TN01 1,8 3,0 TiO2 170,87 ± 4,94 20,77 ± 1,55 88,89 ± 0,19 95,19 ± 0,07 TN02 1,8 3,0 ZnO 173,33 ± 1,20 18,73 ± 0,60 86,15 ± 0,07 93,77 ± 0,24 TN03 1,8 3,0 CaCO3 159,93 ± 2,00 16,87 ± 0,84 85,03 ± 0,22 93,59 ± 0,14 TN04 1,8 3,0 MgCO3 176,33 ± 3,28 15,77 ± 1,74 83,70 ± 0,12 89,44 ± 0,1 TN05 1,8 5,0 TiO2 170,87 ± 4,94 22,48 ± 2,15 92,27 ± 0,06 97,40 ± 0,2 TN06 1,8 5,0 ZnO 173,33 ± 1,20 20,98 ± 2,13 88,54 ± 0,10 96,23 ± 0,11 TN07 1,8 5,0 CaCO3 159,93 ± 2,00 19,72 ± 0,73 86,89 ± 0,10 94,37 ± 0,16 TN08 1,8 5,0 MgCO3 176,33 ± 3,28 18,89 ± 1,38 85,04 ± 0,12 92,27 ± 0,14 TN09 3,1 3,0 TiO2 190,95 ± 0,95 22,08 ± 1,46 91,48 ± 0,07 98,85 ± 0,24 TN10 3,1 3,0 ZnO 195,70 ± 1,15 20,04 ± 1,43 87,89 ± 0,10 96,15 ± 0,21 TN11 3,1 3,0 CaCO3 179,93 ± 2,80 19,16 ± 1,58 86,13 ± 0,13 95,96 ± 0,87 TN12 3,1 3,0 MgCO3 207,90 ± 2,10 17,34 ± 0,47 84,54 ± 0,10 90,19 ± 0,21 TN13 3,1 5,0 TiO2 190,95 ± 0,95 24,02 ± 1,07 95,81 ± 0,10 98,96 ± 0,08 TN14 3,1 5,0 ZnO 195,70 ± 1,15 22,02 ± 0,51 90,58 ± 0,41 98,24 ± 0,09 TN15 3,1 5,0 CaCO3 179,93 ± 2,80 20,47 ± 1,03 88,48 ± 0,06 95,31 ± 0,16 TN16 3,1 5,0 MgCO3 207,90 ± 2,10 19,54 ± 0,79 86,72 ± 0,20 94,73 ± 0,07 16 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6 * 2024 Hình 2. Đồ thị biểu diễn tác động của X1 và X3 lên Y1 3.1.2. Ảnh hưởng đến khả năng tạo độ đục (Y2) để phân tích xu hướng ảnh hưởng giữa các biến độc lập đến khả năng tạo độ đục của các tá dược vô cơ. Kết quả mô hình Giá trị E của các mẫu dao động từ 24,80 đến 32,58. Việc cho thấy tỉ lệ, loại tá dược vô cơ, tăng trọng sau bao đều có tính toán giá trị L*, a* và b* cho các mẫu được thể hiện trong ảnh hưởng đến khả năng tạo độ đục của màng phim. từ Bảng 4. Qua quá trình luyện mạng, hàm lũy thừa phù hợp Bảng 4. Giá trị L*, a* và b* của mẫu chứng và các mẫu thí nghiệm từ TN1-TN16 Giá trị Thí nghiệm L* a* b* Mẫu chứng 82,182 14,002 21,822 TN01 92,513 -6,244 0,743 TN02 89,989 -1,637 1,339 TN03 84,426 -1,492 2,098 TN04 73,069 -2,479 5,693 TN05 94,337 -6,635 1,821 TN06 89,341 -5,464 1,618 TN07 91,548 -1,313 2,599 TN08 78,324 -3,153 2,854 TN09 93,534 -6,455 1,239 TN10 90,359 -1,948 1,336 TN11 88,935 -0,594 1,960 TN12 95,778 -0,615 5,471 TN13 97,029 -6,666 1,482 TN14 91,808 -5,464 1,130 TN15 92,240 -1,669 2,036 TN16 90,036 -2,046 2,106 Kết quả này củng cố cho công bố của Juliana Radtke vì có chỉ số khúc xạ cao hơn so với ba loại tá dược còn và cộng sự [5]. Theo đó, khi tăng tỉ lệ các tá dược vô lại. Khả năng che phủ của TiO2 có thể đạt mức cao ngay cơ và/hoặc tỉ lệ tăng trọng sau khi bao sẽ làm tăng khả cả khi tăng trọng chỉ ở 3%. ZnO cũng có khả năng che năng che phủ của màng bao. Bên cạnh đó, nghiên cứu phủ tốt nhưng cần đến khoảng 5% tăng trọng, tiếp đến này cũng chỉ ra rằng TiO2 có khả năng che phủ tốt nhất CaCO3 và kém nhất là MgCO3 cần được bao với mức https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 17
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 tăng trọng cao hơn 5% mới có thể mang lại hiệu quả đồng thời với tăng trọng sau bao 5% sẽ cho kết quả gần tạo độ đục cho viên nhân. tương đương với TiO2 có tỉ lệ 3,1% và tăng trọng 3%. Còn tá dược CaCO3 và MgCO3 đều cần tăng trọng sau bao cao 3.1.3. Ảnh hưởng đến độ bền ánh sáng của viên hơn 5% (Hình 4). trong thử nghiệm tiếp xúc trực tiếp với ảnh sáng (Y3) Tóm lại, các kết quả đạt được xác nhận loại và tỉ lệ tá dược vô cơ TiO2, CaCO3, ZnO, MgCO3 đều có ảnh hưởng có ý Kết quả định lượng hàm lượng hoạt chất các mẫu tiếp xúc nghĩa thống kê đến độ nhớt của dịch bao phim, khả năng tạo trực tiếp với nguồn sáng và mẫu chứng trình bày trong Bảng độ đục cho màng phim và độ bền với ánh sáng của viên 3. Hàm lượng hoạt chất còn lại của các mẫu tiếp xúc trực tiếp (Bảng 4). Trong đó, ảnh hưởng trên độ nhớt có bao gồm với ánh sáng dao động từ 83,70 - 95,81%. Kết quả phân tích tương tác qua lại giữa hai biến số này. Tuy nhiên, trong theo hàm nghịch đảo cho thấy tỉ lệ và loại tá dược vô cơ cùng không gian thực nghiệm, các giá trị độ nhớt của dịch bao thu với tỉ lệ tăng trọng sau bao đều ảnh hưởng đến khả năng được vẫn nằm trong phạm vi có thể sử dụng được cho các chống ánh sáng của mẫu. quy trình với thông số kỹ thuật bao phim thông thường. Bên Các tá dược có chỉ số khúc xạ thấp hơn TiO2 cần được sử cạnh đó, tỉ lệ khối lượng của màng phim (thể hiện qua mức dụng với tỉ lệ cao hơn và/hoặc tăng trọng sau bao nhiều hơn. độ tăng trọng) cũng có tác động có ý nghĩa trong tạo độ đục Đối với ZnO, kết quả cho thấy với tỉ lệ tá dược khoảng 3,1% và độ bền với ánh sáng. Hình 3. Đồ thị biểu diễn tác động của X1, X2 và X3 lên Y3 Bảng 5. Tổng hợp kết quả phân tích ANOVA sự ảnh hưởng của biến độc lập lên các biến phụ thuộc Độ nhớt (Y1 ) Khả năng tạo độ đục (Y2) Độ bền ánh sáng của viên tiếp xúc trực Kết quả phân tích tiếp ánh sáng (Y3) F p-value F p-value F p-value Toàn bộ mô hình 95,73 < 0,0001 76,17 < 0,0001 91,31 < 0,0001 Tỉ lệ tá dược vô cơ (X1) 395,74 < 0,0001 12,09 0,0059 42,64 < 0,0001 Mức tăng trọng (X2) - - 29,33 0,0003 79,48 < 0,0001 Loại tá dược vô cơ (X3) 82,42 < 0,0001 113,14 < 0,0001 111,48 < 0,0001 Tương tác X1X3 9,03 < 0,0001 - - - - Kết quả này gợi ý rằng các tá dược như CaCO3, ZnO, TiO2 ở tỷ lệ 3,1% và tăng trọng 3%. Để làm rõ hơn tiềm MgCO3 đều có tiềm năng được sử dụng như một tá dược năng của ZnO trong vai trò chất tạo độ đục và bảo vệ thay thế cho TiO2 trong thành phần màng phim. Trong đó, chống tác động của ánh sáng của màng phim HPMC, khả ZnO khi sử dụng ở tỷ lệ 3,1% trong công thức với mức năng quang xúc tác của ZnO tiếp tục được nghiên cứu ở tăng trọng 5% có khả năng kháng ánh sáng tương đương nội dung tiếp theo. 18 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6 * 2024 3.1.4. Đánh giá khả năng quang xúc tác của ZnO Nhóm mẫu số 2: viên bao phim đặt vào tủ vi khí hậu quang trong màng phim với HPMC hóa được chiếu sáng. Nghiên cứu của Yuki Matsushima và cộng sự đã chỉ ra Nhóm mẫu số 3: viên bao phim đựng trong lọ nhựa trắng rằng TiO2 có tính quang xúc tác, thúc đẩy các phản ứng hóa đục đặt vào tủ vi khí hậu quang hóa được chiếu sáng. học khi có ánh sáng, nước và oxy [6]. Khi TiO2 được sử dụng Nhóm mẫu số 4: viên bao phim đựng trong lọ nhựa màu và màng phim có tiếp xúc ánh sáng, TiO2 hoạt động như một nâu, được bỏ vào túi nhôm, đặt vào tủ vi khí hậu quang hóa chất xúc tác quang, có nguy cơ gây ra những thay đổi hóa học và được chiếu sáng (mẫu chứng tối). của màng phim chứa HPMC. Màu của màng phim khi đó sẽ có hiện tượng biến màu, do nguyên tử oxy cạnh carbon thứ Mẫu viên sau thử nghiệm được phân tích giá trị E. Kết cấp của HPMC làm cho nguyên tử hydro thứ cấp dễ bị oxy quả cho thấy sự thay đổi màu của các màng phim ở nhóm hóa hơn. Để đánh giá mức độ quang xúc tác của ZnO khi sử mẫu số 2 có sự thay đổi rõ rệt nhất do tiếp xúc trực tiếp với dụng trong màng phim với HPMC (qua đó đánh giá khả năng ánh sáng (Hình 4). bảo tồn màu của màng phim), khả năng quang xúc tác Tiến hành tương tự với các thí nghiệm TN02, TN06, của ZnO trong màng phim đã được nghiên cứu so sánh TN10 và TN14 (đều dùng ZnO) để đánh giá và so sánh với TiO 2. khả năng quang xúc tác của ZnO. Kết quả cho thấy khả Mẫu ở các thí nghiệm TN01, TN05, TN09, và TN13 (đều năng quang xúc tác của ZnO lên màu màng phim sử dụng TiO2) được chia làm bốn phần đặt ở bốn điều kiện HMPC có sự thay đổi không đáng kể. Điều này sẽ giúp trong tủ vi khí hậu quang hóa như sau: giảm nguy cơ biến đổi màu phim HPMC khi tiếp xúc với ánh sáng (Hình 5). Nhóm mẫu số 1: viên bao phim không đặt vào tủ vi khí hậu quang hóa. Hình 4. Đồ thị biểu diễn mức độ biến màu của các nhóm mẫu phim HPMC chứa TiO2 sau khi tiếp xúc ánh sáng https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 19
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024 Hình 5. Đồ thị biểu diễn mức độ biến màu của các nhóm mẫu phim HPMC chứa ZnO sau khi tiếp xúc ánh sáng 4. BÀN LUẬN các nhà phát triển công thức hoặc sản xuất nguyên liệu tham khảo trong tương lai. TiO2 do có chỉ số khúc xạ cao và kích thước hạt nhỏ nên Việc sử dụng ZnO còn có ưu điểm ở rủi ro làm biến màu chỉ cần sử dụng ở tỉ lệ và tăng trọng sau bao thấp sẽ mang màng phim HPMC thấp. Cả hai tá dược ZnO và TiO2 đều là đến hiệu quả tạo độ đục và chống ánh sáng cao. Dựa trên chất xúc tác quang học, nhưng tương tác khác nhau với màng những tính chất của TiO2, một số tá dược vô cơ đã được các phim HPMC. TiO2 có hoạt tính xúc tác quang mạnh hơn, có nhà nghiên cứu phát triển xác định có tiềm năng thay thế khả năng ảnh hưởng đến độ ổn định của lớp bao HPMC bằng ZnO, CaCO3 và MgCO3 [5]. Vì vậy, nghiên cứu này đã tiến cách tạo ra các loại oxy phản ứng có thể làm suy giảm màu hành đánh giá và so sánh TiO2 với các tá dược vô cơ trên lớp bao. Trong khi ZnO được chứng minh giúp màu lớp bao viên nhân chứa hoạt chất nhạy cảm mô hình là riboflavin. ổn định hơn trong phạm vi nghiên cứu. Kết quả thu được cho thấy ZnO là tá dược tiềm năng, vì có khả năng tạo được độ đục cho màng phim cũng như bảo vệ 5. KẾT LUẬN chống ánh sáng cho dược chất mô hình trong phạm vi nghiên cứu. Đáng lưu ý là, trên thị trường hiện nay, tá dược được sử Nghiên cứu đã nêu được tiềm năng của kẽm oxyd dụng nhiều cho mục đích này là CaCO3 (bên cạnh TiO2). cũng như các tá dược vô cơ khác trong việc thay thế Điều này có thể do tính phổ biến, cũng như một số nhà sản TiO2 trong màng phim, với vai trò chất tạo độ đục và xuất đã nỗ lực thay đổi dạng cấu trúc để nâng khả năng tạo bảo vệ dược chất nhạy cảm với ánh sáng. ZnO có thể độ đục của CaCO3. Tuy nhiên, khả năng bảo vê dược chất được sử dụng với tỉ lệ 3,1% trong màng phim HPMC không bị phân hủy bởi ánh sáng còn bị chi phối bởi nhiều yếu tố khác, trong đó có tỉ lệ sử dụng trong công thức hay được bao tăng trọng 5% để cho được hiệu quả bảo vệ chỉ số khúc xạ (thuộc về bản chất của tá dược vô cơ). Do đó, gần tương đương TiO2 ở tỉ lệ 3,1% trong màng phim qua nghiên cứu này cho thấy tiềm năng của ZnO, là cơ sở để tăng trọng 3%. 20 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6 * 2024 Lời cảm ơn Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu Nhóm tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công nghệ Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban Dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ biên tập. Chí Minh vì sự hỗ trợ trong quá trình thực hiện nghiên Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu cứu này. Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban Nguồn tài trợ biên tập. Nghiên cứu này không nhận tài trợ. Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức Xung đột lợi ích Nghiên cứu này miễn trừ Hội đồng Đạo đức. Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. ORCID TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Phạm Thảo Quyên 1. Experts: Proposed EU ban on titanium dioxide https://orcid.org/0009-0007-0759-0284 would impact oral medicines [Internet]. Rockville Nguyễn Thị Huỳnh Hoa (MD): Regulatory Affairs Professionals Society https://orcid.org/0009-0004-6258-5232 (RAPS); 2023. [cited 2024 Aug 23]. Nguyễn Thị Anh Thư https://www.raps.org/News-and-Articles/News- https://orcid.org/0009-0009-2305-649X Articles/2023/5/Experts-Proposed-EU-ban-on- titanium-dioxide-would. Nguyễn Trần Kiều Trinh https://orcid.org/0009-0000-0911-9946 2. Tee AHL, Ogden-Barker M, Sproston KE. Nguyễn Văn Hà Assessment of the opacity of titanium dioxide free film coating formulations. British Journal of https://orcid.org/0009-0004-0695-112X Pharmacy. 2023;8(2):S1-S2. Nguyễn Công Phi 3. Bộ Y Tế. Dược điển Việt Nam V. 2018:833. https://orcid.org/0009-0007-2981-0970 Lê Minh Quân 4. Elia AG, Gallo ND, Knuttel A-N, Kipping T, von der https://orcid.org/0000-0002-4571-7246 Brelie A. Calcium carbonate as a replacement for titanium dioxide in coating: The importance of Đóng góp của các tác giả particle engineering [Internet]. Merck KgaA. 2023. Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên cứu, [cited 2024 Oct 28]. phân tích dữ liệu, góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: https://www.sigmaaldrich.com/deepweb/assets/sig Nguyễn Phạm Thảo Quyên. maaldrich/product/documents /732/436/parteck-ta- whitepaper-wp12274en-mk.pdf. Thu thập dữ liệu, nhập dữ liệu, phân tích dữ liệu, viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Thị Huỳnh Hoa. 5. Radtke J, Wiedey R, Kleinebudde P. Alternatives to titanium dioxide in tablet coating. Pharmaceutical Quản lý dữ liệu, phân tích dữ liệu: Nguyễn Thị Anh Thư, Development and Technology. 2021;26(9):989-999. Nguyễn Trần Kiều Trinh. Đề cương và phương pháp nghiên cứu, góp ý bản thảo và 6. Matsushima Y, Hattori M, Tanaka A, Furubayashi đồng ý cho đăng bài: Nguyễn Văn Hà, Nguyễn Công Phi. T, Sakane T. Changes in tablet color due to light irradiation: photodegradation of the coating Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên cứu, polymer, hypromellose, by titanium dioxide. AAPS giám sát nghiên cứu, viết bản thảo đầu tiên và đồng ý cho PharmSciTech. 2024;25(1):26. đăng bài: Lê Minh Quân. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 21