intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Đáp ứng di truyền học phân tử sâu trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hoặc không dung nạp Imatinib được điều trị Nilotinib

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST
Báo xấu
1
lượt xem 0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày Imatinib mesylate (IM) là thuốc ức chế tyrosin kinase (tyrosine kinase inhibitors-TKIs) thế hệ đầu tiên đã chứng minh được hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT). Tuy nhiên, khoảng 27% người bệnh (NB) đã xuất hiện đề kháng với IM sau một thời gian sử dụng. Tỷ lệ NB không dung nạp IM phải ngưng thuốc mặc dù có thấp hơn nhưng cũng gây một khó khăn không nhỏ trong quá trình điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đáp ứng di truyền học phân tử sâu trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hoặc không dung nạp Imatinib được điều trị Nilotinib

  1. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 ĐÁP ỨNG DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ SÂU TRÊN NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY KHÁNG HOẶC KHÔNG DUNG NẠP IMATINIB ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ NILOTINIB Nguyễn Thị Kim Ngân1 TÓM TẮT 41 có vai trò quan trọng liên quan đến lui bệnh Imatinib mesylate (IM) là thuốc ức chế không cần điều trị (treatment-free remission - tyrosin kinase (tyrosine kinase inhibitors-TKIs) TFR), thời gian sống toàn bộ (overall survival- thế hệ đầu tiên đã chứng minh được hiệu quả OS), sống thêm không tiến triển (progression- điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT). free survival-PFS), sống thêm không biến cố Tuy nhiên, khoảng 27% người bệnh (NB) đã xuất (event-free survival-EFS) hiện đề kháng với IM sau một thời gian sử dụng. Từ khoá: Bạch cầu mạn dòng tủy, thuốc ức Tỷ lệ NB không dung nạp IM phải ngưng thuốc chế tyrosin kinase, đáp ứng di truyền học phân tử mặc dù có thấp hơn nhưng cũng gây một khó sâu, lui bệnh không cần điều trị, thời gian sống khăn không nhỏ trong quá trình điều trị. Những toàn bộ, sống thêm không tiến triển, sống thêm NB đề kháng hay không dung nạp này có rất không biến cố. nhiều nguy cơ tiến triển sang những giai đoạn sau nặng nề và khó kiểm soát hơn 1 . SUMMARY Hướng dẫn của Mạng lưới bệnh bạch cầu DEEP MOLECULAR RESPONSE IN Châu Âu (The European LeukemiaNet-ELN) đã PATIENTS WITH CHRONIC khuyến cáo ưu tiên chuyển sang TKIs thế hệ 2 ở MYELOID LEUKEMIA RESISTANT NB đã kháng hoặc không dung nạp với IM càng OR INTOLERANT TO IMATINIB sớm càng tốt nhằm kiểm soát tình trạng bệnh. Sự TREATED NILOTINIB lựa chọn TKIs nào còn phụ thuộc vào sự hiện Imatinib mesylate (IM) is a first tyrosine diện của đột biến kháng thuốc2 . Nilotinib là TKIs kinase inhibitors (TKIs) that has proven its thế hệ 2 được FDA chấp thuận điều trị bước 2 effectiveness in treatment chronic myeloid cho NB kháng hoặc không dung nạp IM. Các leukemia (CML). However, about 27% of nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhiều kết quả patients developed resistance to IM after a period khả quan khi chuyển điều trị Nilotinib trên nhóm of use. The patients who intolerance to IM and NB này. Đánh giá đáp ứng di truyền học phân tử has to stop treatment, although lower, still causes (DTHPT) sâu (deep molecular response-DMR) a significant difficulty in the treatment process. These resistant or intolerant patients have a high 1 risk of progressing to later stages that are more Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học severe and difficult to control. Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Kim Ngân European Leukemia Network (ELN) SĐT: 0768655607 guidelines have recommended prioritizing Email: dr.kimngan@gmail.com switching to 2nd TKIs in patients resistant or Ngày nhận bài: 30/7/2024 intolerant to IM as early as possible to control Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 medical condition. The choice of TKIs depends Ngày duyệt bài: 04/9/2024 349
  2. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU greatly on the presence of drug resistance quả khả quan về tỷ lệ đạt đáp ứng về huyết mutations. Nilotinib is a 2nd TKIs approved by học, di truyền tế bào hoàn toàn, di truyền học the FDA for second-line treatment of patients phân tử (DTHPT) khi chuyển điều trị resistant to or intolerant to IM. Studies around Nilotinib trên nhóm NB kháng hoặc không the world show many positive results when dung nạp với IM. Đánh giá đáp ứng DTHPT switching nilotinib treatment on this patient sâu (DMR) có vai trò quan trọng liên quan group. Evaluation of deep molecular response đến lui bệnh không cần điều trị (TFR), thời (DMR) has important role in relation to gian sống toàn bộ (OS), sống thêm không treatment-free remission (TFR), overall survival tiến triển (PFS), sống thêm không biến cố (OS), progression-free survival (PFS), and event- (EFS). free survival (EFS). Keywords: Chronic myeloid leukemia, II. NỘI DUNG tyrosine kinase inhibitors, deep molecular Định nghĩa bệnh BCMDT response, treatment-free remission, overall BCMDT là một bệnh lý máu ác tính nằm survival, progression-free survival, event-free trong những rối loạn tăng sinh tủy mạn tính – survival. một bệnh lý của tế bào gốc tạo máu - cùng với các bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát, đa I. ĐẶT VẤN ĐỀ hồng cầu và xơ tủy nguyên phát. Bệnh biểu Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) hiện bởi sự gia tăng quá mức dòng bạch cầu là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính do bất hạt đã biệt hóa nhiều trong tủy xương và thường về tế bào gốc tạo máu. Bệnh đặc được phóng thích vào máu ngoại biên. Bệnh trưng bởi sự hiện diện của nhiễm sắc thể gây ra sự gia tăng số lượng bạch cầu hạt Philadelphia (NST Ph), do sự chuyển đoạn trong máu ngoại biên, đầy đủ các giai đoạn của nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22, tạo từ non, trung gian đến trưởng thành. Biểu ra tổ hợp gen BCR::ABL1. IM mesylate (IM) hiện đặc trưng bởi thiếu máu, tăng bạch cầu là thuốc ức chế men BCR::ABL1 tyrosine hạt, có thể tăng tiểu cầu và lách lớn. Diễn kinase (TKIs) thế hệ đầu tiên đã chứng minh tiến bệnh đến giai đoạn tiến triển và chuyển được hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, khoảng cấp. Về mặt di truyền học, khoảng 95% các 27% NB đã xuất hiện đề kháng với IM sau trường hợp bệnh BCMDT có hiện diện NST một thời gian sử dụng 1 . Tỷ lệ NB không Ph. dung nạp IM phải ngưng thuốc mặc dù có Chẩn đoán và phân chia giai đoạn thấp hơn nhưng cũng gây một khó khăn bệnh BCMDT theo tiêu chuẩn của tổ chức không nhỏ trong quá trình điều trị, có rất y tế thế giới WHO nhiều nguy cơ tiến triển sang những giai - Triệu chứng lâm sàng đoạn sau nặng nề và khó kiểm soát hơn. • Mệt mỏi, biếng ăn, sụt cân, giảm thể Hướng dẫn của Mạng lưới bệnh bạch cầu lực, và ra mồ hôi nhiều. Châu Âu (ELN) gần đây đã khuyến cáo ưu • Triệu chứng lách lớn: khó chịu, căng tiên chuyển TKIs thế hệ 2 ở NB đã kháng tức ở hạ sườn trái và ăn mau no hoặc không dung nạp với IM càng sớm càng • Xanh xao, thiếu máu và lách to (khoảng tốt nhằm kiểm soát tình trạng bệnh 2 . Các 90%). nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhiều kết 350
  3. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 • Tăng chuyển hóa: ra mồ hôi về đêm, o Tỷ lệ Basophil trong máu ngoại vi ≥ không chịu được nóng. 20% • Viêm khớp gout cấp nghĩ do tăng acid o Giảm tiểu cầu kéo dài ( 1000 x 109/L) bất kể thước hạch > 1 cm. điều trị đầy đủ • Nhồi máu lách có thể gặp. o Tăng nhanh kích thước lách và số • Chảy máu do rối loạn số lượng và chất lượng bạch cầu bất kể điều trị đầy đủ. lượng tiểu cầu. o Xuất hiện những bất thường di truyền - Triệu chứng sinh học: mới, khác NST Ph. • Huyết đồ: Tăng bạch cầu, ưu thế tăng Giai đoạn chuyển cấp : thỏa một trong bạch cầu hạt. Nhiều trường hợp tăng bạch những tiêu chuẩn sau cầu rất cao > 100 x 109 /L, đòi hỏi xử trí khẩn o Tỷ lệ tế bào non trong tủy hoặc máu cấp. Đầy đủ các giai đoạn bạch cầu trên phết ngoại vi ≥ 20%. máu ngoại vi. Tỷ lệ blast tùy vào giai đoạn o Tăng sinh tế bào non ngoài tủy bệnh. (Lưu ý ở giai đoạn chuyển cấp, bệnh o Hiện diện từng đám lớn tế bào non nhân có thể biểu hiện giống như một trường trong sinh thiết tủy. hợp bạch cầu cấp với giảm nặng hồng cầu và tiểu cầu, dòng bạch cầu có thể tăng hoặc III. ĐIỀU TRỊ BỆNH BCMDT giảm) Cho đến năm 2000, điều trị BCMDT giới • Tủy đồ: Tủy giàu. Tăng ưu thế dòng hạn ở ghép tế bào gốc hoặc busulfan, bạch cầu hạt, đầy đủ các giai đoạn. Tỷ lệ hydroxyurea, IFN-α. Sự phát triển TKIs blast tùy vào giai đoạn bệnh. (Lưu ý ở giai nhắm trúng đích BCR::ABL1 đã cách mạng đoạn chuyển cấp, tủy đồ của bệnh nhân có hóa điều trị căn bệnh này. IM là TKIs đầu thể biểu hiện giống như một trường hợp bạch tiên, được phê duyệt năm 2001. Tiếp theo là cầu cấp với tăng tỷ lệ tế bào non kèm giảm dasatinib, năm 2006 là TKIs thế hệ thứ hai nặng các dòng tế bào còn lại). đầu tiên được phê duyệt. Nilotinib, một TKIs • Nhiễm sắc thể Ph+ hoặc tổ hợp gen thế hệ thứ hai khác, đã được phê duyệt vào BCR::ABL1 +: xác định bằng xét nghiệm năm 2007, tiếp theo là bosutinib năm 2012. nhiễm sắc thể đồ, FISH hay RT-PCR TKIs thế hệ thứ ba, ponatinib, cũng đã được - Phân chia giai đoạn bệnh FDA chấp thuận vào năm 2012. TKIs thế hệ Giai đoạn mạn: thỏa tất cả tiêu chuẩn sau thứ ba tiếp theo là asciminib vào năm 2021. o Tỷ lệ tế bào non trong tủy và trong máu Sự sẵn có TKIs cho phép tiên lượng NB ngoại vi < 10 % BCMDT cải thiện dần dần cho đến khi có o Basophil ở máu ngoại vi
  4. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU mạnh mẽ hơn với protein BCR::ABL1 gấp blast và promyelocyte trong máu ngoại biên, 10-50 lần so với IM. Ngoài ra, nilotinib còn không có các xâm lấn khác ngoài tủy. Đáp thể giảm hiện tượng tự phosphoryl hóa của ứng huyết học gọi là bền vững khi được ghi BCR::ABL1 từ 10 đến 20 lần so với IM. Các nhận qua 2 lần đánh giá liên tiếp, cách nhau thử nghiệm in vitro đã chứng minh được tối thiểu 4 tuần. nilotinib có thể kiểm soát được 32/33 dòng tế - Đáp ứng di truyền học tế bào bào vốn đã được xác định kháng với IM (Cytogenetic response-CyR): ngoại trừ dòng tế bào mang đột biến T315I. o Hoàn toàn (complete cytogenetic Do những đặc tính vượt trội này, nilotinib response -CCyR): nhiễm sắc thể Ph âm tính được sử dụng để kiểm soát những trường o Một phần (partial cytogenetic response hợp kháng IM. Ngoài protein BCR::ABL1, -PCyR): Nhiễm sắc thể Ph từ 1-35% nilotinib còn có hoạt tính ức chế các loại o Phần lớn (major cytogenetic response - kinase khác như KIT, PDGFRα/β. Tuy MCyR): bao gồm CCyR và PCyR (Nhiễm nhiên, nilotinib lại không khống chế tốt sắc thể Ph từ 0-35%) những kinase thuộc họ Src như TKIs thế hệ o Phần nhỏ (minor cytogenetic response- sau khác 4 . Trong nghiên cứu ENEST–đáp mCyR): Nhiễm sắc thể Ph từ 36-65% ứng phân tử hoàn chỉnh (ENESTcmr) trên o Tối thiểu (minimal cytogenetic những NB BCMDT có tồn lưu BCR::ABL1 response -minCyR): Nhiễm sắc thể Ph từ 66- còn sót lại tối thiểu sau ≥ 2 năm dùng IM, 95% những NB được chọn ngẫu nhiên để chuyển o Không đáp ứng: Nhiễm sắc thể Ph trên sang Nilotinib đã đạt được tỷ lệ MR 4.5 và 96% BCR::ABL1 không phát hiện được cao gấp - Đáp ứng DTHPT (Molecular response đôi và thời gian đạt DMR nhanh hơn gấp đôi – MR): so với những NB được chọn ngẫu nhiên duy o Hoàn toàn (complete molecular trì dùng IM. response CMR): không phát hiện bản mã nào Đánh giá kết quả điều trị 2 của gen BCR::ABL1 trên 2 lần xét nghiệm - Đáp ứng huyết học RT-PCR định lượng hay nested PCR (độ Đáp ứng huyết học hoàn toàn khi: Số nhạy ít nhất 10-4). lượng bạch cầu < 10 x 109/L, tiểu cầu < 450 o Phần lớn (major molecular response- x 109/L, hiện diện < 5% myelocyte và MMR): Tỷ lệ BCR::ABL1/BCR ≤ 0,1% theo metamyelocyte trong máu ngoại biên, thang chuẩn quốc tế IS, thực hiện bằng basophil < 20%, không có sự hiện diện của phương pháp RT-PCR định lượng. Bảng 1. Đáp ứng với TKIs hàng I theo ELN 2020 Mức BCR/ Mức BCR/ABL1IS Mức BCR/ABL1IS ABL1IS tối ưu cảnh báo thất bại Bất thường NST khác ngoài Ph (additional Trước điều trị chromosomalabnormalities-ACA), ELTS nguy cơ cao 352
  5. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 > 10% nếu đã được 3 tháng ≤ 10% > 10% khẳng định trong vòng 1-3 tháng 6 tháng ≤ 1% > 1%-10% > 10% 12 tháng ≤ 0.1% (MMR) > 0.1%-1% > 1% > 0.1%-1%, > 1%, đột biến Bất cứ thời điểm nào ≤ 0.1%a,b Mất MMRc kháng thuốc, ACA a) Đối với những BN nhắm đến ngưng c) Mất MMR đối với NB TFR. thuốc, đáp ứng tối ưu tại mọi thời điểm là ACA : (+8, +Ph, i(17q), +17, +19, +21, BCR::ABL1 IS ≤ 0.01% (MR4). 3q26.2, 11q23, −7/7q , đột biến phức tạp) b) Cần thay đổi điều trị nếu không đạt - Định nghĩa DMR5 MMR sau 36 – 48 tháng. Hình 1. Đáp ứng di truyền học phân tử DMR được định nghĩa là giá trị NB, tầm quan trọng của việc tăng tỷ lệ NB BCR::ABL1≤0,01%, MR4 BCR::ABL1 đạt được DMR ngày càng trở nên rõ ràng. ≤0,01%, MR4,5 BCR::ABL1 ≤0,0032% và Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng nhiều MR5 BCR::ABL1
  6. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU EMR có liên quan đến việc tăng nguy cơ tiến sang phương pháp điều trị khác. Hiện tại, có triển bệnh. Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng thể kể đến 2 kỹ thuật PCR định lượng như DMR bao gồm điểm tiên lượng, giới tính, sau: tuân thủ điều trị và liều điều trị. Tương tự, • Kỹ thuật RQ-PCR sử dụng bộ kit p210 đáp ứng tốt hơn được thấy ở những NB Hiện nay có nhiều bộ kit thương mại đã không dung nạp với TKIs trước đó, so với được chuẩn hóa phát hiện 2 kiểu bản sao những NB kháng TKIs. Tình trạng kháng IM BCR::ABL1 chính (b2a2 và b3a2) có thể đạt chủ yếu là do sự xuất hiện của đột biến được đáp ứng MR4.0 gồm kit của Asura gen, BCR::ABL1 và đáp ứng với điều trị bước hai Qiagen, Entrogen, Nanogen,... Mặc dù các bị ảnh hưởng bởi độ nhạy của nilotinib với kit này đã được chuẩn hóa nhưng quá trình ly đột biến BCR::ABL1. trích RNA và tổng hợp cDNA là một bước - Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định riêng trước khi chạy PCR định lượng nên vẫn của DMR. là hệ thống mở bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu Tỷ lệ tái phát bệnh cao và nhanh được tố lên kết quả như thao tác, nhiễm chéo, chất quan sát thấy ở những NB ngừng điều trị lượng mẫu,… Chuyên gia chất lượng quốc tế TKIs mà chưa đạt DMR cho thấy yếu tố khuyến cáo rằng dù sử dụng các kit đã được chính ảnh hưởng nguy cơ tái phát khi ngừng chuẩn hóa IS cũng không đảm bảo kết quả có điều trị là mức độ phân tử còn sót lại. Tuy thể so sánh với nhau. nhiên, ngay cả trong số những NB mắc bệnh • PCR kỹ thuật số (dPCR) dai dẳng, BCR::ABL1 không phát hiện được PCR kỹ thuật số về cơ bản dùng một khi điều trị bằng TKIs, một tỷ lệ đáng kể NB cách tiếp cận khác để định lượng số bản sao đã bị tái phát bệnh và một số nghiên cứu đã DNA đích ban đầu trong mẫu. Cũng giống đánh giá các yếu tố có khả năng góp phần như RQ-PCR, thuốc nhuộm huỳnh quang vào khả năng NB đạt được TFR thành công. được chèn vào trên các sợi đôi DNA của sản Các nghiên cứu về ngưng điều trị IM đã phẩm khuếch đại. Tuy nhiên, sự định lượng tìm thấy mối liên quan giữa điểm Sokal và đoạn DNA đích không cần dựa vào chu kỳ nguy cơ tái phát, NB chỉ số Sokal cao có thể ngưỡng và đường biểu diễn chuẩn. Thay vào có các đặc tính sinh học thúc đẩy sự tái phát đó, trong dPCR, sự khuếch đại phản ứng bệnh sau khi ngưng điều trị. Khoảng thời được chia thành hàng nghìn giọt chứa DNA gian DMR trước khi ngừng TKIs và tổng độc lập cho mỗi mẫu. Việc tạo các giọt chứa thời gian điều trị TKIs trước đó cũng rất này có thể thực hiện bằng cách sử dụng các quan trọng. Phần lớn nghiên cứu yêu cầu NB đĩa microwell, các mao mạch, hay chất tạo duy trì DMR trong ≥2 năm và điều trị TKIs giọt dầu. Các giọt chứa DNA sau đó sẽ được ≥3 năm trước khi thử ngừng thuốc. Đạt DMR khuếch đại, dựa vào độ hấp thu huỳnh quang nhanh hơn cũng có thể dự đoán TFR thành để xác định giọt dương tính có chứa đoạn công. DNA đích và giọt âm tính. Sau đó dựa trên - Kỹ thuật đánh giá đáp ứng DTHPT 7 số giọt dương và âm, số bản sao của DNA Theo dõi tồn lưu tế bào ác tính ở mức đích trong mẫu sẽ được tính toán. dPCR đạt đáp ứng sâu về DTHPT bằng PCR định được định lượng chính xác mà không phụ lượng rất quan trọng trên NB BCMDT để thuộc vào đường chuẩn, là một lợi thế chính tiên lượng, quyết định ngưng thuốc hay đổi của phương pháp này. Đối với định lượng số 354
  7. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 bản sao của gen đích được thực hiện bởi RQ- hóa liên tục con đường dẫn truyền tín hiệu PCR, giá trị chu kỳ ngưỡng của mẫu so với của protein BCR::ABL1. đường chuẩn được tạo ra bằng cách khuếch - Cơ chế kháng thuốc không phụ thuộc đại các độ pha loãng của cùng một mẫu có vào BCR::ABL1 giá trị đã biết, điều này dẫn đến việc sử dụng Nguyên nhân kháng thuốc độc lập với các đường chuẩn được dựng bởi các phương BCR::ABL1 bao gồm: tăng đẩy thuốc ra pháp khác nhau, các phòng xét nghiệm khác ngoài tế bào do biểu hiện quá mức bơm đẩy nhau có thể dẫn đến kết quả số bản sao khác P- glycoprotein, giảm đưa thuốc vào tế bào nhau trên cùng 1 mẫu thử. Định lượng chính do giảm biểu hiện chất vận chuyển hOCT1, xác gen đích bởi dPCR sẽ không phụ thuộc bắt giữ IM bởi protein α1 acid glycoprotein, vào việc dựng đường chuẩn, nên kết quả ngăn cản thuốc gắn vào vùng kinase. Ngoài chính xác hơn, khả năng kết nối được cải ra còn nguyên nhân do nồng độ thuốc trong thiện giữa các phòng thí nghiệm. huyết tương thấp và sự hoạt hóa những con Hiện tượng đề kháng IM 8 đường phụ thông qua Ras/Raf/MEK kinase, Sự đề kháng được phân loại gồm kháng STAT, Erk2… Hiện tượng tăng tổng hợp nguyên phát và kháng thứ phát. Kháng enzym prostaglandinendoperoxide synthase nguyên phát để chỉ những trường hợp không 1/cyclooxygenase 1 vốn gây chuyển hóa IM thể đạt được đáp ứng như mong muốn mặc cũng có liên quan đến hiện tượng kháng dù đã điều trị đủ liều IM. Kháng thứ phát để nguyên phát. Hiện tượng mất vùng BH3 trên mô tả những trường hợp mất đáp ứng đã đạt BIM (BCL2L11), đây là protein cần thiết cho được khởi đầu. thuốc ức chế tyrosin kinase gây hiện tượng - Cơ chế kháng thuốc phụ thuộc chết theo chương trình trong các tế bào ung BCR::ABL1 thư. Tỷ lệ tuân thủ điều trị với IM dao động Những đột biến điểm trên vùng kinase từ 75% đến 90% và một số tác giả đã chứng của BCR::ABL1 có thể góp phần cho hiện minh rằng càng tuân thủ kém thì dự hậu càng tượng kháng thuốc, đặc biệt là kháng thứ xấu. phát. Rất nhiều đột biến phát hiện khắp chuỗi Sự không dung nạp IM trong bệnh ABL, gồm quai gắn với phosphate của ATP BCMDT (quai P) và vị trí gắn thuốc. Những đột biến Không dung nạp IM khi một NB xuất này có thể làm thay đổi cấu trúc của protein hiện những tác dụng phụ không thể kiểm BCR::ABL1 từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt soát được bằng cách giảm liều hay điều trị hóa, vốn không thuận lợi cho IM gắn vào, và nâng đỡ. Một NB được chẩn đoán không có thể loại bỏ một số phân tử quan trọng làm dung nạp IM khi xuất hiện (1) bất kỳ độc cầu nối, từ đó làm giảm hiệu quả của thuốc. tính không phải huyết học nào từ độ 3 trở lên Sự khuếch đại của gen BCR::ABL1 được hay (2) độc tính từ độ 2 trở lên nhưng kéo dài ghi nhận trong một số nghiên cứu. Tuy trên 1 tháng hoặc tái đi tái lại trên 3 lần bất nhiên, trong hầu hết các trường hợp, khuếch kể giảm liều hay điều trị hỗ trợ tối đa, hoặc đại gen không phải là cơ chế chính gây thất (3) độc tính huyết học độ 4 kéo dài trên 7 bại điều trị. Có lẽ khuếch đại gen kết hợp với ngày. đột biến điểm của BCR::ABL1 mới là yếu tố Sau khi chẩn đoán kháng hay không dung thúc đẩy kháng thuốc thông qua việc tái hoạt nạp IM, NB sẽ được đánh giá tủy đồ và 355
  8. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU DTHPT, tầm soát các đột biến kháng thuốc. recommendations for treating chronic Nilotinib sẽ được bắt đầu dựa vào giai đoạn myeloid leukemia. Leukemia. 2020/04/01 bệnh, sự hiện diện của đột biến kháng thuốc 2020;34(4): 966-984. doi:10.1038/s41375- và bệnh lý kèm theo của NB. Việc theo dõi 020-0776-2 điều trị nilotinib cũng gần tương tự như điều 3. Hochhaus A, Gambacorti-Passerini C, trị IM. Theo dõi huyết đồ mỗi tuần đến khi Abboud C, et al. Bosutinib for pretreated đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn. Định patients with chronic phase chronic myeloid lượng tổ hợp gen BCR::ABL1 được tiến leukemia: primary results of the phase 4 hành 3 tháng 1 lần để theo dõi đáp ứng BYOND study. Leukemia. Aug 2020;34(8): DTHPT. Bên cạnh theo dõi đáp ứng với 2125-2137. doi:10.1038/s41375-020-0915-9 thuốc, cần đánh giá độc tính với nilotinib và 4. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, sự tuân thủ với điều trị. et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr- IV. KẾT LUẬN Abl. Cancer cell. 2005;7(2):129-141. Nilotinib là TKIs thế hệ 2 được chỉ định 5. Mahon FX, Etienne G. Deep molecular cho NB BCMDT kháng hoặc không dung response in chronic myeloid leukemia: the nạp IM, có hiệu quả giúp NB đạt được đáp new goal of therapy? Clin Cancer Res. Jan ứng tối ưu, tăng tỷ lệ đạt DMR và thời gian 15 2014;20(2):310-22. doi:10.1158/1078- đạt DMR nhanh. Việc đạt DMR hướng tới 0432.Ccr-13-1988 TFR, là mục tiêu mới của điều trị BCMDT. 6. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, et TFR có ý nghĩa nâng cao chất lượng sống, al. Deep molecular response is reached by tránh hoặc giảm nhẹ tác dụng phụ của việc the majority of patients treated with IM, điều trị, giảm độc tính của TKIs khi điều trị predicts survival, and is achieved more lâu dài, thực hiện các kế hoạch cá nhân của quickly by optimized high-dose IM: results NB, giảm gánh nặng kinh tế. Ngoài tiềm from the randomized CML-study IV. J Clin năng đạt được TFR thành công, đạt DMR Oncol. Feb 10 2014;32(5):415-23. doi:10. liên quan đến cải thiện kết quả lâm sàng lâu 1200/jco.2013.49.9020 dài, bao gồm OS, PFS, EFS. 7. Jones GM, Busby E, Garson JA, Grant PR, Nastouli E, Devonshire AS, Whale AS. TÀI LIỆU THAM KHẢO Digital PCR dynamic range is approaching 1. Marshall AL, Ernest B, J KT, et al. that of real-time quantitative PCR. Chronic myelogenous leukemia and related Biomolecular detection and quantification. disorders. Williams Hematology (Seventh 2016;10:31-33. Edition ed) McGraw – Hill Medical, Inc, 8. Hochhaus A, Kreil S, Corbin A, et al. New York. 2006; Molecular and chromosomal mechanisms of 2. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et resistance to IM (STI571) therapy. al. European LeukemiaNet 2020 Leukemia. 2002;16(11):2190-2196. 356
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2