Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

Chia sẻ: Nguyen Thu Quynh | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:38

0
20
lượt xem
6
download

Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu chính của đề tài là xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidin trong màng mỏng, bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi, khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

  1. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là   một trong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều  nhà bào chế. Rất nhiều các chế  phẩm đã ra đời như  viên nén kết dính, viên đổ  khuôn, miếng dán, cream, màng mỏng, gel,... Trong các dạng bào chế trên, màng   mỏng với ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng  viên nén kết dính và miếng dán), tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt   (hay gặp  ở dạng cream, gel) khi sử dụng nên có khả  năng lưu giữ thuốc lâu hơn  ở niêm mạc miệng; tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo  dài và làm tăng hiệu quả điều trị bệnh của thuốc. Theo  thống   kê,   trên   thế   giới   mỗi   năm   có   khoảng  500.000  đến   1  triệu  người bị các bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV­1, HSV­2). Trong đó HSV­1   thường gây viêm nhiễm  ở  miệng. Thêm vào đó, tại  ổ  viêm nhiễm do HSV­1   thường là môi trường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm  trọng hơn. Bởi vậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc   chống   virus   herpes   để   điều   trị   bệnh   viêm   nhiễm   trong   miệng   là   cần   thiết.   Acyclovir là một trong những lựa chọn hàng đầu để  điều trị  các bệnh do nhiễm  virus Herpes ở da và niêm mạc, mắt, phổi, thần kinh, sinh dục... Clorhexidin cũng  là  chất sát  khuẩn  phổ  kháng  khuẩn rộng  trên các  vi  khuẩn Gr(+)  và  Gr(­)  ở  miệng, da, vết thương. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu bào chế  màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng ” với các  mục tiêu sau:  ­   Xây   dựng   được   phương   pháp   định   lượng   đồng   thời   acyclovir   và  clorhexidin trong màng mỏng. ­ Bào chế  được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm  mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
  2. 2 ­ Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ  dược chất đến khả  năng giải  phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về acyclovir và clorhexidin 1.1.1. Acyclovir * Công thức hóa học ­ Công thức phân tử : C8H11N5O3 ­ Khối lượng phân tử: 225,2 ­ Tên khoa học: 2­ amino­ 9­[(2­ hydroxyethoxy)methyl]­1,9­dihydro­6H­purin­ 6­   on [9], [20], [33], [44]. * Tính chất lý hóa   Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol,  tan tự  do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và  acid loãng [9], [33].  Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9]. Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1= 2.41  0.27; pKa2= 9.06  0.88  * Dược động học ­ Hấp thu:  Sinh khả  dụng theo đường uống thấp, chỉ  khoảng 20%. Thức ăn không  ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [4], [5], [16], [32]. 
  3. 3 Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống là 1,5­ 2h [4], [5], [16]. ­ Phân bố:  Acyclovir phân bố  rộng trong dịch cơ  thể và các cơ  quan như: não, thận,   phổi, gan, lách, cơ, tử  cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh  dịch, dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ  trong huyết  tương. Liên kết với protein huyết tương thấp 9­ 33%. Thuốc qua được nhau thai  và phân bố trong sữa với nồng độ  gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16],  [32]. ­ Chuyển hóa và thải trừ:  Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 8­ carboxy methoxy  methyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể  nhất của acyclovir chiếm khoảng   14% tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32].  Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h. Trẻ  em khoảng 2­3h. Trẻ  sơ  sinh là 4h. Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32]. * Tác dụng dược lý      Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào   nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex  typ  1  (HSV­1)   và   kém   hơn   trên   virus   Herpes   simplex   typ   2   (HSV­2)  và   virus  Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32].      Để   có   tác   dụng   acyclovir   phải   được   phosphoryl   hóa,   lần   1   do  thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần   thứ  2 và lần thứ  3 do các enzym của tế  bào vật chủ  để  tạo thành dẫn chất  diphosphat và triphospat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so   với enzym của tế  bào vật chủ  nên acyclovir được hoạt hóa hầu như  chọn lọc   trong các tế  bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat  ức chế tổng hợp ADN virus   và sự  nhân lên của virus mà không  ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế  bào bình  thường [4], [5], [32]. * Chỉ định
  4. 4 Dự  phòng và điều trị  các bệnh do nhiễm virus HSV­1 và HSV­2  ở  da và  niêm mạc. Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục. Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh. Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy   đậu [4, 5]. * Liều dùng      Thông thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễn  dịch 400mg/lần). Đợt điều trị 5­ 7 ngày.      Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2  liều người lớn [4], [5]. * Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg. Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5%. Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml. Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14]. 1.1.2. Clorhexidin  * Công thức hóa học ­ Công thức phân tử: C22H30Cl2N10 ­ Khối lượng phân tử: 625,56 ­ Tên khoa học: 1,1’­ hexamethyllenebis[5­p­chlorophenyl] bisguanid [33]. * Tính chất lý hóa Trong   đề   tài   này   chúng   tôi   sử   dụng   dạng   clorhexidin   dược   dụng   là  clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là chất lỏng không màu hay vàng nhạt,   tỉ  trọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5­ 7,0, tan được trong nước và  ethanol và aceton.
  5. 5 * Dược động học      Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua da   cũng như khi rửa âm đạo. Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bôi còn tác dụng trong 1­   2 ngày. Hoạt tính của thuốc không bị   ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất  tác dụng khi gặp các chất diện hoạt anionic. *Tác dụng dược lý      Clorhexidin có phổ  tác dụng rộng, trên cả  vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn  Gr(­), nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV). Thuốc không có hoạt tính  trên các bào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao).      Clorhexidin dùng để  khử  khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm  đạo, làm sạch dụng cụ.      Clorhexidin có thể  phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ  chống   lại viêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9].  * Chỉ định ­ Viêm miệng, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng, sát khuẩn tại chỗ  sau phẫu  thuật khoa răng. ­ Viêm nhiễm trong trường hợp phẫu thuật, chấn thương và loét (do dãn tĩnh  mạch, đái tháo đường và do dinh dưỡng), rách da, côn trùng đốt, vết thương do   chọc dò. ­ Tiệt trùng dụng cụ trước khi phẫu thuật [4], [9]. * Liều dùng ­ Nhiễm khuẩn ở miệng: Người lớn ngậm 1 viên/lần x 4 lần/ngày. Trẻ em ngậm  1 viên/lần x 2 lần/ngày. ­ Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05­0,1%/ngày [4], [9]. * Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường ­ Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5%. ­ Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%. ­ Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g.
  6. 6 1.2. Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc 1.2.1. Khái niệm  Khoảng 10­ 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiên   cứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc  qua niêm mạc. Đây là dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất khi tiếp xúc   với niêm mạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ  hoặc dược chất thấm qua niêm   mạc vào tuần hoàn để có tác dụng toàn thân.  1.2.2.Phân loại Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau:  ­ Theo vị  trí dính của thuốc có thể  chia thành loại kết dính niêm mạc  miệng, niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ  kết   dính giác mạc.  ­ Theo dạng bào chế có  viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel,   film, hỗn dịch,...  a) Dạng viên 
  7. 7  Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục   đích cải thiện sinh khả  dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng. Dạng   thuốc này có thể đặt ở các vị trí như  vòm miệng, niêm mạc má giữa môi trên và   lợi. Vị trí đặt viên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của   thuốc (ở  vòm miệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể  thay đổi từ  4­ 12h) [31]. Viên thường mềm và dính vào vị  trí hấp thu (hay còn gọi chất nền)  nhờ  sự  có mặt của nước bọt, duy trì ở  vị  trí đó đến khi tan và giải phóng dược   chất hoàn toàn. Sau một thời gian ngắn thì nó không còn gây chú ý cho bệnh nhân   nữa [23], [45]. Viên nén kết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có  đường kính khoảng 5­8mm. Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học   thấp dẫn đến bệnh nhân khó chịu khi dùng điều trị  dài ngày và cần dùng nhiều   lần [34].  Viên nén kết dính thường được bào chế  bằng phương pháp nén, bề  mặt  của viên nén được bao bởi các polyme dính như  ethylcelluosse, hydrogel. Viên  nén kết dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được  các đặc tính mong muốn như kiểm soát giải phóng và tăng SKD [34].      Một   số   chế   phẩm   viên   nén   kết   dính   trên   thị   trường   như   Nicorette   (nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31].   Viên đổ khuôn: Viên đổ khuôn qui ước thường giải phóng dược chất lúc   đầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trong  ngày. Viên đổ  khuôn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả  năng kéo dài  giải phóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân. Dạng bào chế này thường chứa   dược chất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây  tê tại chỗ, chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45]. b) Miếng dán      Miếng dán là những lớp mỏng gồm lớp nền không thấm và kho chứa   thuốc là nơi giải phóng một cách có kiểm soát. Miếng dán niêm mạc miệng có  những thiết kế khác nhau tùy theo mục đích điều trị, đặc tính lý hóa, dược động  
  8. 8 học của dược chất. Liên quan đến mục đích điều trị, miếng dán có thể  thiết kế  theo hai mục đích: miếng dán thiết kế  để  phân phối thuốc đến tuần hoàn và  miếng dán dùng tại chỗ. Một hệ  phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động,  mềm dẻo, có độ bền cơ học thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi   đặt trong môi trường thân nước. Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác khi so  sánh với dạng gel và thuốc mỡ. Miếng dán không thích hợp với thuốc điều trị  nhiễm khuẩn chân răng. Dạng bào chế này sử dụng polyme không phân hủy sinh   học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu  trình điều trị [31]. Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung môi  và phương pháp cán ép [34]. c) Màng mỏng Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ  sự  gắn kết dược chất với các tá   dược kiểm soát giải phóng. Màng mỏng thường được bào chế  bằng phương   pháp bốc hơi dung môi, tá dược polyme được hòa tan trong dung môi hoặc hỗn   hợp dung môi thích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch   polyme trên. Làm bay hơi dung môi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng  mỏng. Màng mỏng có thể gắn được trên lớp màng nền [21]. Lớp màng nền giúp   làm chậm sự khuyếch tán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính  và giảm hao hụt thuốc. Phương pháp bốc hơi dung môi có nhược điểm là thời   gian bào chế dài, giá thành cao, chịu sự ảnh hưởng của môi trường trong quá trình   bay hơi dung môi. Hạn chế  này có thể  khắc phục bằng phương pháp đùn nóng  chảy (hot­melt extrusion technology)[31], [34]. Phương pháp này được dùng để  tạo cốt màng mỏng kết dính dùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị  nhiễm nấm candida [31].  d) Vi cầu kết dính  Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính. Vi cầu kết dính có khả  năng cải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt   chẽ với lớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả 
  9. 9 năng kết dính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu. Các polyme như các receptor,   có thể phá vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng  ngắn. Sự  đặc hiệu này cho phép chúng gắn với tế  bào theo định hướng mong  muốn hơn là chỉ  gắn với lớp chất nhầy. Ngoài ra dạng bào chế  này ít gây kích  ứng tại vị trí kết dính hơn và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác  tại  khoang  miệng.  Vi cầu  kết dính được  bào  chế   bằng phương pháp vi nhũ  tương hoặc phương pháp phun sấy [25], [34], [46].  e) Gel       Hệ  bán rắn được bào chế  dựa trên các gel thân nước. Chúng được sử  dụng trong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm   phát huy tác dụng tại chỗ. Gel được hydrat hóa trong môi trường thân nước mà   không cần hòa tan, hoạt động như  một hệ  phân phối thuốc từ  từ  bằng cơ  chế  khuyếch tán và sói mòn. Hệ  bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để  phân  phối chế   phẩm  một  cách  dễ   dàng  vào các  túi  quanh  răng  và  thông  qua   khoang miệng. Hạn chế chính của dạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể  cải  thiện bằng cách thêm các polyme dính sinh học vào công thức [31].  Dạng gel được sử  dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoang  miệng,   và   âm   đạo.   Polyme   dính   là   các   acid   polyacrylic   liên   kết   chéo   như  poloxame, NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,... Các polyme dính này được sử dụng  để dính vào bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm soát giải   phóng dược chất tại vị trí hấp thu thuốc. Hạn chế của dạng bào chế  này là khó  kiểm soát liều so với viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế  không sử  dụng  được với các dược chất có giới hạn điều trị hẹp [34], [25]. e) Dung dịch      Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng. Các polyme  được sử  dụng để  làm tăng độ  nhớt của chế  phẩm tạo thành dung dịch nhớt có   thể phủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ  để  bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm  mạc, làm tăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng. Dung dịch nước bọt  
  10. 10 nhân tạo giúp bôi trơn bề  mặt niêm mạc miệng có thể  dùng điều trị  bệnh khô   miệng [45]. f) Dạng kết dính đặc hiệu Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về  việc sử  dụng các thuộc tính kết  dính của polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng   bộc lộ  một vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể  gây tổn   thương cho tế  bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần công thức với chất  nhầy trong  ống tiêu hóa tạo lớp bao bên ngoài dạng thuốc do đó thuốc không  được hấp thu tại vị trí đưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó,  chất kết dính đặc hiệu có vai trò như một loại phân tử  sinh học đặc biệt có khả  năng nhận ra và gắn chặt với bề mặt tế bào hay trong chất nhầy. Một số phân tử  kết dính đặc hiệu như  lectin, fimbrin và invasin của vi khuẩn. Việc phối hợp   những chất kết dính đặc hiệu này có thể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính  dạng  rắn, bán rắn, lỏng [25].  1.2.3. Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng a) Đặc điểm Sử  dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc  khá an toàn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm  mạc miệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp  thu tốt hơn. Hơn nữa,  ở  dạng thuốc này có sự  tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào   chế và mô hấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng  thuốc lớn xuyên qua mô hấp thu làm tăng khả  năng hấp thu của thuốc. Sự  hấp   thu thuốc trong khoang miệng có thể  đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc  dưới lưỡi, qua niêm mạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ.   Việc lựa chọn con đường nào phải dựa trên cơ  sở  cấu tạo giải phẫu và tính   thấm khác nhau của từng vị trí trong khoang miệng. Vùng niêm mạc dưới lưỡi có  khả  năng thấm tốt thuận lợi cho việc hấp thu và làm tăng sinh khả  dụng của   nhiều thuốc. Vùng niêm mạc miệng có tính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên 
  11. 11 thuốc hấp thu kém hơn và sinh khả  dụng của thuốc cũng thấp hơn vùng dưới  lưỡi. Thuốc tác dụng tại chỗ chủ yếu là nhờ các mô trong khoang miệng được áp   dụng trong một số  dạng thuốc điều trị  bệnh răng miệng, nhiễm khuẩn, nhiễm   nấm,...[18], [31]. Thuốc có thể  bị  rửa trôi hoặc phân hủy bởi nước bọt và các tác động cơ  học trong khoang miệng. Thuốc cần có khả năng thấm tốt, không gây dị   ứng và   cảm giác khó chịu trong miệng.  Một hệ  kết dính niêm mạc miệng tốt cần có những đặc điểm sau [31],  [34]: ­ Dính tại vị trí điều trị vài giờ. ­  Giải phóng dược chất có kiểm soát. ­ Chứa được lượng thuốc đáp  ứng được yêu cầu điều trị  và chỉ  nên giải   phóng theo một hướng về phía niêm mạc tiếp xúc. ­ Có mức độ và tốc độ hấp thu thuốc hợp lý. ­ Đủ  nhỏ  và mềm dẻo, bề  mặt mềm mại không gây bất tiện cho bệnh  nhân cũng như không kích ứng. ­ Có các đặc tính kết dính sinh học tốt, bề mặt trơn nhẵn và dễ áp dụng. ­  Không cản trở các chức năng bình thường của khoang miệng. b) Phân loại Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại như sau:      ­ Dựa vào khả năng kiểm soát giải phóng từ dạng thuốc có thể xếp thành  2 nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) và kẹo nhai (chewing­ gums) [31], [40]. ­ Dựa vào dạng bào chế  có thể  chia thành các loại: viên nén dạng cốt,   màng mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel, pellet.  ­ Dựa vào hướng giải phóng thuốc: Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng  gồm 3 loại. Loại đơn lớp thuốc được giải phóng đa hướng trong khoang miệng  và loại này sẽ làm mất đáng kể 1 lượng thuốc do nuốt trôi. Loại hai lớp có thêm  một lớp nền không thấm chồng lên bề mặt nền dính chứa thuốc tạo ra dạng hai  
  12. 12 lớp giúp ngăn cản thuốc mất đi từ bề mặt đối diện vào khoang miệng. Với loại   thứ 3, tất cả các cạnh của dạng bào chế được bao kín trừ cạnh tiếp xúc trực tiếp   với niêm mạc miệng. DC chỉ giải phóng một cách đơn hướng từ bề mặt dính tới   niêm mạc miệng nên sự mất mát thuốc là tối thiểu [34]. ­ Theo kiểu tác dụng của dạng thuốc: gồm 2 loại  hấp thu vào tuần hoàn   và tác dụng tại chỗ.       Ngoài ra, hệ kết dính niêm mạc miệng cũng có thể phân chia dạng bào chế  theo kiểu “bình chứa” và “cốt”. Dạng bình chứa một lượng lớn thuốc sẽ lưu trữ  trong kho được bao quanh bởi lớp màng polyme kiểm soát tỷ  lệ  giải phóng.  Ở  dạng “cốt” thuốc được phân tán đồng nhất vào cốt polyme và thuốc được kiểm   soát giải phóng nhờ sự khuyếch tán qua mạng lưới polyme [34]. 1.2.4. Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng a) Ưu điểm  Một số năm gần đây, trong các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng thì  màng mỏng được chú ý nghiên cứu và phát triển nhất do có nhiều ưu điểm nổi   bật như: + Khả  năng linh động, mềm dẻo, dễ sử  dụng, nhất là điều trị  bệnh viêm  chân răng. + Thời gian lưu thích hợp. + Đảm bảo liều dùng chính xác hơn dạng gel và thuốc mỡ [45].  + Màng polyme có khả  năng bám dính giúp giảm hiện tượng rửa trôi và  bong ra do nước bọt, bảo vệ bề mặt bị tổn thương nên giúp giảm đau.  Ngoài việc dùng màng mỏng để đưa thuốc vào tuần hoàn, màng mỏng còn  thích hợp cho việc dùng tại chỗ các bệnh răng miệng chứa kháng sinh và các chất   kháng khuẩn. Hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các   tá dược kiểm soát giải phóng. Việc sử  dụng màng mỏng dính niêm mạc miệng   dùng cho vaccin cũng đã được nghiên cứu [31]. b) Nhược điểm: Nếu polyme trương nở quá nhiều sẽ gây bất tiện cho bệnh
  13. 13 nhân, hoặc có thể xảy ra tương tác giữa polyme và dược chất. c) Một số tá dược thường dùng ­ Các polyme dính:  + Chitosan: Chitosan là một polyme cation tự nhiên chứa glucosamin và N­  acetylglucosamin.   Chitosan   có   khả   năng   kết   dính   tốt,   hạn   chế   tác   dụng   của   enzym và làm tăng tính thấm của dược chất qua niêm mạc, có khả năng tạo film   tốt, đặc biệt có tiềm năng đối với các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Thêm vào  đó, do bản chất là một polysaccarid, là sản phẩm deacetyl hóa một phần của  chitin (chất có nguồn gốc thiên nhiên) nên chitosan có độc tính thấp, tương tác  sinh học tốt và có khả năng phân hủy sinh học. Nhóm amino của chitosan khi kết  hợp với 1 acid  như acid acetic hoặc citric có khả năng cải thiện đặc tính hóa học,  ngoài ra khối lượng phân tử, mức độ  deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hiệu quả  trong bào chế. Trong ngành dược, chitosan được sử dụng rộng rãi trong trong các   dạng bào chế  như  viên nén, gel, vi cầu, dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng,  hoặc dùng với mục đích tăng tính thấm của các dạng thuốc dùng cho khoang   miệng, mũi, nhãn khoa [24], [41], [45], [39]. Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây đã công bố  việc kết hợp nhóm amino  của chitosan với nhóm thiol tạo thành thiolat chitosan có khả  năng kết dính cao   hơn so với chitosan. Điều này có thể giải thích do lực liên kết hóa trị với lớp chất   nhầy mạnh hơn lực liên kết không hóa trị. Một số  dẫn chất khác của chitosan  cũng  được   tìm   ra   để   cải  thiện   khả   năng  hòa   tan,   độ   dính  và   tính  thấm  như  trimetylat chitosan, mono­N­ carboxymetyl chitosan, N­ sulfo chitosan [39]. + Các hydrogel: Các hydrogel thường là các polyme chứa liên kết chéo,  trương nở  trong môi trường thân nước. Các sợi liên két chéo trong phân tử  tạo  thành ma trận bảo vệ các hydrogel ít bị hòa tan và giúp chúng giữ nước. Khi nước   vào ma trận này, các chuỗi nới lỏng và phân tử  thuốc trong ma trận được giải   phóng.   Một   số   polyme   loại   này   như:   Metylcellulose,   hydroxypropyl   cellulose, 
  14. 14 hydroxypropyl metyl cellulose, Carbopol, polycarbophyl, gelatin, natri alginat, gôm  tự nhiên.  + Lectin: Lectin là một loại protein có trong vi khuẩn hoặc nhựa khoai tây.  Chúng như một loại polyme đặc biệt có khả  năng gắn kết với phần đường của   màng tế bào nên tăng độ dính sinh học, cải thiện khả năng phân phối thuốc tiềm   tàng và tăng thời gian lưu giữ thuốc tại vị trí dính [34]. + Chất kết dính vi sinh vật: Đây là loại chất kết dính lấy từ  tế  bào viền  của vi khuẩn có nhiều ưu điểm về khả năng kết dính nên trong thời gian gần đây  được ưu tiên phát triển. Chúng như rễ bám chặt vào các phần cụ thể hoặc phần   phụ trên bề mặt tế bào và gắn kết đặc hiệu trên tế bào như một receptor. Một số  chất kết dính loại này được chiết từ  các loại vi khuẩn như  các chủng E. Coli   [34].  ­ Chất hóa dẻo: là những chất có khả  năng làm cải thiện đặc tính cơ  học màng   mỏng. Một số  chất hóa dẻo thường dùng như  glycerin, polyethylen glycol 400,   propylen glycol,... ­ Chất làm tăng tính thấm: là những chất có khả  năng làm tăng tính thấm qua  màng của dược chất mà không hư  hại hay gây độc màng tế  bào. Chúng có thể  làm thay đổi tính chất lưu biến của niêm mạc, làm tăng tính linh động của lớp   màng lipit kép, tác động trên các “tiểu thể  nối” gian bào,   khắc phục hàng rào  enzym,  tăng  cường  nhiệt  động học   của  thuốc,  tạo phức  càng cua,  chất  diện  hoạt,... Một số  chất thường dùng như  EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80,   acid citric [45]. 1.2.5. Các phương pháp đánh giá độ kết dính sinh học a) Độ kết dính sinh học Độ  kết dính là một đại lượng cần đánh giá đối với chế  phẩm dán niêm  mạc miệng vì trong khoang miệng cơ chế di chuyển sinh lý (sự tiết nước bọt, áp  lực cơ học) sẽ làm tăng tính tẩy rửa thuốc, làm bật dạng bào chế ra khỏi vị trí sử  dụng   dẫn   tới   sự   phân  phối   thuốc   không   như   mong  muốn.   Phương   pháp   thử 
  15. 15 invitro gồm các phép định lượng được phân thành 3 loại theo hướng của lực tác  dụng (hình 1.1): Hình 1.1: Nguyên tắc đánh giá độ kết dính ­ Đo lực kéo dãn đàn hồi (tensile strength): lực kéo căng tối đa mà chế  phẩm có thể chịu được mà không bị rách. ­ Đo lực gây bong tróc (peel strength): lực cần bóc tách chế  phẩm ra khỏi   chất nền. ­ Đo lực nén gây ra sự chuyển dịch, trượt (shear strength): lực cần để  chế  phẩm trượt về phía niêm mạc theo hướng song song với mặt phẳng tiếp xúc.      Chất nền là các mô lấy từ  niêm mạc đường tiêu hóa (thực quản, dạ  dày,   ruột) hoặc niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, niêm mạc quanh chân răng của   chuột, lợn, thỏ, bò, ... [31], [45]. Theo nghiên cứu của Noha Adel Nafee và các cộng sự, phương pháp đánh  giá lực kết dính được thực hiện như  sau: Thiết bị  của phép thử  là một thiết bị  thăng bằng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo một miếng nhỏ platin thẳng   đứng thông qua một cái dây. Tại mép của tấm kim loại, một tấm nền di động  được giữ  cố  định trong đáy để  gắn niêm mạc.  Để  đo lực kết dính sinh học  miếng   dán   niêm   mạc   miệng   được   gắn   vào   mảnh   platin   nhờ   chất   kết   dính  
  16. 16 cyanoacrylat. Một miếng niêm mạc dạ dày thỏ dài 3cm cũng được gắn trên nền,  bề  mặt miếng dán được thấm  ẩm bởi 15ml đệm phosphat pH 6,75   trong 30s   nhằm hydrat hóa và trương nở  ban đầu. Sau đó tấm nền được di chuyển theo   hướng thẳng đứng sao cho bề  mặt miếng dán luôn tiếp xúc với niêm mạc thử.   Trọng lượng thử ban đầu là 20g trong 3 giây để tạo lực kết dính. Ở bên phải đòn  trọng lượng được thêm vào cố  định 5g/2 giây. Lực kết dính sinh học được xác   định bằng khối lượng quả  cân mà tại thời điểm miếng dán bong ra khỏi vị  trí  dính [35]. F: lực kết dính sinh học (kg/m.s) Ww : tổng khối lượng thêm vào. g :  gia tốc trọng trường (cm.s­2). A: bề mặt của miếng dán (cm2). b) Độ bền cơ học      Độ  bền cơ  học gồm độ  cứng, độ  mềm dẻo, khả  năng chịu nén ép, khả  năng kết  dính.   Hiện nay,  người  ta  thường  dùng máy  phân tích  k ết cấu TPA  (Texture Profile  Analyzer), thăm dò huỳnh quang ( Fluorescent Probe Method),   kính hiển vi lực nguyên tử AFM (Atomic Force Microcopy) để đánh giá [31]. c) Sinh khả dụng invitro       Sinh khả  dụng invitro được đánh giá bằng   thời gian lưu, khả  năng hút  nước, lượng thuốc mất do rửa trôi, đánh giá khả  năng thấm và khả  năng giải  phóng dược chất. Vì đây là dạng bào chế mới nên chưa có thiết bị đánh giá thống   nhất [40]. d) SKD invivo Đánh giá SKD invivo là đánh giá khả  năng hấp thu dược chất qua niêm  mạc vào máu hoặc giải phóng thuốc tại chỗ, đo lực bám dính, thời gian lưu của 
  17. 17 chế phẩm,… tại vị trí sử dụng trên niêm mạc các loài động vật như: chuột, chó,  mèo, thỏ. 1.2.6. Các yếu tố   ảnh hưởng đến sinh khả  dụng của dạng thuốc kết dính   niêm mạc miệng a) Yếu tố sinh lý * Cấu trúc niêm mạc miệng Niêm mạc miệng có vai trò bảo vệ các cấu trúc nằm bên dưới khỏi các tác   nhân ngoại lai. Tại niêm mạc miệng thuốc được hấp thu trực tiếp, tránh chuyển  hóa qua gan lần đầu và là đường dùng thuốc tương đối an toàn [6].  Niêm mạc  miệng được chia thành 5 vùng: vùng dưới lưỡi, niêm mạc má, niêm mạc lợi, vòm   miệng, môi. Niêm mạc miệng gồm nhiều tầng tế  bào biểu mô (khoảng 40­ 50  lớp tế  bào). Các tế  bào biểu mô có thể  được tái lập sau 5­ 6 ngày. Độ  dày của   niêm mạc miệng khác nhau tùy thuộc vào vị  trí trong khoang miệng: Niêm mạc   má có độ dày 500­ 800 m, trong khi đó niêm mạc dưới lưỡi và vùng lợi khoảng  100­ 200 m. Bề mặt lớp niêm mạc xù xì, thô ráp nên thích hợp với các loại thuốc   cần lưu giữ lâu trong khoang miệng. Cấu tạo của tế bào biểu mô có thể bị  sừng   hóa,   nửa   sừng   hóa   hoặc   không  bị   sừng   hóa   tùy  vào   từng   vị   trí   trong   khoang   miệng. Điều này ảnh hưởng đến tính thấm của các thuốc hấp thu tại niêm mạc  miệng [18]. Niêm mạc miệng có khả  năng thấm cao hơn da khoảng 4­ 4000 lần. Tuy   nhiên, các vùng khác nhau trong khoang miệng có tính thấm lại rất khác nhau:   Niêm mạc dưới lưỡi có tính thấm tốt, đem lại sự hấp thu nhanh và SKD cao đối  với nhiều loại thuốc và việc sử dụng khá thuận lợi, nhưng thường xuyên bị  rửa  trôi bởi một lượng đáng kể nước bọt nên niêm mạc dưới lưỡi chỉ thích hợp với   những dạng thuốc dùng trong thời gian ngắn và không yêu cầu liều duy trì. Niêm 
  18. 18 mạc má có tính thấm kém hơn niêm mạc dưới lưỡi và thường không đem lại sự  hấp thu nhanh nhưng đây là vùng cơ  phẳng và bất động nên thích hợp với các   thuốc giải phóng kéo dài [19]. * Nước bọt:  Nước bọt là dịch bảo vệ toàn bộ khoang miệng, bảo vệ các mô mềm khỏi   chày xước bởi các nguyên liệu thô giáp và hóa chất. Nước bọt là dịch nước chứa  1% thành phần hữu cơ  và các thành phần vô cơ. Nước bọt chứa enzym như  amylase, lysozym, lipase và các enzym khác với tỉ lệ thấp và có thể làm phân hủy  thuốc [7].  Nước bọt có pH = 5,5­ 7 (phụ  thuộc vào tốc độ  chảy). Độ  pH có  thể làm thay đổi trạng thái ion của các polyme làm thay đổi khả năng bám dính và  tính thấm của các thuốc dạng ion [31]. Khả năng thấm lớn nhất xảy ra tại pH mà  ở đó các thuốc tồn tại dạng không ion. Do vậy điều chỉnh pH là một trong những  biện pháp làm tăng khả năng hấp thu của thuốc [34].  Tốc độ chảy của nước bọt phụ  thuộc vào 3 yếu tố: thời gian trong ngày,  loại kích thích và mức độ  kích thích. Thể  tích nước bọt hàng ngày là 0,5­ 2 lít,   phù hợp cho sự hydrat hóa dạng thuốc qua niêm mạc miệng. Vì vậy cốt polyme  thân nước thường được dùng cho hệ  phân phối thuốc [18]. Tuy nhiên việc nuốt  nước bọt lại làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Sự chuyển động của  các mô trong miệng khi ăn uống và nói chuyện, ngủ có thể làm bong thuốc [31]. b) Yếu tố bệnh lý      Một số bệnh hoặc điều trị  bệnh có thể  ảnh hưởng tới bề  dày lớp tế  bào   biểu mô hoặc biến đổi đặc tính của niêm mạc dẫn đến ảnh hưởng đến sinh khả  dụng của thuốc.  c) Dược lý      Dạng bào chế niêm mạc miệng có thể được thiết kế cho mục đích điều trị  tại chỗ hoặc toàn thân, tùy mục tiêu điều trị, đặc tính thuốc, và vị trí điều trị  mà  lựa chọn dạng bào chế thích hợp. d) Các yếu tố thuộc về công thức
  19. 19 * Dược chất Sự  ion hóa, hệ  số  phân bố  D/N, pH, độ  tan, tính thấm,...  ảnh hưởng lớn  đến SKD của thuốc [19].  Ngoài ra dược chất dùng cho khoang miệng không nên có mùi vị  riêng,   không kích  ứng niêm mạc miệng và không kích thích dây thần kinh vị  giác,...vì  các yếu tố này gây tiết nước bọt và kèm theo phản xạ nuốt [1], [3]. * Polyme  dính Đặc tính kết dính của dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng được quyết   định bởi 2 yếu tố: khả năng dính của polyme và môi trường polyme tiếp xúc. Các  polyme dược sử  dụng làm thành phần dính, chúng tan trong nước và khi khô có   thể  hút nước từ  bề  mặt sinh học và sự  di chuyển của nước dẫn đến tương tác  mạnh. Những polyme này cũng có thể  ở dạng sền sệt khi hydrat hóa có thể  làm  tăng thời gian lưu của thuốc trên bề mặt niêm mạc và dẫn đến tương tác dính.  ▪ Các thuộc tính của polyme tác động đến khả năng dính của dạng thuốc   [13], [34]:  ­ Khối lượng phân tử: Lực kết dính sinh học tăng khi khối lượng phân tử  polyme tăng. Thông thường khối lượng phân tử polyme từ 100,000­ 800,000 . ­ Độ  linh động: Sự  kết dính sinh học bắt đầu với sự  khuếch tán của các   chuỗi polyme trong vùng tiếp xúc. Vì thế, mức độ  linh động đáng kể  của các  chuỗi polyme quyết định sự  kết dính với chất nhầy. Khả  năng linh động của   polyme là do độ nhớt và hệ cốt khuếch tán quyết định. ­ Mật độ  liên kết chéo: Khi tăng mật độ  liên kết chéo, khả  năng khuếch  tán của nước vào hệ thống polyme sẽ chậm đi, khả  năng trương nở  của polyme   giảm  dẫn đến khả năng xâm nhập của polyme với chất nhầy giảm. ­ Sự tích điện: Các polyme không ion hóa thì mức độ kết dính sẽ nhỏ hơn   các polyme được ion hóa. Thêm vào đó, những cation polyme có khối lượng phân  tử lớn như chistosan thường có khả năng kết dính tốt.
  20. 20 ­ Nồng độ polyme: Nồng độ polyme nhỏ, khả năng xâm nhập của polyme  vào chất nhầy nhỏ  và tương tác giữa polyme và chất nhầy không bền. Thông   thường nồng độ  polyme tăng thì khả  năng xâm nhập của polyme vào niêm mạc  tăng dẫn đến độ  kết dính tăng. Tuy nhiên mỗi polyme đều có một nồng độ  tới   hạn, vượt quá nồng độ  này các polyme không xáo trộn được, vì vậy giảm khả  năng kết dính của polyme. ­ Sự  trương nở: Quá trình hydrat hóa sẽ  giúp polyme trương nở  và tạo  thành một mạng lưới phân tử  thích hợp cũng như  tăng độ  linh động của các  chuỗi polyme nhằm tăng khả  năng xâm nhập của polyme vào hệ  thống màng  nhầy. ­ Cấu trúc không gian của polyme: Cấu trúc không gian ảnh hưởng không  nhỏ tới khả năng kết dính của polyme.  ▪ Polyme được gọi là lý tưởng khi đạt được các tiêu chí sau [31], [45]: ­ Polyme và các sản phẩm thoái hóa của nó không độc và không hấp thu   qua niêm mạc miệng. ­ Không kích ứng niêm mạc miệng. ­ Có khả năng bao phủ, thấm ẩm, trương nở, độ tan và phân hủy sinh học   tốt. ­ Dính nhanh vào niêm mạc và có độ bền cơ học tốt. ­ Dễ  phối hợp với thuốc và không gây cản trở  tới sự  giải phóng dược  chất, không phân hủy trong khi bảo quản. ­ Có đặc tính mềm dẻo, độ  dính tốt, kéo dãn, bong tróc tốt ở  mức độ  kết  dính sinh học và phù hợp với dạng bào chế. ­ Khối lượng phân tử tối ưu và pH thích hợp. ­ Có khả năng ức chế enzym và có tính thấm tốt. ­ Có cấu trúc không gian thích hợp. ­ Giá thành hợp lý. * Chất hóa dẻo

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

Đồng bộ tài khoản