Động học giải phóng dược chất kéo dài của viên đa hệ cốt trơ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là xây dựng mô hình động học giải phóng kéo dài của viên đa lớp dựa trên động học Higuchi; thiết kế các mô hình thực nghiệm để đánh giá tính phù hợp của mô hình động học đã xây dựng được. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Động học giải phóng dược chất kéo dài của viên đa hệ cốt trơ

Đại học Dược Hà Nội. A: Physicochemical and Engineering Aspects, 474 Dp 2 . Lê Phương Linh (2013), "Nghiên cứu các yếu 63-70 tố ảnh hường đến chất lượng của liposome 4. AI Abraham s. A. et (2005), "The liposomal doxorubicin’1, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại formulation of doxorubicin", Methods in enzymoloqy học Dược Hà Nội. pp. 391 p 71 3. Abe Kozue, Higashỉ Kenjirou, Watabe Keiko, 5. Stewart John Charles Marshal! (1980) Kobayashi Ai Limwikrant Waree, Yamamoto Keiji, "Colorimetric determination of phospholipids With Moribe Kunikazu (2015), "Effects of the PEG molecular ammonium ferrothiocyanate", Analytical biochemistry weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain 104(1) pp 10-14 flexibility on liposome surfaces", Colloids and Surfaces Nguyễn Văn Mạnh (Sinh viên Dược 4, khoa Y Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội) Nguyễn Thu Hương (Sinh viên D ược 4, khoa YDưiỵc, đại học Quốc Gia Hà Nọt) x Phan Kể Sơn (Sinh viên Dược 4, khoa Y D ượ c, đ ạ i học Quốc Gia Hà Nọi) GV hướng dần: PGS. TS. Nguyễn Thanh Hài (Phó chủ nhiệm khoa Y D ư ợ c, Đại học Quóc Gia Hà Nộ í) TÓM TẤT Mụĩ !iêu,: ĩ âỵ dựĩ? mô hình độn9. h? ° giàl phón9 ké0 dài của viên đa lớP dự®trên động học Higuchi. Thiết kế các mô hình thực nghiệm để đânh giá tính phù hợp của mô hình động học ắă xây dựng được. Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế và bao Che các viên nén hệ cốt trơ 1 lớp, 2 lớp với chất mô hỉnh là sunset yellow; sử dụng máy đo độ hòa tan để đánh giá động học giai phónq sunset yellow từ các mẫu viên bào chế đuực. Kết quà: Xày dựng được một mô hình lý thuyết động học Higuchi mờ rộng cho hệ cốt trơ nhiều lớp chứng minh được sự giài phóng dược chắt từ hệ cốt nhiều lớp trên thực tế tuân thèo mô hỉnh đã xây dựng vơi hệ so tương quan lớn. Kết luận: Mô hình động học Higuchì mở rộng giúp tiết kiệm thời gian và các thí nghiệm khi đánh giá và tối ưu hód sự giải phóng dựợc chất từ viên cốt nhiều lớp. Bằng cách điều chỉnh độ dày cũng như nồng đọ dược chắt giữa các lớp trong viên có thể bào chế được mẫu viên có động học giải phóng gần với động học bậc khônQ - tuyến tính theo thời gian. Từ khóa: Higuchi, cốt nhiều lớp, kiểm soát giải phóng thuốc, giải phóng kéo dài. SUMMARY_" _ _ SUSSTAINED RELEASE KINETIC OF DRUG FROM MULTI-LAYER MATRIX TABLETS Nguyen Van Manh(4! year student, VNU School of Medicine and Pharmacy) Nguyen Thu Huong(4thyear student VNU School of Medicine and Pharmacy Phan Ke Son(4lhyear student, VNU School of Medicine and Pharmacy) Instructor: Associate professor, PhD Nguyen Thanh Hai (VNU School of Medicine and Pharmacy) Objects: Building the kinetic mode! for sustained release of drug from muiti-layer tablets based on Higuchi model. Designing experiments to assess the rate of drug release from multi - layer cot tablets Method: Building and demonstrating the logical model of multi-layer tablets by mathematical analysis. Designing and manufacturing one-layer and two-layer cot tablets with sunset yellow as a drug model Assessing kinetic models of tablets by solubility machine. Res“ lts: Designed a logical Higuchi model for multi-layer cốt tablets. Demonstrated the relationship between drug delivery from cot tablets and Higuchi model. Conclusion: Higuchi model is a sharp tool to save time and experiments in assessing and optimizing the drug delivery of muiii-layer tablets. The release of drug from muiíi-ỉayer cốt tablets is nearly liner with time. Keywords: Higuchi, mulìi-iayer cốt, controlled drug delivery, sustained release. ĐẠTVANĐỊỀ ^ ^ vào năm 1960 (M=k.t1/2; trong đó iVI là lượng dược x Khoa học bào chế thuốc đã có những bước phát chất giải phóng; k là hệ số tỷ lệ; t là thời gian - Hình tríến mạnh trong thời gian qua. Các dạng thuốc giải 1(b)). Mô hình toán học (động học Higuchị) cho thấy phóng có kiểm soát ngày nay đã khắc phục được dừợc chất được giải phóng từ cốt trơ ty lệ với can bâc những nhược điểm vốn có của dạng thuốc qui ước. hai của thời gian. Mọt trong số các dạng bào chế giải phóng kéo dài là Đề tài nghiên cứu được tiến hành nhằm khẳng vien cot trơ (hình 1 (a)), có cấu tạo ià một viên nén định giả thiết khoa học trên với các nội dung nghiên chứa dược chất và các thành phần tạo cốt không tan. cứu chính: Động học giậi phóng dược chấỉ từ viên cốt trơ đã - Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trinh được Higuchi mô tả bằng một phương trình íoán học giải phóng dược chất từ viên đa lớp.
- Thực nghiệm để chứng minh mô hình lý thuyết - Phương pháp dập viên đã xây dựng. + Dập viên một lớp: bằng chày 7 mm, khối iưựng - Đề xuắt viên giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt viên 180 mg trơ đa lớp có ổộng học giải phóng xấp xỉ bậc không. + Dập viên hai iớp: Dập viên thứ nhất bằng chày cối 7 mm, dập viên tàn hai bằng chày 11 mm, trong loi có viên nhân đường kính 7 mm đã dập. c ỏ t trơ không tan - Đánh giá độ hỏa tan sunset yellow từ viên: íhử \ bằng thiết bị cánh khuấy, dùng 900 ml nước íàm môí í iũ E ũ n n n trường hòa tan, định kỳ định lượng sunset yellow hòa tan bang phương pháp đo quang. rĨM R ra u E L - Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hỉnh Higuchi Dựâ vào hệ số tương quan R2, và dựa vào hệ số í Dược chãt trong cồt AIC được tinh dựa trên phần mềm Math CAD. - So sánh đồ thị giải phóng dược chất sử dụng chì số f2. - 0 .5 (a) Mô hình viên cốt trơ f 2 = 50. ìo g { . 100 } Trong đó: n: số điểm iẩy mẫu; jRt : phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu; T t : phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu thử Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị được coi tương tự nhau nếu nằm trong khoảng từ 50-100, giá trị càng lớn thì hai đồ thị càncj giống nhau, KÉT QUẢ VA BÀN LUẬN 1. Mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên một lớp. S -L x-ữ Sư dụng mô hình Higuchl, thuổc được coi như giải * 4 phóng theo từng iởp, khi iớp này hết tới lớp kia. Như vậy ta có íhể phân ra cốc vùng giả định như sau (như (b) Mô hỉnh Higuchi dùng để xây dựng mô hình 1 (b)). hinh động học giải phóng Dòng chất lỏng thẩm vào hòa tan dược chất, với độ Hình 1. Viên dạng cốt trơ và động học Hỉguchi tan cùa thuốc trong khoảng 0 < X < s (trong khoảng ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là c = c „. Theo sự 1. Nguyển liêu, thiết bị chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm Viên dạng cốt trơ, cốt irơ đa lớp và động học giải cho tới khi đạt c = 0 tại liên bề mặt giữa viên và môi phóng từ viên. trường hòa tan. Trong khoảng thể tích s < X < L, Canxi dihydrophosphat; lactose; ethyl cellulose lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòạ ían hoàn (EC); ethanol đạt tiêu chuần dược dụng. - toàn chất tan, vẫn còn tồn tại các hạt chát rắn chưa bị Máy dập viên một chày. phân rã hoàn toàn. Trong khoảng này, dung dịch ở Máy đo độ hòa ían Vaíken; máy đo phổ u v - Vis trạng thái quá bão hòa. Trong khoảng thề tích X > L, 2. Phương pháp nghiên cứu chưa có nưởc thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan. - Sử dụng các phươnc) pháp giải tích đại số để xây Phân tích hỉnh vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một dựng các mô hinh lý thuyet. đơn vị thể tích, dM, cùna với sự biến thiên độ dày vùng - Phương pháp bào chế viên cốt, cốt đa lớp dị thể các phân từ thuoc chưa bị hòa tan hoàn toàn, Các mẫu viên được bào chế bằng phương pháp dh, được cho b ở i: xát hạí ướt với dung dịch EC trong ethanol ià tá dược c dính Công thức bào chế trình bày trong bảng 1 dưới dM = A .ả h — — d h (X) 2 STT Thành phần Số lượnq cho 100 gam hạt (cj) Lầy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h 1 Canxi 70 M = Ụ ( 2 A - C s)D mCst = K ự t ( 2) dihydrophosphat 2 Lactose 24 hoăc 20 Đây chính là phương trình Higuchi. Để íhiết lập 3 Ethyl cellulose 3 được các phương trình trên ta phải chấp nhận mộí số 4 Còn 96% 25 điều kiện gần ốúng sau “ các điều kiện giả ổn định của 5 Sunset yellow Thay đối 2 (iớp ngoài) hoặc 6 Higuchi. (lớp trong) 2. Xây dựng m ô hình động học lý thuyết quá 6 Magnesi stearat 1 trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp -688 -
Như vậy viên dạng cốt mộỉ lớp lượng dược chấỉ giải phóng giảm dần theo thời gianĐể iàm rõ, hãy xét Khi đó là tốc độ giải phóng không thứ một tính toán minh họa cho hệ cốt hai lớp mỗi lớp có dỡ nồng độ khác nhau càng hướng về tâm nồng độ càng nguyên cao, sau đó sẽ mở rộng ra trường hợp tồng quát với n (với í: bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình) lớp: Từ (1) và (2) ta cố: D , c s. t = ~ ...- (3) Với Qỵ là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các điều kiện giả định của Higuchi vẫn còn tồn tại. D .u 1 (A ỉ2 s2 õ b r-T 2 \cr 2, (4) Từ phương trình Higuchi đã chứng minh: (a) Hệ cốt hai lớp với nồng độ ỉhuốc ban (Ế -D - đầu ơ mỗi lởp là khác nhàu d( 2 t.r-- t . ỉ2 d 9 (5) 1 ---------------,-------------- r I2 r- ». o . 1c u Từ các mối tương quan trên của mô hình cổ điển r - v - i,— chúng ta mở rộng với hệ cốt hai lớp. Trường hợp đưực minh họa ở hình 2 (a); (b) ià mô hình cốt gồm 2 Ị------- 1-------------- 1________ l lớp đối xứng có bề dày lần íượt là ỉịV à ỉ-?, mỗi nửa chứa hàm lượng chất tan là A ĩ và A 2 tương ứng. Với điều kiện vật liệu polymer cua cốt của mỗi lớp là giống nhau, các thông số Cs và D là không đổi trong suốt quá trinh; lượng chất tan ở lớp bên ngoài Aì ít hơn so với lớp bên trong. Ta có thể chia quá trinh giải phóng thành 4 giai đoạn (b) Các giai đoạn giải phóng dược Chat từ hệ cốt T ừ ( 1 )v à (2 ) ta có: hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ ' ' ;L \ — — hai là A i, A 2cùng bề dày tương ứng là li và l2 ỉị2 Iz I _ I y l-í .............................................. â l («) Hình 2: Viên dạng c ố t hai lớp 08 Trước hết chúng ta cùng quay trở lại với mô hình Từ đó ta lập được môi quan hệ giữa hai đại iượng Higuchi cổ điển khi sự phân bố chất tan !à đồng nhất, không thứ nguyên iần lượt của tốc độ giải phóng va khĩ đó sự phân bố chất tan tuân theo 3 phương trình thời gian.Tương tự như vạy ta tìm mối lien hể giữa hai sau: đại lượng này trong các kì thời gian khác nhau. ❖ Trong khoảng thời gian u < t < t2 tương ứng với ỉ t < s < l 2' dMt I ....................... .................................... (7) ở thời điểm t > t2 khi đó toàn bộ lượng chất tan còn fit 2t lại được giải phóng, và hiển nhiên, lúc nay tốc độ giải Với Mt : lượn ạ chất tan được giải phóng qua một phóng sẽ là đồng nhất và không phụ thuộc vào phân đơn vị diện tích be mặt trong thơi gỉan t. bố chat tan ban đầu. Lúc này tốc độ giải phóng được => — ^ Ẳ\ Ê: tốc đô giải aiải Dhóna phóng chất tan. cho bởi dĩ Để tiện dễ dàng hơn írong việc thể hiện mối tương á G v r) 4 V c - i r *1 .... 1 ) 2(í9 Bỉ) •exp quan giưa lượng thuốc giải phóng íheo thơi gian, từ đó ảQ n L -i 2n — 1 ‘ V 4 chứng minh được tính ưu việt của mô hình mờ rộng so «=1 với mô hình cổ điển, chúng ta sử dụng các đại lượng Khi mở rộng với 3 lớp và n lớp tiếp tục ta sẽ thu không thứ nguyên. được: ❖ Trong khoảng thời gian t , < t < t 3tương ứng Đặt: d = là đại iượng thời gian không thứ với 12 < S < ỉ 3 nguyên Từ phương trình (5) vởi A - A3, lấy tích phân 2 vế sử dụng đều kiện S s i j 4. Ij tạ it = t2. -689-
Với sự biến đổi tương tự, dễ dàng thu được biểu thức của tốc độ giải phóng không thử nguyên trong &2 < 8 < &2 [ C fi» I A l f a ! fry... d( Ò ) I Matrix một lớp Ú6 6^- 6r- 7r M a tm hai lóp , 1 .Ị 1 - í k i S Ũ — - 9 , \ 12 } 12 Như vậy íheo cách chứng minh hồi quy ta có thề dễ dàng tính toán và íìm được mối quan hệ giữa íhời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy tri. Hình 4: Dựợc ch ấ ỉ giải phóng theo ỉh ờ i gian Mở rộng cho trường hợp n iớp: của viên cố t cổ t trơ 1 lớp và 2 lớp T ố c đ ô g i-ấ i p h ó n g th e o d a n g k h ô n g t h ứ n g u y ê n t ạ i t h ờ i ă iê m t : M . Khác với viên cốt cốt trơ 1 lớp, bị giảm dần tốc độ ắ& giải phóng theo thời gian, sự giải phỏng dược chất ở •± Iã viên 2 lớp gần như tuyến tính theo thời gian với R2 = 0.972, điều này phù hợp với các tính toán lý thuyểí đã chứng minh ở phần trước. 3. Các th í nghiệm chứng minh mô hình lý Các thí nghiệm được thực hiện lặp lại. Khi so sánh thuyết đã xây dựng các đồ thị, giá trị tương đồng đồ íhị ú - 89. Dập các mẫu vien 1 lớp và viên 2 lớp theo phương BÀN LUẬN VÀ KET LUẬN pháp đã mô tả, đánh giá độ hòa tan cùa sunset yellow Các tính toán nói trên chỏ thấy biến đổi không gian từ viên. Kếí quà trình bày trên hình 3; 4. phân bố trong cốt ban đầu một cách hợp iý có thể làm giảm nhẹ đi sự biến thiên cùa tốc độ giải phóng theo thời qian Khi xử lý khéo iéo các tham số liên quan, ta cỏ the làm cho đồ thị của tốc độ giải phóng thuoc theo thời gian gần với độnạ học bậc không. Tuy về mặt kĩ thuậC phương pháp cot nhiều lớp là hoàn toàn khẩ íhl (kĩ thuật co-extrusion), nhưng cần phải làm chủ khá nhiều điều kiện thực nghiệm ổể từ đó phương trinh Higuchi không bị sai số quá nhiều. Mộ hình động học Higuchi mở rộng giúp tiết kiệm (a) tính theo íhời gian các lớp trong viên cốt ta thu được sự giắi phóng gần với đông học bậc không - tuyến tính theo thời gian. LỜI CẰM ỠN Xin cảm ơn Bộ môn Bào chế và Công nghệ Dược : *