Giáo trình độc chất học part 2

Chia sẻ: Safskj Aksjd | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:18

Thêm vào BST

Báo xấu

202
lượt xem 42
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Men catalase được tập trung nhiều trong peroxisome của tế bào và xúc tác phản ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy. Hydroperoxyd H2O2cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại. Hệ enzym catalase và glutathion peroxydase (GSHPX) có thể loại trừ nó: H2O2 catalase 2H2O + 3O2 Catalase vận chuyển H2O2 thành 2 chất hoàn toàn vô hại là nước và oxy tam bội. Nhưng catalase chỉ thể hiện tác dụng xúc tác khi nồng độ H2O2 lớn hơn 10-8 mol/l. Dưới nồng độ đó, catalase không có tác dụng. (3) Men glutathion peroxidase...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình độc chất học part 2

19 (2) Men catalase được tập trung nhiều trong peroxisome của tế bào và xúc tác phản ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy. Hydroperoxyd H2O2cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại. Hệ enzym catalase và glutathion peroxydase (GSHPX) có thể loại trừ nó: 2H2O + 3O2 H2O2 catalase Catalase vận chuyển H2O2 thành 2 chất hoàn toàn vô hại là nước và oxy tam bội. Nhưng catalase chỉ thể hiện tác dụng xúc tác khi nồng độ H2O2 lớn hơn 10-8 mol/l. Dưới nồng độ đó, catalase không có tác dụng. (3) Men glutathion peroxidase GSHPX, 1 enzym chứa selen xúc tác phản ứng biến hydroperoxid thành nước và rượu. Hoạt độ GSHPX phụ thuộc nồng độ Se trong huyết thanh. Khi H2O2 có nồng độ lớn hơn 10-8 mol/l, enzym catalase bị bất hoạt do một cơ chế chưa rõ. Khi nồng độ H2O2 giảm xuống dưới trị số nói trên, GSHPX được hoạt hóa, và xúc tác cho phản ứng khử H2O2 bằng glutathion: H2O2 + 2GSH GSHPX GSSG + 2 H2O Glutathion dạng oxy hóa GSSG lại chuyển về dạng khử nhờ enzym glutathion reductase. Gi ống như các enzym SOD, catalase và GSHP X có ở n ội b ào, ở t y thể vì H2O2 cũng l à m ột sản phẩm của hô hấp tế b ào như O2 -. Hai men này h ầu như khôn g có m ặt ở d ịch ngoại b ào. Cần lưu ý là superoxyd. H2O2 thường xuyên sinh ra do sự phân hủy peroxyd, đồng thời thường xuyên mất đi do tác dụng của catalase và GSHP X , nên tồn tại ở một nồng độ cân bằng nào đó. Nồng độ cân bằng này luôn nhỏ hơn 10-8 mol/l. Superoxyd O2- và peroxyd hydro H2O2 cũng tồn tại trong tế bào ở nồng độ cân bằng của chúng, tuy là rất nhỏ, nhưng sẽ phản ứng với nhau. Đây là một phản ứng rất quan trọng, vì sản sinh ra 2 sản phẩm: 1O2 (oxy đơn bội) rất nguy hại và - OH (gốc hydroxyl) lại còn nguy hại hơn nhiều. Chính gốc - OH là sản phẩm nguy hại nhất do hô hấp tế bào sinh ra: O2- + H2O2 = -OH + OH- + 1O2 Phản ứng này được gọi là phản ứng Haber Weiss, có thể tiến hành không cần xúc tác. Các ion sắt, đồng làm xúc tác phản ứng này, làm tốc độ của nó tăng lên rất nhiều. Phản ứng trên nếu có xúc tác được gọi là phản ứng Fenton. (4) Vitamin E đóng vai trò là một chất chống oxy hoá sinh học, trong đó alpha tocopherol là quan trọng hơn cả, có nhóm hydroxyl trên vòng benzen có vai trò làm giảm gốc tự do, ngăn cản các phản ứng oxy hóa chất béo, ngăn cản sự hủy hoại màng tế bào và sự chết của tế bào. c. Sự hình thành nucleophile Sự hình thành nucleophile là một cơ chế không phổ biến (ít gặp, ví dụ: sự tạo thành cyanid từ amygdalin dưới tác dụng của men bacterial b - glucosidase trong bệnh gut ở người). Carbon monoxide là chất chuyển hóa độc hại của dihalomethane do khử halogen oxy hóa. Một số chất trung gian chuyển hóa nuleophile được tạo thành trong gan nhờ quá trình hydroxylation như hydroxylamin có thể tạo methaemoglobin. 19
20 d. Sự hình thành chất phản ứng oxy hóa khử Trong quá trình khử nitrat thành nitrit ví dụ: methaemoglobin tạo thành khi nitrat chuyển thành nitrit và gây độc Một số xenobiotics không tương tác hoặc không chỉ tương tác với các tế bào đích nội sinh để gây độc, chúng làm thay đổi vi môi trường sinh học. Gồm có: (1) Các tác nhân làm thay đổi nồng độ ion trong pha nước (aqueos biophase), như acid và các chất chuyển hóa thành acid, như methanol và ethylene glycol, như 1,4-dinitrophenol và pentachlorophenol phân ly các proton phenolic trong khu vực khuôn (matrix) của ty lạp thể làm triệt tiêu proton gradient, do đó trì hoãn tổng hợp ATP; (2) Các dung môi và chất tẩy làm thay đổi pha lipid trong màng tế bào và phá hủy chức năng màng; (3) Các xenobiotics khác gây độc bằng cách chiếm chỗ: ví dụ một số hóa chất như ethylene glycol hình thành chất kết tủa ở trong ống thận. Bằng cách chiếm vị trí liên kết bilirubin với albumin, hợp chất như sulfonamid gây bệnh vàng nhân não (kernicterus) ở trẻ sơ sinh. Carbon dioxid chiếm chỗ oxygen trong phế nang gây ngạt thở. 3.2. Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức a. Cơ chế gây tổn thương hóa học Cơ chế gây tổn thương hoá học trực tiếp trên các mô làm thay đổi các chức năng điều khiển sự ổn định nội môi phụ thuộc màng của tế bào. Sự phá hủy này thường xảy ra khi màng tế bào tiếp xúc với những chất ăn mòn mạnh như axit, bazơ, các hợp chất gây đông vón protein hoặc có tác dụng phá huỷ lipid màng tế bào. Sự tàn phá do hóa chất thường xảy ra tức thì (có nghĩa là không có giai đoạn tiềm ẩn), tại chỗ và không đặc hiệu. Những vùng nhạy cảm nhất với tổn thương hoá học là da, mắt, đường hô hấp trên và xoang miệng. Các chất hay gây tổn thương hoá học trực tiếp là axit, bazơ, phenol, aldehid, cồn, sản phẩm cất của dầu và một số muối kim loại nặng. b. Cơ chế gây hoại tử tế bào biểu mô Độc tố sinh học có thể gây hoại tử biểu mô trên khắp cơ thể. Hoại tử biểu mô thường xảy ra ở các tế bào có hoạt tính chuyển hoá và khả năng sao chép mạnh, đó là tế bào của ống thận, túi mật, tuỷ xương và biểu mô ruột. Chất độc thường ảnh hưởng đến các enzyme chủ chốt hoặc các quá trình chuyển hoá trung gian trong các tế bào nói trên. Cơ chế gây thiếu hụt năng lượng (giảm hoặc ngừng quá trình sản sinh adnosin triphosphate (ATP)) làm giảm khả năng vận chuyển chủ động và điều chỉnh các chất điện phân và nước của tế bào. Giảm tổng hợp các enzyme hoặc các protein cấu trúc. Các chất độc gây thiếu máu cục bộ (giảm dòng chảy của máu) sẽ gây ra thiếu oxy mô bào, dẫn đến tình trạng thiếu hụt năng lượng và sự phá huỷ các tế bào. c. Cơ chế tác động thông qua ức chế hoặc cạnh tranh enzyme Thông thường, các enzyme xúc tác các phản ứng của tế bào trong điều kiện nhiệt độ và nồng độ nhất định. Do tương tác hoá học trực tiếp với chất độc, các enzyme có thể bị ức chế hoặc thay đổi hoạt tính. Quá trình ức chế hay cạnh tranh enzyme bao gồm cả sự thay đổi cấu trúc không gian bậc 3, 4 của các enzyme. Sự tương tác enzyme - chất độc mạnh hay yếu ảnh hưởng đến mức độ và thời gian ngộ độc. ức chế cạnh tranh là khái niệm nói về ảnh hưởng của chất độc đến hoạt tính của enzyme. ức chế đạt tối đa khi chất cạnh tranh có cấu trúc tương tự enzyme. Phức hợp enzyme - chất ức chế có tính thuận nghịch và phân tử chất ức chế không bị thay đổi trong phản ứng. 20
21 Ví dụ như axid oxalic (độc tố thực vật) và fluorcacetate (rodenticid - chất diệt loài gậm nhấm) ức chế lần lượt succinic dehydrogenase và aconitase trong chu trình axid tricarboxylic. Thuốc diệt côn trùng organophosphate và carbamate ức chế cholinesterase. d. Cơ chế gây độc do ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hoá hoặc tổng hợp của cơ thể Các chất độc tác động theo cơ chế này thường ảnh hưởng đến các sản phẩm cần cho năng lượng, cho cấu trúc hoặc quá trình tăng trưởng. Phosphoryl - oxy hoá là quá trình giải phóng năng lượng trong chuỗi vận chuyển electron, phosphoryl hoá adenosine diphosphate (ADP) thành adenosine triphosphate (ATP). Các chất phá ghép, điển hình là các chất diệt nấm 2,4 dinitrophenol (DNP), chlorophenol và arsenate làm tăng sử dụng oxy. Năng lượng bị tiêu hao dưới dạng nhiệt chứ không lưu trữ trong liên kết phosphate giàu năng lượng, do đó nhiệt độ cơ thể tăng. Các chất diệt nấm chứa thiếc có 3 nhóm thế ức chế phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy và giảm quá trình tạo ATP. Kết quả là cơ thể cũng mệt mỏi và yếu dần tương tự như tác dụng của các chất phá ghép (oxidative uncouple) nhưng không bị sốt. Chất độc gây tổn thương DNA hoặc gắn với ribosome trong quá trình vận chuyển hoặc phiên mã dẫn dến ức chế tổng hợp acid nucleic và ức chế tổng hợp protein. Nhiều chất ức chế kết hợp với tiểu phần ribosome lớn hoặc nhỏ. Một số chất độc alki hoá DNA, ức chế sự sao chép hoặc phiên mã. Cơ chế này thường gặp ở giai đoạn trì hoãn hoặc tiềm ẩn của chất độc trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng. Ví dụ như nhiễm độc aflatoxin, các hợp chất thủy ngân hữu cơ và amantine (độc tố nấm Amanita phalloides). C h ất độc tác động đến hệ lưới nội mô thô cản trở quá trình chuyển hoá mỡ. Kết qu ả của cơ ch ế n ày là: (1) Gi ảm tổng hợp protein nh ận (lipid acceptor protein). (2) Gi ảm kết hợp phospholipide v à triglyceride trong quá trình v ận chuyển lipoprotein dẫn đ ến tích luỹ mỡ trong tế b ào. e. Cơ chế tác dụng trên hệ thần kinh Các phản xạ bình thường có thể được tăng cường thông qua phong toả sự dẫn truyền thần kinh ức chế của cung phản xạ. Kết quả là cơ thể không điều khiển được các phản xạ và kết thúc bằng các cơn co giật như bệnh uốn ván. Cơ chế tác dụng này thường gặp trong ngộ độc strichnin, do phong toả glycin (chất trung gian hóa học của quá trình ức chế) trong hệ thống phản xạ tuỷ sống. Chất độc có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với các ion. Các dòng natri và kali bị chất độc như DDT và pyrethrin làm thay đổi, dẫn đến thay đổi ngưỡng tác động trên màng tế bào. Chất độc ức chế các enzym thiết yếu cho chức năng cân bằng, làm thay đổi đặc tính dẫn truyền qua xinap thần kinh (Ví dụ: thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế men cholinesterase). Cơ chế gây tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc hệ thần kinh ngoại vi ảnh hưởng đến chức năng nơron và dẫn truyền trục thần kinh. Những tổn thương thần kinh này thường là mãn tính và có thể là vĩnh viễn. Hoại tử nơron là do tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất độc đến các nơron. (1) Tác động trực tiếp: các hợp chất thủy ngân hữu cơ làm suy yếu sự tổng hợp protein thần kinh thiết yếu. (2) Tác động gián tiếp: thiếu oxy mô do cacbon monooxide hay cyanide gây tổn thương thần kinh thứ phát. 21
22 Chất độc hủy myelin (demyelination) ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh do thay đổi sự lan truyền của hiệu thế vận động dọc trục thần kinh. f. Cơ chế gây tổn thương hệ mạch (mao quản) và máu Chất độc tác động trực tiếp của đến các tế bào tuỷ xương làm giảm hoặc ngừng sản sinh tế bào máu. Quá trình tổng hợp huyết sắc tố có thể chịu tác động của chất độc theo một số cơ chế sau: (1) Giảm tổng hợp huyết sắc tố hoặc tăng lượng tiền thân huyết sắc tố dẫn đến tình trạng thiếu máu, từ đó dẫn đến rối loạn chuyển hoá porphyrin. (2) Sắt trong hemoglobin có thể bị oxy hoá từ sắt hoá trị II thành sắt hoá trị III, tạo thành methemoglobin không có khả năng vận chuyển oxy (methemoglobin được tạo ra trong ngộ độc nitrit). (3) Quá trình oxy hoá làm biến chất hemoglobin, tạo ra các thể Heinz làm tăng cả 2 quá trình thực bào hồng cầu và tan máu tự nhiên. Hemoglobin mèo rất mẫn cảm với quá trình tạo các thể Heinz. Cacbon monoxide rất giống hemoglobin, có thể gắn với hemoglobin tạo thành carbonxyhemoglobin không vận chuyển được oxy. Bệnh đông máu do độc tính của vitamin K dẫn đến xuất huyết thứ phát. Các chất diệt loài gạm nhấm như narfarin và brodifacoum ngăn sự tái hoạt hoá của vitamin cần thiết cho quá trình tổng hợp prothrombin và các yếu tố VII, IX và X. g. Các chất có tác dụng tương tự những sản phẩm chuyển hoá và chất dinh dưỡng thông thường Tác dụng của các hormon estrogen ngoại sinh có thể giống tác động của các hormon nội sinh bình thường. Độc tố nấm estrogen, độc tố thực vật và chất bổ sung thức ăn có thể làm thay đổi chu kỳ sinh sản. Các thành phần dinh dưỡng như vitamin D, selen và iod nếu vượt quá ngưỡng cần thiết có thể gây nhiễm độc các cơ quan bị ảnh hưởng khi thiếu các chất này. h. Cơ chế làm suy giảm đáp ứng miễn dịch (immunosuppression) Đây là phản ứng của cơ thể đối với các chất độc công nghiệp và độc tố tự nhiên. C ác ch ất độc n ày ảnh hưởn g đ ến cả miễn dịch dịch thể và mi ễn dịch tế b ào gián t iếp, giảm tổng hợp kháng thể, ngăn cản bổ thể v à một số quá trình khác. Chức năng t rung tính của tế b ào lympho t hay đ ổi và gi ảm sự hình thành t ế b ào lympho (lymphoblastogenesis). C ác ch ất độc ảnh hưởng đ ến miễn dịch gồm: kim loại nặng, dioxin và đ ộc tố nấm (mycotoxins). i. Cơ chế tác dụng gây quái thai, chết thai Một trong các nguyên nhân gây quái thai, chết thai là do độc tố ảnh hưởng đến các tế bào mẫn cảm trong quá trình hình thành các cơ quan (organogenesis). Chất độc tác động trong ba tháng đầu tiên mang thai thường dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng đe doạ sự sống của bào thai. Hầu hết các tác dụng làm thay đổi hình thái của bào thai, gây quái thai xảy ra trong ba tháng đầu tiên mang thai. Chất độc tác động trong trimester thứ ba làm giảm sự tăng trưởng, phát triển hình thái của bào thai. k. Cơ chế tác dụng gây ung thư Giai đoạn đầu của ung thư do tác động của chất độc thường kết hợp với sự phá huỷ DNA vượt trội hoặc quá trình khôi phục không hoàn thiện DNA bị phá huỷ. 22
23 Các chất hoá học gây kích thích mô hoặc gây tổn thương các cao phân tử đã thúc đẩy quá trình ung thư. Dấu hiệu của ung thư do chất độc thường khởi đầu bằng sự phá huỷ DNA. 3.3. ảnh hưởng độc hại của chất độc ảnh h ưởng độc hại của ch ất độc bao gồm: (1) ảnh h ưởng mang tính dược lý, như ức chế quá mức hệ thống thần kinh trung ương của barbiturat (chính là tác d ụng dư ợc lý được dùng trong đi ều trị, nhưng quá mức); (2) ảnh h ưởng độc hại bệnh lý, ví dụ acetaminophen gây t ổn th ương gan; tác d ụng độc hại về gen, nh ư mù t ạc nit ơ (nitrogen mustard ) gây ung thư. Khi nồng độ hoá chất ở trong mô chưa đạt ngưỡng giới hạn thì tác dụng thường sẽ hồi phục. Khi mô bị tổn thương, nó vẫn có khả năng tái tạo lại. Tuy nhiên, các tổn thương trên hệ thần kinh trung ương gần như không hồi phục được vì các nơron không có khả năng phân chia và tái tạo. Trong các ảnh hưởng độc hại của chất độc có thể nói đến: - ảnh hưởng tại chỗ và ảnh hưởng toàn thân: Tác dụng tại chỗ là độc tính xảy ra ngay tại nơi tiếp xúc với chất độc: các chất ăn mòn gây tổn thương đường tiêu hoá khi uống. Tác dụng toàn thân xẩy ra sau khi chất độc đã được hấp thu vào tuần hoàn sẽ gây tổn thương cho hệ thần kinh trung ương. Phần lớn các chất độc hệ thống sẽ chỉ gây độc cho một vài cơ quan đích và cơ quan đích chưa hẳn đã là nơi tích luỹ nhiều chất độc nhất: DDT tích luỹ rất nhiều ở mô mỡ, nhưng không gây một tác dụng độc nào ở đó cả. Theo thứ tự, tác dụng độc thường xẩy ra ở hệ thống thần kinh trung ương, máu, hệ tạo máu, gan, thận, phổi. - ảnh hưởng hiệp đồng xẩy ra khi hiệu quả kết hợp 2 hoặc nhiều chất độc lớn hơn nhiều so với từng hiệu quả riêng lẻ. Tác dụng này xảy ra nếu một chất hóa học ảnh hưởng đến độ hòa tan, khả năng liên kết, chuyển hóa hay quá trình thải trừ của một chất khác. - ảnh hưởng tăng tiềm lực xẩy ra khi một chất làm tăng độc tính của một chất khác, thậm chí chất tăng độc lực chỉ có độc lực rất thấp hoặc không độc. - ảnh hưởng đối kháng xẩy ra khi 2 chất kết hợp làm ảnh hưởng đến tác dụng của nhau. ảnh hưởng đối kháng có thể: (1) Là một phản ứng sinh lý, như tác dụng của epinephrin đối kháng với tác dụng làm giảm huyết áp của phenobarbital. (2) Là một quá trình chuyển hóa, ví dụ cồn ethyl cạnh tranh với ethylene glycol trong chất chống đông, cản trở quá trình hoạt hóa các sản phẩm chuyển hóa độc. (3) Mang tính chất hóa học, như chất càng cua (EDTA) tạo chelat bền với chì, làm giảm độc tính của chì. Chất độc xâm nhập vào cơ thể qua các đường nhau, sau một thời gian ngắn đều được phân bố vào toàn cơ thể. Tùy theo tính chất lý hóa và điều kiện xâm nhập vào cơ thể, chất độc có thể tồn lưu ở một số bộ phận. Chất độc tác dụng ngay vào các tế bào sống và làm rối loạn hoạt động của chúng. a. ảnh hưởng đến hệ thần kinh Phần lớn các chất độc đều ít nhiều tác dụng lên hệ thần kinh gây rối loạn chức năng vận động, cảm giác. Các loại thuốc mê như cloroform tác dụng lên não và tủy sống làm mất phản xạ, cuối cùng tác dụng lên hành tủy gây ngừng thở. Nhiều trường hợp gây hôn mê như thuốc ngủ, thuốc phiện, rượu etynic. Các chất thuộc nhóm amphetamin, long não, atropin và thế phẩm, clo hữu cơ gây kích thích, vật vã. Strychnin và mã tiền gây co cứng (kích thích tủy sống quá mức). 23
24 Các chất gây rối loạn cảm giác như Streptomycin, quinin, salicylat gây chóng mặt, Santonin, quinacrin làm hoa mắt, Streptomycin, kanamycin, neomycin gây điếc. Một số chất tác dụng lên hệ giao cảm, gây giãn đồng tử mắt như adrenalin, ephedrin, atropin, nicotin. Ngược lại một số chất như eserin, acetylcolin, prostigmin làm co đồng tử mắt. b. ảnh hưởng đến bộ máy tiêu hóa Các chất độc khi xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa thường gây nôn mửa, đó là phản ứng đầu tiên của cơ thể (ngộ độc thủy ngân, thuốc phiện, photpho hữu cơ…); nhưng cũng do tác dụng của chất độc trên hệ thần kinh làm co bóp mạnh cơ hoành. Các chất độc như photpho hữu cơ, nấm và một số kim loại như chì, thủy ngân, bitmut có thể gây tiết nước bọt nhiều; ngược lại atropin làm khô miệng; axit, kiềm kích thích đường tiêu hóa như; thuốc chống đông máu, dẫn xuất salicylat gây chẩy máu đường tiêu hóa. c. ảnh hưởng đến gan Gan là một cơ quan nằm ở ngã tư đường tiêu hóa. Từ tĩnh mạch cửa, gan nhận tất cả các chất do chuyển hóa thức ăn cung cấp và các chất độc. Mặt khác, các chất chứa trong máu qua hệ thống đại tuần hoàn đều các tác dụng đến gan. Hầu như trường hợp ngộ độc nào cũng có tổn thương ở gan. Rượu làm xơ hóa gan, thoái hóa mỡ trong ngộ độc photpho, asen; vàng da trong ngộ độc AsH3 . d. ảnh hưởng đến tim mạch Các chất trợ tim dùng quá liều đều gây độc. Cafein, adrenalin, amphetamin... làm tăng nhịp tim. Digitalin, eserin, photpho hữu cơ làm giảm nhịp tim. Đặc biệt trong ngộ độc gan cóc và nhựa da cóc mạch không đều; trong ngộ độc quinidin, imipramin có thể gây ngừng tim. Một số chất ảnh hưởng đến sự co giãn mạch. Acetylcolin làm giãn mạch, cựa lõa mạch làm co mạch máu. e. ảnh hưởng đến máu Các thành phần huyết tương, hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu đều có thể bị thay đổi dưới tác dụng của chất độc: (1) Huyết tương: Các thuốc mê (cloroform, ete) là giảm pH, hạ thấp dự trữ kiềm và tăng kali của huyết tương. Nọc rắn Viperide làm tăng khả năng đông máu, ngược lại loại Colubride làm mất khả năng đó. (2) Hồng cầu: Số lượng hồng cầu trong một cm3 tăng lên trong trường hợp ngộ độc gây phù phổi (clo, photgen, cloropicrin) do huyết tương thoát ra nhiều nên máu bị đặc lại. Hồng cầu bị phá hủy khi bị ngộ độc chì, nhiễm tia X, benzen hoặc các dẫn xuất của amin thơm. Khi oxit các bon liên kết với hemoglobin tạo ra cacboxyhemoglobin làm mất khả năng vận chuyển oxy nên cơ thể bị ngạt. Các dẫn xuất nitro thơm, anilin, nitrit oxy hóa sắt II, chuyển hemoglobin thành methemoglobin làm ngừng khả năng vận chuyển oxy. (3) Bạch cầu: Số lượng bạch cầu giảm trong ngộ độc benzen, gây thiếu máu. Ngược lại trong ngộ độc kim loại nặng bạch cầu tăng. (4) Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu có thể hạ xuống còn vài chục nghìn trong ngộ độc benzen. Mặt khác dưới tác dụng của chất độc một số thành phần mới xuất hiện: Ví dụ trong ngộ độc chì xuất hiện chất copropocphirin; trong ngộ độc axit mạnh xuất hiện hematopocphirin. Có thể dựa vào những chất này để chẩn đoán ngộ độc. 24
25 f. ảnh hưởng đến bộ máy hô hấp Các chất độc xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp có thể gây: (1) Tại chỗ như ho, kèm theo chảy nước mũi, nước bọt. Ví dụ: các hơi độc, hơi ngạt. (2) Tác dụng toàn thân như khí CO gây tím tái. Chất độc ức chế hô hấp gây ngạt thở tiến tới ngừng thở như thuốc phiện, cyanic, thuốc ngủ. Một số chất có thể gây phù phổi như: hydrosulphit, photpho hữu cơ. g. ảnh hưởng đến thận Chất độc có thể tác động lên các chức phận của thận. Thủy ngân, chì, cadimi làm tăng ure và albumin trong nước tiểu. Axit oxalic, thuốc chống đông máu, cantharit gây đái ra máu. Các dung môi hữu cơ có clo gây viêm thận. Nhiều chất gây vô niệu như thủy ngân, sulphamid, mật cá trắm. Nước tiểu là một loại mẫu thử quan trọng trong kiểm nghiệm độc chất. 4. các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc Để có tác dụng gây độc, các chất độc hoặc các sản phẩm chuyển hóa của chúng phải đạt được nồng độ đủ cao trong khoảng thời gian nhất định trong cơ thể (tùy loại chất độc). Các yếu tố khi tương tác với nhau có thể làm thay đổi đáp ứng của cơ thể đối với chất độc, ảnh hưởng đến đáp ứng liều lượng và chẩn đoán ngộ độc. Mặc dù từng yếu tố không gây ảnh hưởng lớn, nhưng nếu nhiều yếu tố cùng tác động thì ảnh hưởng của chúng sẽ trở nên có ý nghĩa. Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc bao gồm: - Các yếu tố thuộc về chất độc: thường có ảnh hưởng đến quá trình tương tác của chất độc với thụ thể hoặc màng tế bào. - Các yếu tố trong động vật chủ: thường làm thay đổi mức độ gây độc, giải độc hoặc sự thích ứng của cơ thể với chất độc. - Các yếu tố trong môi trường có ảnh hưởng đến chất độc hoặc động vật chủ. 4.1. Các yếu tố thuộc về chất độc a. Bản chất vật lý và hoá học của chất độc Bản chất vật lý và cấu tạo hoá học của chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc của chất đó. Ví dụ: hợp chất trioxit arsenic As2O3 dạng kết tinh thô tác dụng chậm và ít độc, dạng mảnh của As2O3 là loại chất độc nguy hiểm. Nhiều chất độc tan trong dầu độc hơn là tan trong nước (các chất hoá học có phosphor và thuốc trừ sâu). Phospho vàng là rất độc còn phospho đỏ lại có tỷ lệ nhất định nào đó trong cơ thể. Phospho hoá trị 3 độc hơn phospho hoá trị 5. Bari cacbonat rất độc song bari sunfat lại không độc. Độc tính của các hợp chất hữu cơ là do các cấu trúc đặc hiệu. Thay đổi các nhóm chức làm thay đổi tính độc. Ví dụ: thay nhóm metyl ở C9 của dimidium bromid bằng 1 nhóm ethyl thành ethyldium bromid sẽ gây độc gan. * Độ tinh khiết của một chất có thể làm thay đổi độc tính của chất đó. Ví dụ: chế phẩm thương mại dioxin (2, 3, 7, 8 Detra clorodibenzon p. dioxin) - TCDD, do hình thành các phần chính 2, 4, 5 - T tạo ra chất độc màu da cam rất nguy hiểm cho người và gia súc. * S ự biến đổi các phân tử hoạt động cơ bản l àm thay đ ổi các tính chất hóa học và đáp ứng củ a thụ thể. Ví dụ như s ự trao đổi các anion tạo thành các mu ối khác nhau (sulfat đồng th ành oxít đ ồng) và t ạo chelat với các kim loại nhằm tăng cường hấp phụ các chất độc kim loại nặng. 25
26 * Sự không ổn định của chất độc do điều kiện sử dụng có thể ảnh hưởng đến độc tính. Thuốc trừ sâu phospho hữu cơ coumaphos có thể phân hủy trong thùng đựng có độ sâu thành protosan, có độc tính cao hơn đối với loài nhai lại. * Độ hòa tan, tính phân cực và sự ion hóa Chất độc là chất lỏng hoặc hòa tan trong dung môi tác dụng nhanh và mạnh hơn những chất ở thể rắn. Những chất không hòa tan trong nước, cồn, dầu, mỡ thì không hấp thu vào cơ thể. Ví dụ: Sullimat (HgCl2) hòa tan nên gây độc. Calomen (HgCl) không hòa tan trong nước nên tác dụng kém hoặc không có tác dụng. - Các chất độc tan mạnh trong lipid dễ hấp thu qua lớp lipoprotein màng tế bào hơn là các chất không có đặc tính này. - Các chất không phân cực có trọng lượng phân tử thấp dễ hấp thu qua màng tế bào hơn các phân tử phức hợp có trọng lượng phân tử cao. - Các chất chứa các nhóm ion hóa ở điều kiện pH sinh lý tan nhiều trong nước hơn và khó hấp thu qua màng tế bào. Gồm các amin, carboxyl, phosphat và sulfat. - Sự liên kết của chất độc với protein (ví dụ albumin) làm giảm độc tính của chất độc thông qua việc hạn chế sự hấp thu qua màng tế bào. Liên kết chất độc- protein còn làm chậm quá trình đào thải do khả năng lọc qua tiểu cầu thận của chất độc bị giảm. b. ảnh hưởng của tá dược Dung môi hòa tan chất độc là môi trường để pha loãng và vận chuyển một chất hóa học hay thuốc, gồm nước, propylene glycol, dung môi hữu cơ, các loại gôm hoặc keo tổng hợp hoặc tự nhiên. Chất độc hòa tan trong nước tác dụng mạnh hơn trong dầu mỡ, trong cồn mạnh hơn cả trong các loại dung môi nói trên. - Tá dược lỏng không phân cực và tan trong mỡ có thể vận chuyển các chất độc hóa học qua hầu hết các màng tế bào sinh học. - Các thành phần hoạt chất trong dạng huyền phù (thể vẩn) hoặc nhũ tương có độc tính hơn là nếu chúng hòa tan trong tá dược lỏng. - Tá dược (đôi khi là các thành phần khí trơ) có thể gây độc, ví dụ súc vật bị ngộ độc bởi chất vận tải hydrocarbon trong thuốc trừ sâu. Việc sử dụng những chất vận tải chưa được kiểm nghiệm (chẳng hạn như kerosence) sẽ gây ngộ độc. - Sự hình thành các bột hút ẩm, huyền phù và nhũ tương ảnh hưởng đến tốc độ đọng (duy trì) các chất độc trên lông và da súc vật và tốc độ hấp thu các chất này qua đường tiêu hóa. Ví dụ: thuốc bảo vệ thực vật gây ngộ độc do có thể đọng lại trên lông và da động vật gây tích lũy một lượng thuốc vượt quá giới hạn cho phép. - Thuốc bột hay nhũ tương không được trộn đều trong quá trình bào chế làm thay đổi nồng độ hoạt chất trong hỗn hợp thuốc. Một phần trong hỗn hợp thuốc có nồng độ hoạt chất cao, phần còn lại nồng độ hoạt chất lại thấp. c. Tương tác hóa học trực tiếp Các hóa chất khi dùng phối hợp trực tiếp có thể tạo dạng kết tủa không tan, làm giảm hoặc độc tính hoặc tác dụng. Những tương tác làm thay đổi thành phần hóa học có thể làm thay đổi độc tính sẵn có của chất độc đó, ví dụ: - Sự thay đổi các anion trong muối đồng (ví dụ như sulfat đồng thành oxyd đồng) có thể thay đổi độc tính của đồng 26
27 - Sự thủy phân các nhóm este của các hợp chất hữu cơ, ví dụ như thuốc trừ sâu organophosphat có thể làm giảm độc tính. d. Liều lượng chất độc Tác dụng của chất độc lên cơ thể phụ thuộc vào liều lượng của chúng. Liều lượng này có thể là: (1) Liều điều trị: lượng chất độc dùng điều trị bệnh; (2) Liều gây độc: gây những trạng thái bệnh lý; (3) Liều chết: gây chết động vật. Độc tính của chất được xác định bởi LD50 - liều gây chết 50% động vật thí nghiệm. LC50 (Lethal Concentration 50): Liều gây chết ngạt (tính cho các loại khí độc- mg/m3) 50% động vật trong vòng 4 giờ. ALD (Apperoximathy Lethal Doses): Liều gây độc - thể hiện đủ các dấu hiệu nhiễm độc (nhưng động vật không chết). TED (Toletance Effectiviv Dose): Liều tác động tối đa cơ thể có thể chịu đựng được. * Sự nhắc lại liều độc: Sự nhắc lại liều độc dẫn tới gây độc rõ hơn là sử dụng liều độc chỉ một lần. Khi nhiễm độc lại làm cho chức năng cơ thể khó có thể hồi phục do tổ chức bị tổn hại. Tuy nhiên cũng có trường hợp khi lặp liều gây độc nhiều lần dẫn đến sự điều chỉnh chống lại chất độc (liều á cấp tính) và miễn dịch thực sự. Với các loại độc chất bài tiết nhanh, thì 1 liều độc mạnh có tác dụng gây độc mạnh hơn sự lặp lại liều á cấp tính. Ví dụ ở thỏ với một liều gây độc á cấp tính kéo dài của cyanid có thể không gây độc vì đợc biến đổi thành thiocyanat. 4.2. Các yếu tố thuộc về cơ thể a. Loài động vật Chất độc có thể độc với này mà không độc với loài vật khác. Điều này rất có ý nghĩa trong việc sản xuất thuốc trừ sâu, diệt côn trùng và các chất điều trị hoá học. Ví dụ morphin ít độc đối với gia súc hơn với con người. Gia cầm kháng với nhiều chất độc hơn là gia súc. Ví dụ thuốc trừ sâu DDT có thể gây độc qua tiếp xúc với da, đặc biệt lớp kitin của côn trùng. Đối với gia súc ít độc hơn vì ít hấp thu qua da. Hấp thu chất độc qua đường niêm mạc tiêu hoá ở chó rất nhanh, chỉ cần 1 lượng nhỏ đã gây triệu chứng ngộ độc. Trong gan thỏ chứa 1 ester có thể phá huỷ rất nhanh atropin nên thỏ không bị ngộ độc cà độc dược. Một loại hành tây biến màu đỏ có tác dụng diệt côn trùng, sâu bọ nhưng lại không độc với chuột đồng. Sự mẫn cảm với một số chất độc ở các loài gia súc còn chưa được giải thích rõ. Ví dụ: Morphin gây yên tĩnh thần kinh ở người và chó nhưng lại gây kích thích đối với mèo và các loại gia súc khác. Bê giống Priesishen Kall được ăn 23 - 42 mg Gossypol/kg trọng lượng (chất độc chiết từ hạt bông) đã bị chết. Giống bê Jersey Kalle ăn tới 82 mg/kg P lại không bị ngộ độc. Súc vật nhai lại mẫn cảm với các hợp chất kim loại nặng hơn các loài vật khác (ngựa, chó, mèo, lợn). Liều chết của carbonat chì ở ngựa là 500-700gam nhưng ở trâu, bò chỉ 50gam. Đối với súc vật nhai lại: độc tố thực vật lại ít gây độc hơn so với các loài khác. Ví dụ: trâu, bò cho ăn lá ngón phơi khô từ 25 - 30 gam trong 4 ngày liên tục cũng không bị ngộ độc. Trong khi đó ngựa chỉ ăn 30 gam trong 1 lần là bị chết ngay. Có thể giải thích là hoạt chất gây độc và các glucozid khác trong lá ngón và một số chất độc có nguồn gốc thực vật khác bị phân hủy do quá trình lên men của vi sinh vật trong dạ cỏ. Chất độc bị pha loãng dạ cỏ của động vật có sừng. Súc vật có hệ thần kinh càng phát triển thì càng mẫn cảm hơn với một số chất độc. 27
28 Ví dụ: Liều chết của morphin ở thỏ là 300 - 400mg, nhưng ở người là 6 mg. Như vậy, thỏ có thể chịu đựng được liều độc cao hơn gấp xấp xỉ 70 lần so với người. 5mg atropin gây độc nặng ở người nhưng chó và thỏ ăn với lượng lớn hơn 100 lần (500 mg) vẫn không chết. - Gia súc có sừng rất mẫn cảm với tetracyclin, chloroform và kim loại nặng đặc biệt là thủy ngân. - Ngựa mẫn cảm với độc tố nấm đặc biệt là stachybotrys alternans và dendrodochium toxicum và stibium kalium tartaricum. - Gia cầm mẫn cảm hơn với muối ăn, cyanhydric. - Mèo mẫn cảm với a. carbonic. Korneven (1912) đã sắp xếp thứ tự mẫn cảm của gia súc đối với đa số chất độc như sau: 1: Lừa; 6: Lợn; 7: Gia cầm; 2: La; 3: Ngựa; 8: Trâu, bò; 9: Dê, cừu; 4: Mèo; 10: Thỏ. 5: Chó; - Gia cầm thường ít mẫn cảm hơn với độc tố nấm; chó với dầu crotono; mèo với apomorphin; dê với thuốc lá, hạt thầu dầu; gà với strychnin; thỏ với atropin (Radkevich, 1952). * Đặc điểm giải phẫu ở các loài động vật khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc - Động vật nhai lại lưu giữ một lượng lớn thức ăn trong dạ cỏ, làm kéo dài thời gian hấp thu chất độc. Độc tính của chất độc giảm do chất độc đã qua chuyển hóa bởi hoạt động của vi sinh vật trong dạ cỏ. Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa sinh học trong dạ cỏ cũng có thể hoạt hóa dẫn đến làm tăng độc tính của một số tác nhân gây độc (ví dụ, nitrat chuyển hóa thành nitrit). - Ngựa, chuột, thỏ không có khả năng nôn sinh lý do cấu tạo giải phẫu, vì vậy chất độc lưu giữ trong đường tiêu hóa, gây độc mạnh hơn so với những động vật có thể nôn được. - Những con vật thiếu sắc tố ở da sẽ dễ bị tác động của các chất độc gây nhiễm độc quang học (phototoxicosis). - Hàng rào máu - não ngăn cản chất độc xâm nhập vào trong não. ở một số động vật, hàng rào máu - não kém phát triển, tạo điều kiện cho chất xâm nhập vào não, dẫn đến ngộ độc (ví dụ, ngộ độc ivermertin ở chó Colli). * Đặc điểm chuyển hóa liên quan đến loài và gen ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc - ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 1: Sự chuyển hóa các chất độc thành chất có độc tính cao hơn giữa các loài là rất khác nhau. ở chó, quá trình chuyển hóa chất diệt loài gặm nhấm fluoroacetate thành fluorocitrate xảy ra nhanh hơn và độc tính của nó lớn hơn gấp 6- 8 lần đối với chuột. ở chuột và cừu chỉ hình thành một lượng rất nhỏ độc tố aflatoxin có hoạt tính sinh học, vì vậy chúng có sức đề kháng với độc tố này tốt hơn so với các loài khác. - ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 2: giữa các loài có sự khác nhau của các quá trình chuyển hóa giai đoạn 2, dẫn đến chậm chuyển hóa và chậm thải trừ chất độc. - ở mèo và chuột Gunn sự hình thành glucuronic giảm và do vậy nhiều khả năng bị nhiễm độc các chất như phenol ở nhiều động vật này là cao. 28
29 - Quá trình liên hợp với acid sulfuric của các chất độc ở lợn xảy ra yếu hơn so với ở các loài vật khác. - Acid mercapturic ít được hình thành ở chuột lang. - Không thấy có quá trình acetyl hóa các hợp chất amin thơm ở chó. b. Cá thể Cá thể trong cùng loài có thể phản ứng khác nhau với chất độc. Tác dụng gây độc được xác định theo đáp ứng của cơ thể đối với chất độc. - Dị ứng: là kết quả của miễn dịch trung gian và quá trình cảm ứng trước đó đối với một chất hóa học. Những phản ứng này được coi là phản ứng quá mẫn. Nhiều chất hóa học có thể gây dị ứng. Phản ứng dị ứng thường đặc trưng cho loài và không liên quan đến liều lượng. ở những động vật nhạy cảm, liều lượng thấp có thể gây dị ứng nghiêm trọng với một chất độc. Thường quan sát thấy phản ứng dị ứng ở các cơ quan hệ tiêu hóa , hệ tim mạch, phổi, mắt, và da. - Phản ứng đặc ứng: nguyên nhân có thể do một quá trình chuyển hóa hoặc giải độc bất thường trong cơ thể và thường có tính di truyền. Phản ứng xảy ra tương tự như ở cơ thể bình thường nhưng với liều lượng rất thấp. Trường hợp ít gặp hơn là đáp ứng của những động vật có những phản ứng bất thường đối với một hóa chất độc nhất định. c. Tính biệt Phản ứng với các chất độc cũng khác nhau theo giới tính (cái và đực) ví dụ như thuốc trừ sâu Parathion hay Potasan độc với chuột cái hơn là đực. Có thể chúng có mối liên quan với hoocmon sinh dục đực. ở súc vật non chưa trưởng thành, rất ít có sự khác biệt trong phản ứng đối với xenobiotics giữa con đực và con cái. Gia súc cái thường có sức đề kháng với chất độc kém hơn con đực, đặc biệt là con có chửa, liều rất nhỏ của cựu lõa mạch (Clavicep purpurea) đã gây sảy thai. Sự mẫn cảm khác nhau với chất độc ở con đực, con cái có liên quan đến trạng thái của cơ quan sinh sản. Tuy nhiên, ở các con cái bị cắt buồng trứng và con đực bị thiến không quan sát thấy sự khác nhau này. * Sự khác nhau về hormon. Hàm lượng testosteron cao và không thay đổi ở con đực giúp quá trình chuyển hóa chất độc mạnh hơn so với con cái. Các độc tố có tác dụng giống hormon (ví dụ, mycotoxin zearalenone) có ảnh hưởng lớn đến tính biệt của súc vật. Thời kỳ con vật có chửa và cho con bú tạo ra sự thay đổi rõ rệt về hormon và chuyển hóa: kích thước các cơ quan như gan, tuyến thượng thận, buồng trứng, tử cung và hàm lượng protein tăng rõ rệt. Một số trong lượng protein tăng cường (protein microsomal) thúc đẩy quá trình chuyển hóa của chất độc. Sự phát triển của nhau thai làm tăng chuyển hóa một số xenobiotics. Bò đang cho sữa nếu nhiễm độc một số độc tố thân mỡ (DDT, polychlorirelted biphenyls (PCBs) thường bị nhẹ hơn súc vật khác vì một phần chất độc được thải qua sữa. Quá trình tiết sữa còn làm tăng kích thước và trọng lượng của ruột non, cho phép pha loãng các độc tố được hấp phụ qua đường miệng. 29
30 d. Tuổi Cường độ tác động của chất độc phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi. Súc vật non, súc vật già đều mẫn cảm với chất độc hơn là súc vật trưởng thành do cơ thể súc vật non chưa hoàn thiện, chức năng giải độc kém, còn súc vật già thì các cơ quan giải độc lại bị suy yếu, sức đề kháng giảm. Chó còn bú mẹ mẫn cảm với santonin gấp 100 lần so với chó trưởng thành. Tuy nhiên chó con lai chịu được liều atropin cao hơn chó lớn. Sự đa dạng trong phản ứng cơ thể của súc vật non đối với các chất độc được giải thích bằng sự phát triển chưa đầy đủ (chưa hoàn thiện) của các cơ quan, tổ chức về hình thái cũng như về chức năng (chủ yếu là hệ thần kinh) và sự thay đổi nhanh chóng về trọng lượng cơ thể. Theo Radkevich, liều chết của chất độc nếu ở ngựa 4-15 tuổi là 1 thì ở ngựa 1tuổi là 1/2, 6 tháng tuổi là 1/4, 3 thnág tuổi là 1/8 và 1 tháng tuổi là 1/16 - 1/24. Súc vật sơ sinh mẫn cảm đặc biệt với chloroform, morphin nhất là bê, nghé, ngựa con. * Tuổi súc vật ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ chất độc qua màng tế bào: Niêm mạc đường tiêu hóa và hàng rào máu - não ở con vật non kém phát triển hơn, vận chuyển chủ động hiệu quả kém hơn con đã trưởng thành. ở súc vật non, lượng enzym chuyển hóa chất độc ít hơn và chất lượng kém hơn súc vật trưởng thành. Những thay đổi trong cấu tạo cơ thể ảnh hưởng đến sự phân bố và tàng trữ chất độc. Cơ thể súc vật sơ sinh chứa nhiều nước hơn và ít mỡ hơn, trong khi những động vật già mất đi các protein cấu trúc nhưng lại tăng tích lũy mỡ và collagen. e. Khối lượng cơ thể Đại gia súc có thể chịu được độc cao hơn so với tiểu gia súc vì ở đại gia súc chất độc được pha loãng hơn trong máu dẫn đến tác dụng của chất độc yếu đi. Nếu liều gây độc hoặc liều chết của ngựa và trâu, bò là 1 thì lợn sẽ là 1/5 - 1/20, chó, dê, cừu là 1/10 - 1/20, mèo và chim là 1/20 - 1/50 (Frohner - Volker). Gia súc béo bị ngộ độc các chất độc tích lũy trong mỡ ở liều cao hơn gia súc gầy. f. ảnh hưởng của quá trình phân bố và đào thải đến tác dụng của chất độc. * Sự phân bố và tàng trữ chất độc làm tăng hoặc giảm nồng độ của chúng ở các thụ thể Các chất tan nhiều trong mỡ có thể tích lũy trong một số cơ quan nhất định (ví dụ thuốc trừ sâu DDT tích lũy trong mô thần kinh). Sự liên kết xenobiotics với các chất nội sinh, như protein huyết tương làm tăng tích lũy xenobiotics trong cơ thể nhưng có thể hạn chế bớt độc tính. Bệnh gan với triệu chứng ứ mật ngăn cản quá trình bài tiết, dẫn đến tích lũy một số chất độc trong máu. Khi các sắc tố thực vật bài tiết trong mật được lưu giữ laị trong máu và vận chuyển lên da sẽ xuất hiện sự cảm quang do ánh sáng mặt trời làm cho các sắc tố này biến thành photodinamic. * Các chất lạ có thể cạnh tranh nhau vị trí liên kết với protein huyết tương Sự liên kết với protein huyết tương hạn chế hấp thu chất độc qua màng tế bào, ngăn cản gắn chúng với thụ thể. Chất ít độc hoặc không độc có thể chiếm chỗ chất độc trong liên kết với protein huyết tương, kết quả là: (1) Chất độc bị chiếm chỗ chuyển thành dạng tự do và độc tính của nó tăng 30
31 thêm. Ví dụ phenylbutazole chiếm chỗ warfarin trong liên kết với protein huyết tương, do đó tăng độc tính của warfarin; (2) Chất được thay thế trong liên kết với protein huyết tương có thể được bài tiết nhiều hơn, dẫn đến giảm độc tính. * Sự khác nhau trong vận chuyển chủ động các acid hay các base qua thận Sự vận chuyển này có thể ảnh hưởng đến sự đào thải chất độc (ví dụ sự bài tiết chất diệt cỏ 2, 4 - dichlorophenoxyacetic ở chó kém do hệ vận chuyển chất hữu cơ kém phát triển). g. Yếu tố bệnh lý Bệnh gan có thể là nguyên nhân làm giảm các quá trình tổng hợp các cao phân tử liên kết có chức năng bảo vệ, dẫn đến tăng tác dụng của chất độc. Glutathione, ligandin và metallothionein là những ví dụ về cao phân tử liên kết do gan tổng hợp. Khả năng bị ngộ độc cao khi có bệnh gan, thận… nơi mà chất độc bị tiêu độc và đào thải. Bệnh thận làm thay đổi quá trình tái hấp thu của thận, ảnh hưởng đến đào thải chất độc. Kích thích nhu động ruột non sẽ làm giảm thời gian vận chuyển và hấp thu chất độc theo đường uống. Trong trường hợp viêm hoặc loét dạ dày làm tăng hấp thu chất độc. - Súc vật sau khi làm việc nặng nhọc, mệt mỏi dễ bị ngộ độc hơn. Theo Ivanov Cmoleski khi bị căng thẳng thần kinh hoặc thần kinh trung ương bị ức chế hoặc kích thích đều dễ bị nhiễm độc hơn trạng thái bình thường. h. Hiện tượng cơ thể nhờn với chất độc Là hiện tượng một số cá thể dần dần tự thích nghi và có sức chống chịu với liều lượng có thể gây độc hoặc gây chết các cá thể khác. Súc vật hay nhờn với các chất độc như: asen, atropin, morphin, ricin. Ví dụ: Chó bị quen với morphin chỉ sau 3 lần sử dụng. Hiện tượng quen, nhờn có thể gặp ở hầu hết các chất độc. Sức đề kháng của cơ thể với một chất độc bị suy giảm khi mắc bệnh truyền nhiễm, kí sinh trùng, ngộ độc các chất khác... Trong cùng một cơ thể đã quen với chất độc như morphin hoặc cocain nhiều trường hợp hệ thần kinh có thể chịu được với liều gây độc cao hơn nhưng các cơ quan khác như ruột, gan, thận... lại mẫn cảm hơn với những chất này. 4.3. Các yếu tố môi trường a. Đường xâm nhiễm chất độc Chất độc có thể xâm nhiễm vào cơ thể qua miệng, da và đường hô hấp. Trong điều trị có thể qua đường tiêm (bắp, dưới da, tĩnh mạch). Đường xâm nhiễm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa chất độc. Chất độc qua miệng và xoang bụng trước tiên là đến gan, trong khi đó chất độc xâm nhập qua đường hô hấp lại tiếp cận trước tiên với phổi. - Chất độc xâm nhiễm qua đường tiêu hóa: Phụ thuộc vào các yếu tố như độ rỗng của dạ dày, khả năng nôn sinh lý. Những súc vật như lợn, chó, mèo.. khi ăn phải chất độc có tính chất kích thích niêm mạc đường tiêu hóa (sulphat đồng…) thì chất độc dễ bị loại thải do nôn. Vì vậy ít thấy những súc vật này bị ngộ độc những chất đó. - Chất độc nhiễm qua da: súc vật thường bị trúng độc độc tố nọc rắn, côn trùng đốt, các thuốc trị ngoại ký sinh trùng khi bôi, phun lên da... - Chất độc bay hơi nhiễm qua đường hô hấp. * Vị trí, loại mô hấp thu chất độc có thể ảnh hưởng đến độc tính của chất độc 31
32 - Khả năng hấp thu qua các vùng da khác nhau của cơ thể là khác nhau. Ví dụ, vùng da mỏng nhiều mạch máu như vùng bẹn dễ hấp thu chất độc hơn những vùng da dầy hoặc vùng da bị sừng hóa. - Tiêm vào vùng có nhiều mạo mạch sẽ thúc đẩy quá trình hấp thu chất độc. - Sự tích lũy trong mô liên kết và kho dự trữ mỡ làm chậm quá trình hấp thu chất độc. * Sự Phân nhỏ liều lượng hàng ngày làm giảm độc tính đối với các chất gây ngộ độc cấp tính, được chuyển hóa và bài tiết nhanh. Nếu tác nhân gây độc là một chất độc tích lũy, có tác dụng mãn tính, độc tính ít bị ảnh hưởng bởi sự phân nhỏ liều lượng hơn. b. Khối lượng và nồng độ của chất độc * Khối lượng và nồng độ của chất độc ảnh hưởng đến mức độ và tỷ lệ phơi nhiễm chất độc. Một chất có thể gây độc với liều lượng thấp nếu được pha loãng trong thức ăn cho súc vật ăn cả ngày theo chế độ tự do. * Quy tắc về khối lượng và nồng độ cho phép đánh giá độc lực của chất độc qua phơi nhiễm tự nhiên. Ví dụ, liều lượng nitrat gây độc đưa qua ống thông vào đường tiêu hóa là 200 mg/kg thể trọng đối với trâu bò, nhưng lại là 1000- 2000 mg/kg thể trọng nếu được phân bổ tự nhiên trong cỏ. c. Nhiệt độ môi trường - Nhiệt độ môi trường thấp sẽ đẩy nhanh quá trình chuyển hóa chất độc trong cơ thể. Trong trường hợp này có thể do hoạt động chuyển hóa của cơ thể tăng để giữ ấm cho cơ thể động vật. - Nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến lượng và kiểu tiêu thụ thức ăn của súc vật, do đó sự phơi nhiễm với độc tố trong thức ăn cũng thay đổi. - Nhiệt độ môi trường cao làm tăng lượng nước tiêu thụ, tăng phơi nhiễm chất độc qua nước. Súc vật khát nước có thể uống nhanh và hấp thu một lượng chất độc qua nước. - Nhiệt độ môi trường cao làm tăng sự mẫn cảm của cơ thể đối với chất độc, thay đổi quá trình chuyển hóa hoặc điều tiết nhiệt. Các chất oxy hóa làm tăng nhiệt độ cơ thể và tác dụng gây độc của chúng tăng khi trời nóng. Nhiễm độc thuốc trừ sâu qua da có thể nặng hơn khi thời tiết nóng. Lúc này, máu chuyển nhiều đến da để làm mát da, nhưng máu tập trung nhiều lại tạo điều kiện hấp thu nhanh thuốc trừ sâu. d. áp suất không khí Những thay đổi đáp ứng của cơ thể với các chất độc thường liên quan đến những thay đổi về áp suất oxy trong môi trường. Khí oxy cao áp được sử dụng để xử lý nhiễm độc carbon monoxide, barbiturat, cyanide. e. Chế độ ăn uống và dinh dưỡng - Các chất độc có thể bị khử độc tính bởi thành phần thức ăn tự nhiên hoặc các tác nhân trị liệu được đưa vào cơ thể. Ví dụ: Acid phytic (inositol hexaphosphate) ở thực vật có thể tạo chelat với các kim loại và khoáng chất, từ đó làm giảm sự hấp thu của chúng. - Canxi và kẽm trong thức ăn thực tế ảnh hưởng đến quá trình hấp thu chì, cạnh tranh lẫn nhau hệ vận chuyển cation hóa trị 2. - Tanin và protein tạo phức với các chất độc và giảm sự hấp thu của chúng. 32
33 * Sự ngon miệng có thể làm tăng lượng chất độc được đưa vào cơ thể. Ví dụ, chất diệt loài gặm nhấm có vị thơm bao parafin được dùng để làm tăng sự ngon miệng, vì vậy tăng lượng tiêu thụ với loài gặm nhấm. * Thiếu hoặc quá thừa dinh dưỡng ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc. - Súc vật bỏ ăn sẽ bị thiếu năng lượng, glucose trong máu giảm dẫn đến giảm hoạt tính các enzym chuyển hóa chất độc. - Thức ăn thiếu protein làm suy yếu tổng hợp enzym, hoạt tính của men MFO, nồng độ glutathione trong gan giảm. - Thiếu vitamin, đặc biệt là vitamin E và C chống oxy hóa dẫn đến làm tăng quá trình tổn thương tế bào do hình thành gốc tự do. f. Nguyên nhân gây ngộ độc Nguyên nhân gia súc bị ngộ độc thường là do ăn phải hoặc uống, thở hoặc qua da những chất độc có trong tự nhiên hay do con người gây ra. + Nguồn khoáng chất gây độc: Chủ yếu là nước có chứa flor, nitrat có thể gây chết người và gia súc. Molypden, selen có nguồn gốc từ đất có thể gây độc cho bò. + Độc tố thực vật: Có nhiều loại chất độc tố thực vật + Chất độc công nghiệp: Chì (Pb) và arsen (As) là sản phẩm ô nhiễm của công nghiệp. Khí flor, bụi, khói có chứa flor cũng là sản phẩm của các nhà máy công nghiệp - Nhiễm độc đồng, molypden, ảnh hưởng tia phóng xạ qua các nhà máy điện nguyên tử, nước thải từ các nhà máy có chứa phenol. + Hóa chất bảo vệ thực vật: gây nên ngộ độc cho nhiều loài gia súc. Đặc biệt ngộ độc thuốc trừ sâu với gia cầm trong đó quan trọng nhất là phospho và phospho kẽm. + Thuốc thú y: Dùng quá liều. + Thức ăn và nước uống: Cỏ đá (cỏ 3 lá) có chứa dicumarol, solanin ở mầm khoai tây, sản phẩm lên men từ thức ăn thiu, ôi, các loại củ, hạt, nấm độc, v.v... nitrat, petrol, ether, kim loại nặng trong nước là nguyên nhân gây ngộ độc cho gia súc, gia cầm. Câu hỏi ôn tập 1. Khái niệm độc chất học và các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học? 2. Đối tượng, nhiệm vụ của độc chất học thú y? 3. Khái niệm chất độc và phân loại chất độc? 4. Khái niệm ngộ độc và phân loại ngộ độc? 5. Trình bày sự xâm nhập của chất độc qua màng tế bào? 33
34 6. Nêu các cách xâm nhập của chất độc vào cơ thể? 7. Giải thích sự phân bố và chuyển hoá chất độc trong cơ thể? 8. Nêu các đường thải trừ chất độc? 9. Nêu khái niệm chất ưa điện tử (Electrophile) và tác hại của nó? 10. Nêu khái niệm gốc tự do (Free radical) và tác hại của nó? 11. Nêu khái niệm chất ái nhân (Nucleophile) và tác hại của nó? 12. Nêu khái niệm chất phản ứng oxy hóa khử (Redox) và tác hại của nó? 13. Trình bày cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức của chất độc? 14. Giải thích ảnh hưởng của chất độc đến các cơ quan, tổ chức? 15. Trình bày các yếu tố cơ thể ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 16. Trình bày các yếu tố thuộc về chất độc ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 17. Trình bày các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 34
35 Chương II Chẩn đoán và điều trị ngộ độc Nội dung chương 2 bao gồm các kiến thức về các bước chẩn đoán ngộ độc. Các biện pháp phòng và điều trị ngộ độc cũng được giải thích cụ thể trong chương này. 1. Chẩn đoán ngộ độc 1.1. Khái niệm Chẩn đoán ngộ độc là việc đánh giá, phát hiện các dấu hiệu, triệu chứng của sự rối loạn chức năng của các cơ quan, tổ chức của cơ thể để tìm ra nguyên nhân gây ngộ độc, nhằm điều chỉnh những tác dụng của chất độc, xử lý và điều trị ngộ độc, nhiễm độc. Chẩn đoán ngộ độc bao gồm các loại sau: a. Chẩn đoán lâm sàng (clinical diagnosis): được thực hiện trước tiên để xác định các hệ cơ quan nào bị ảnh hưởng bởi chất độc (ví dụ: sốc, động kinh nghiêm trọng, ngừng hô hấp…), theo dõi và khống chế các triệu chứng để cứu sống bệnh súc. b. Chẩn đoán tổn thương bệnh lý (lesion diagnosis) được thực hiện để mô tả những biến đổi bệnh lý ở mô, tổ chức (ví dụ: hoại tử trung tâm tiểu thùy gan). c. Chẩn đoán bệnh căn (etiologic diagnosis): Đây là chẩn đoán quan trọng nhất, nhằm xác định nguyên nhân gây độc hoặc nguồn gây độc, là cơ sở để tiến hành các biện pháp trị liệu và phòng chống cụ thể. Trong quá trình chẩn đoán nguyên nhân gây ngộ độc cho súc vật cần lưu ý: - Khi chưa chẩn đoán được nguyên nhân gây độc không nên sử dụng các loại thuốc đối kháng để giải độc. - Bảo vệ sức khoẻ cộng đồng, tránh những chất độc tồn đọng trong chuỗi thức ăn thông qua việc khẳng định được chất cụ thể gây độc. - Xác định trách nhiệm và tránh được thiệt hại do ngộ độc, nhiễm độc gây ra. 1.2. Chẩn đoán ngộ độc Ngộ độc là loại bệnh xảy ra hàng loạt với một lượng lớn súc vật. Vì vậy việc chẩn đoán sớm và chính xác là bước rất quan trọng để phòng và điều trị ngộ độc có hiệu quả. Chẩn đoán ngộ độc bao gồm các bước sau: a. Thu thập thông tin về nguyên nhân và điều kiện gây ngộ độc. Vai trò của cán bộ thú y là tìm được nhiều thông tin có thể sử dụng trong thực tế chẩn đoán. Qua hỏi trực tiếp những người chăn nuôi, chủ gia súc. Thu các thông tin về loài, số lượng súc vật bị ngộ độc, loại thức ăn cho gia súc ăn trước đó vài tuần và thời điểm xảy ra ngộ độc. Ngộ độc thường xảy ra do khâu cho ăn, chăm sóc và sử dụng súc vật. Một trong những nguyên nhân gây ngộ độc thường xuyên nhất đối với gia súc chăn thả là cây cỏ độc. Đối với súc vật nuôi nhốt, ngoài các thực vật độc ra, súc vật còn bị ngộ độc bởi thức ăn bị hỏng, ôi thiu, thức ăn nhiễm nấm mốc, vi khuẩn và độc tố của chúng. Gia súc, gia cầm còn bị ngộ độc bởi các hóa chất BVTV, như các hợp chất clor hữu cơ, phosphor hữu cơ, một số hợp chất vô cơ như carbamid, muối ăn, sulfat đồng, calci và natri asenat, natri fluorid, phosphot kẽm... các chất hóa học là phân hữu cơ cũng có thể gây ngộ độc. Ngoài ra súc vật còn bị ngộ độc bởi nọc độc khi bị động vật độc cắn (rắn, nhện, ong...). 35
36 Cần xác định xem có xảy ra sự phơi nhiễm với loại chất độc (độc tố) đã được biết đến hoặc bị nghi ngờ không? Hỏi chủ gia súc những thay đổi về địa điểm, nguồn thức ăn, việc sử dụng chất hoá học (ví dụ: phun thuốc diệt côn trùng, bón phân cho đồng cỏ, sử dụng thuốc thú y điều trị cho súc vật) và những ứng dụng khác có thể gây ngộ độc, nhiễm độc (bảng 2.1). Nếu cần thiết phải kiểm tra nơi nuôi nhốt súc vật. Sự có mặt của một loại chất độc trong môi trường hay thậm chí súc vật đã ăn phải chất độc đó chưa đủ để khẳng định được nguyên nhân gây ngộ độc. Đây mới chỉ là những gợi ý cho phương hướng điều tra tiếp theo, đó là: - Khẳng định được sự phơi nhiễm với chất độc là đủ để gây ngộ độc. - Ghi lại các triệu chứng lâm sàng, những biến đổi về trao đổi chất, biến đổi ở các mô điển hình trong quá trình súc vật phơi nhiễm với với chất độc bị nghi ngờ. - Xác định mức độ gây độc của chất độc đối với cơ quan hay mô đích. Bảng 2.1. Những thông tin cần thu thập để chẩn đoán ngộ độc, nhiễm độc ở vật nuôi 1. Dữ liệu về chủ gia súc 2. Dữ liệu về bệnh súc Ngày: Loài: Tên chủ gia súc: Giống: Địa chỉ: Tính biệt: Số điện thoại: Trọng lượng: Tuổi: * Tiểu sử tình trạng sức khoẻ của bệnh súc Tình hình bệnh tật trong 6 tháng trước khi súc vật bị ngộ độc. Tình hình phơi nhiễm với chất độc của các súc vật khác trong vòng 30 ngày trước khi xảy ra ngộ độc. Lịch tiêm phòng Các biện pháp trị liệu, phun, tẩy thuốc... trong 6 tháng về trước Lần khám bệnh cuối cùng của bác sỹ thú y. Quy mô đàn (đối với súc vật nuôi theo đàn). Súc vật mua về hay được nuôi tại gia đình. Tình trạng ốm, chết của đàn (đối với súc vật nuôi theo đàn). Cá thể đầu tiên bị ngộ độc (bị ốm) được phát hiện: cần tìm hiểu con vật này đã sống khoẻ mạnh trong thời gian bao lâu? Hiện tượng ngộ độc đã xuất hiện trong đàn khi nào? * Dữ liệu về môi trường Thu thập các dữ liệu về: - Nơi ở của súc vật (ví dụ: đồng cỏ, rừng, lô đất, feedlot, gần sông hoặc ao; Chuồng nuôi, Khu nhà kín có hệ thống thông gió; ở trên sàn gỗ giát trên hố phân, gần đường tàu hoả, gần khu công nghiệp, gần bãi rác). 36