Giáo trình Hóa dược 1

Chia sẻ: Huyền Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:130

Thêm vào BST

Báo xấu

117
lượt xem 19
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình Hóa dược 1 gồm có 8 bài học với những nội dung về: Thuốc an thần, gây ngủ và chống động kinh; thuốc giảm đau gây nghiện; thuốc hạ sốt giảm đau kháng viêm NSAID; thuốc điều trị ho – hen; vitamin; thuốc kháng histamin; thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng; kháng sinh.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Hóa dược 1

1 MỤC LỤC BÀI MỞ ĐẦU ............................................................ Error! Bookmark not defined. BÀI 1: THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ VÀ CHỐNG ĐỘNG KINH .........................3 BÀI 2: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN............................................................13 BÀI 3: THUỐC HẠ SỐT GIẢM ĐAU KHÁNG VIÊM NSAID ..............................22 BÀI 4: THUỐC ĐIỀU TRỊ HO – HEN......................................................................39 BÀI 5: VITAMIN ......................................................................................................51 BÀI 6: THUỐC KHÁNG HISTAMIN.......................................................................71 BÀI 7: THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG ..............................81 BÀI 8: KHÁNG SINH...............................................................................................96
2 BÀI MỞ ĐẦU MỤC TIÊU CỦA BÀI: Sau khi học xong bài này, người học có khả năng trình bày được:  Khái niệm về môn học.  Tầm quan trọng, vai trò và ý nghĩa của môn học. NỘI DUNG: 1. Một số khái niệm: 1.1. Hóa dược: Là môn học nghiên cứu các phương pháp điều chế, cấu tạo hóa học, tính chất lý hóa của các hợp chất dùng làm thuốc; mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng của thuốc trong cơ thể. 1.2. Dược lý: Là môn học nghiên cứu về sự tác động của thuốc và cơ thể trong đó Dược động học và Dược lực học là 2 quá trình cơ bản:  Dược động học (Pharmacokinetics): nghiên cứu về sự tiếp nhận thuốc của cơ thể.  Dược lực học (Pharmacodynamics): nghiên cứu về sự tác động của thuốc đối với cơ thể. 2. Vị trí môn học: Trong ngành Dược:  Hóa dược chiếm vị trí trung tâm trong các môn khoa học khác như: hóa đại cương, hóa hữu cơ, hóa phân tích, hóa sinh, vi sinh, ký sinh, bệnh học, dược liệu, bào chế, dược lý, kiểm nghiệm, dược lâm sàng, …  Dược lý là môn khoa học tích hợp, liên quan mật thiết với các môn khoa học khác như: hóa dược, dược liệu, sinh hóa, dược lâm sàng, giải phẫu sinh lý, bệnh học, 3. Tầm quan trọng của môn học:  Hóa dược: điều chế và nghiên cứu nguyên liệu làm thuốc; kiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóa thuốc mới (nguyên liệu làm thuốc).  Dược lý học là cẩm nang cho các thầy thuốc trong sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và hợp lý.
3 BÀI 1: THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ CHỐNG ĐỘNG KINH MỤC TIÊU CỦA BÀI: Sau khi học xong bài này, người học có khả năng:  Trình bày được cách phân loại thuốc an thần, gây ngủ.  Trình bày được tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm, tác dụng, tácdụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng và chế độ bảo quản của các thuốc: Phenobarbital, diazepam, zolpidem tartrat, Buspiron.  Hướng dẫn sử dụng được các thuốc trong bài thực hành đảm bảo hợp lý an toàn, hiệu quả.  NỘI DUNG: 1. Đại cương: 1.1. Khái niệm: Thuốc an thần gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương. Ở liều thấp thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc gây hôn mê và tử vong. 1.2. Cơ chế tác dụng: - Ức chế dẫn truyền ở tổ chức lưới của não giữa, làm giảm hoạt động của synap thần kinh chủ yếu bằng tăng hoạt tính của GABA (acid gama – amino – butyric) và glycin – là các chất dẫn truyền loại ức chế, làm thuận lợi mở kênh Cl− - Kích thích receptor của serotonin, ức chế acid glutamic, kháng histamin và ức chế kênh Na+ 1.3. Phân loại: Dựa vào cấu trúc hóa học chia thành 3 nhóm:  Dẫn xuất của acid barbituric: phenobarbital, hexobarbital  Dẫn xuất của benzodiazepin: diazepam, nitrazepam  Các dẫn xuất khác: buspiron, zolpidem.
4 2. Dẫn xuất của acid barbituric: O O HN HN R1 H O O HN H N R2 O R3 O acid barbituric CTCT chung của dẫn chất barbiturat 2.1. Tính chất lý hóa chung:  Bột kết tinh trắng, hơi vàng vị đắng. Dạng acid khó tan trong nước, dễ tan trongdung môi hữu cơ, tan trong kiềm loãng. Dạng muối mononatri dễ tan trongnước, khó tantrong dung môi hữu cơ.  Hấp thụ UV.  Phổ IR đặc trưng.  Khi đun nóng với kiềm đặc, giải phóng NH3  Dạng acid tan trong NaOH tạo muối Natri, dạng muối natri cho tủa màu với các ion kim loại: + Tác dụng với  tủa trắng + Tác dụng với  xanh tím. 2.2. Phương pháp định tính, định lượng: 2.1.1. Định tính:  Khi đun nóng với kiềm đặc, giải phóng NH3, làm xanh giấy quỳ đỏ  Dựa vào các phản ứng tạo màu.  Quét phổ UV hoặc phổ IR hoặc TLC (Thin Layer Chromatography) so với phổ đồ chuẩn 2.1.2. Định lượng: + Đo kiềm trong môi trường khan + Phương pháp đo quang + HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
5 2.3. Liên quan giữa cấu u trúc và tác dụng: d Acid barbituric là acid mạnh, nh, dễ phân ly nên khó khuếch ch tán qua màng sinh hhọc vì vậy không có tác dụng. Khi thay hydro ở C5 bằng các gốcc hydrocarbon ta có ddẫn xuất của acid barbituric (barbiturat).. Barbiturat có tính acid yếu,, ít phân ly, tan trong lipid và th thấm qua màng sinh học, vào thần n kinh trung ương nên có tác dụng d an thầnn gây ng ngủ. 2.4. Phân loại: Nhóm thuốc Thời Th gian tác dụng Thuốc điểnn hình Tác dụng dài 8 – 12 giờ Phenobarbital, aprobarbital Tác dụng trung bình 4 – 8 giờ Amobarbital, pentobarbital Tác dụng ngắn 1 – 3 giờ Hexobarbital, secobarbital Tác dụng rất ngắn 0,5 - 1 giờ Thiopental, thiobarbital 2.5. Thuốc cụ thể: Phenobarbital Biệt dược: ợc: Gardenal, Luminal 2.5.1. Nguồn gốc:tổng hợp p hóa học h 2.5.2. Tính chất lý hóa: Tính chất lý học:  Bột kết tinh màu trắng, ng, không mùi,vị mùi,v đắng. Khó tan trong nước, c, tan trong ethanol và 1 số dung môi hữu cơ, tan trong dung dịch kiềm (tạo muối).  Hấp thụ UV  Phổ IR đặc trưng Tính chất hoá học:  Các phản ứng chung củ ủa dẫn chất barbiturat  Phản ứng củaa nhóm phenyl: + Nitro hoá cho dẫn n chất ch màu vàng + Phản ứng với thuốcc thử th Marki
6 2.5.3. Kiểm nghiệm: Phương pháp định tính: - Phản ứng chungcủa dẫn chất barbiturat: + Khi đun nóng với kiềm đặc, giải phóng NH3 làm xanh giấy quỳ đỏ + Dạng acid tan trong NaOH tạo muối Natri: Muối dinatri cho tủa màu với các ion kim loại: với Ag+ tủa trắng ; với Cobalt  tủa xanh tím (phản ứng đặc trưng của Barbiturat). - Phản ứng của nhóm Phenyl: + Nitro hóa = HNO3 dẫn chất Nitro màu vàng + Phản ứng với thuốc thử Marki (Formol + H2SO4 đặc) Màu đỏ - Phổ IR hoặc TLC, so với phổ đồ chuẩn - Quét phổ UV Phương pháp định lượng: + Phương pháp Acid-Base: áp dụng cho cả dạng acid và dạng muối mononatri. + Phương pháp đo quang. 2.5.4. Dược động học: Hấp thu tốt qua đường uống, khi cần phải dùng đường tiêm nên tiêm tĩnh mạch, không nên tiêm dưới da hoặc tiêm bắp vì gây đau và dễ gây hoại tử nơi tiêm. Tác dụng xuất hiện sau khi uống khoảng 1 giờ, duy trì 8-12giờ, liên kết với protein huyết tương khoảng 50%. Phân bố rộng ở các mô đặc biệt là não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc pH nước tiểu 2.5.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng: + Trên thần kinh trung ương: ức chế thần kinh phụ thuộc liều dùng  Liều thấp: tác dụng an thần, giảm lo lắng bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái dễ dàng đi vào giấc ngủ.  Liều trung bình: gây ngủ, tạo giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý nhưng mơ nhiều, gặp ác mộng.  Liều trung bình đến liều cao: tác dụng chống động kinh cơn lớn và cục bộ (vận động hay cảm giác) do ức chế sự phóng điện quá mức của não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng của thần kinh trung ương với kích thích. Cơ chế:
7  Các receptor của barbiturat có nhiều ở vỏ não, hệ viền và não giữa. Các receptor này là 1 phần phức hợp receptor GABA – kênh ? ?− . Barbiturat ức chế thần kinh trung ương bằng cách tạo thuận lợi cho GABA gắn vào receptor GABA làm kênh ? ?− mở ra, ? ?− vào tế bào, gây tăng ưu cực làm tăng ức chế thần kinh trung ương.  Tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin và/hoặc ức chế chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic, ở nồng độ cao ức chế cả kênh ? ? + + Trên các cơ quan khác:  Liều thấp làm giảm nhẹ hoạt động của các cơ quan trong cơ thể.  Liều cao gây ức chế tim, hạ huyết áp, ức chế hô hấp (do làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp với nồng độ CO2), giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, nặng gây vô niệu. 2.5.6. Chỉ định:  Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật do sốt ở trẻ em.  Tiền mê.  Các trạng thái thần kinh bị kích thích: lo âu, căng thẳng.  Mất ngủ nặng.  Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh.  Phối hợp với thuốc khác điều trị đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở hệ thần kinh trung ương. 2.5.7. Tác dụng không mong muốn và độc tính:  Buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, mất điều hòa động tác, rung giật nhãn cầu. Có thể thấy: mất ngủ, kích thích, ác mộng, sợ hãi, rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic  Độc tính cấp (khi dùng liều bằng 5 – 10 lần liều bình thường): biểu hiện ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê, tử vong. Xử trí: gây nôn, uống than hoạt, truyền NaHCO3 1,4%, thuốc lợi tiểu, trợ tuần hoàn và hô hấp.  Độc tính mạn (quen thuốc): gặp khi dùng liều kéo dài. Xử trí: giảm liều từ từ trước khi ngừng hẳn. 2.5.8. Chống chỉ định: Suy hô hấp, suy gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin. 2.5.9. Tương tác thuốc:
8  Phenobarbital gây cảm ứng mạnh enzym chuyển hóa ở Cyt. P450 do đó gây tương tác với nhiều thuốc khi dùng phối hợp:  Giảm tác dụng của thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin, sulphamid trị tiểu đường, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, rifampicin, griseofulvin, corticoid, thuốc tránh thai, …  Tăng tác dụng của thuốc ức chế thần kinh trung ương, thuốc gây mê, rượu.  Thuốc làm tăng tác dụng của Phenobarbital: phenylbutazon, thuốc an thần và ức chế thần kinh trung ương khác.  Phenobarbital có tác dụng đối kháng với tác dụng kích thích thần kinh trung ương của strychnin.  Phenobarbital còn tự gây cảm ứng: dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng bị giảm. 2.5.10. Dạng thuốc và liều dùng: Chế phẩm:Viên nén 15, 50, 100 mg; Thuốc tiêm 200 mg/1ml Liều dùng: An thần: 30 – 120 mg/ 24h : 2-3 lần Gây ngủ: 100 – 300 mg trước khi ngủ Chống co giật: 100 – 300 mg/24h : 2-3 lần 2.5.11. Bảo quản: Theo quy chế thuốc hướng thần. Điều kiện bảo quản: nơi khô mát tránh ánh sáng. 3. Dẫn xuất của benzodiazepin: R4 O N 1 2 8 9 3 R2 N 7 6 4 5 N 1 R1 8 9 2 3 7 6 4 R3 5 N 1,4-benzodiazepin CTCT chung của dẫn chất benzodiazepin
9 3.1. Tính chất lý hóa chung:  Bột kết tinh màu trắng ánh vàng, không mùi. Tan trong dung môi hữu cơ, khó tan trong nước.  Hấp thụ UV  Phổ IR đặc trưng  Tính base của N4  Phản ứng tạo màu đặc trưng. Ví dụ: bromazepam tác dụng với phèn sắt amoni cho màu tím.  Phản ứng của các nhóm thế: nitro, phenyl, … 3.2. Phương pháp định tính, định lượng: 3.2.1. Định tính:  Quét phổ UV, IR so với chuẩn  phản ứng với các thuốc thử của alkaloidaloid  Phản ứng tạo màu đặc trưng. Ví dụ: diazepam cho huỳnh quang xanh lục khi hòa tan vào H2SO4 đđ 3.2.2. Định lượng: + Phương pháp: đo acid trong môi trường khan: dung môi acid acetic, dung dịch chuẩn HClO4, chỉ thị đo thế + Phương pháp đo quang + HPLC. 3.3. Phân loại: Dựa vào cường độ tác dụng người ta chia thành 2 loại:  Chủ yếu tác dụng an thần gồm: diazepam, alprazolam, oxazepam, …  Chủ yếu tác dụng gây ngủ gồm: phlarazepam, temazepam, triazolam, … 3.4. Thuốc cụ thể: Diazepam Biệt dược: Seduxen, valium 3.4.1. Nguồn gốc:tổng hợp hóa học 3.4.2. Kiểm nghiệm:dựa vào tính chất lý hóa chung. 3.4.3. Dược động học:  Hấp thu qua đường uống và đường tiêm, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau 1-2 giờ, liên kết với protein huyết tương khoảng 95-99%
10  Phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, vào nhanh chóng dịch não tủy, qua được nhau thai, sữa mẹ.  Chuyển hóa ở gan: các chất chuyển hóa là nordiazepam, termazepam, oxazepam xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng glucuronid là những chất còn hoạt tính dược lý, ?1/2 ~ 20-80 giờ. 3.4.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng: + Trên thần kinh trung ương: tác dụng an thần gây ngủ của Benzodiazepin (BZD) chọn lọc hơn và an toàn hơn barbiturat.  An thần: giảm kích thích, căng thẳng, lo âu, hồi hộp.  Gây ngủ: BZD giảm thời gian tiềm tàng và kéo dài toàn thể giấc ngủ tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng, giảm ác mộng, giảm bồn chồn.  Chống co giật: tác dụng với động kinh nhỏ, động kinh trạng thái. Cơ chế: Các receptor của BZD có nhiều ở vỏ não, hệ viền và não giữa. Các receptor này là 1 phần phức hợp receptor GABA – kênh ? ?− . Bình thường khi chưa dùng BZD các receptor của nó bị protein nội sinh chiếm giữ, khi đó GABA cũng không gắn vàoreceptor GABA hoàn toàn, kênh ? ?− đóng. Khi có BZD do có ái lực mạnh hơn nên đẩy protein chiếm chỗ đồng thời tạo thuận lợi cho GABA gắn vào receptor GABA làm kênh ? ?− mở ra, ? ?− vào tế bào, gây tăng ưu cực làm tăng ức chế thần kinh trung ương. + Giãn cơ: các BZD tác dụng giãn cơ vân và cơ trơn khi dùng liều cao; riêng diazepam có tác dụng ngay ở liều an thần. + Tác dụng khác: giãn mạch, hạ huyết áp nhẹ, chống loạn nhịp. 3.4.5. Chỉ định: Trạng thái lo âu mất ngủ, kích động Các bệnh tiền sảng và các triệu chứng cấp cai rượu Cơ co cứng do não hay thần kinh ngoại biên; co giật. Tiền mê. 3.4.6. Tác dụng không mong muốn và độc tính: Buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp vận động, lú lẫn hay quên. Độc tính cấp: gặp khi dùng quá liều, độc tính tăng khi dùng chung với thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, nhất là rượu.
11 Xử trí: chất giải độc đặc hiệu là phlumazenil – chất đối kháng trên receptor BZD Độc tính mạn: dùng lâu bị phụ thuộc thuốc, nếu ngừng đột ngột gây hội chứng cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị kích thích, mất ngủ Xử trí: không dùng thuốc kéo dài, giảm liều từ từ trước khi ngừng hẳn. 3.4.7. Chống chỉ định: Mẫn cảm thuốc. Nhược cơ, suy hô hấp nặng Không dùng điều trị loạn thần mạn và không phối hợp với 1 BZD khác Suy gan thận nặng. 3.4.8. Dạng thuốc và liều dùng: Viên nén 5mg, Thuốc tiêm 3.4.9. Bảo quản: Theo quy chế thuốc hướng thần. Điều kiện bảo quản: nơi khô mát tránh ánh sáng. 4. Thuốc thuộc dẫn chất khác: 4.1. Zolpidem: Biệt dược: Stilnox 4.1.1. Nguồn gốc: tổng hợp hóa học 4.1.2. Dược động học:  Hấp thu qua đường uống  Phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, vào nhanh chóng dịch não tủy, qua được nhau thai, sữa mẹ.  Chuyển hóa ở gan: các chất chuyển hóa không còn hoạt tính dược lý.  Thải trừ dưới dạng đã chuyển hóa 60% qua nước tiểu, 40% qua phân, ?1/2 ~ 1,5 – 3,5 giờ. 4.1.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng: Thuốc tác dụng chủ yếu là an thần, gây ngủ, ít có tác dụng giãn cơ và chống động kinh. Khi dùng kéo dài thuốc ít gây lệ thuộc thuốc. Cơ chế: Zolpidem và thuốc tương tự là dẫn xuất imidazopyridin có cơ chế tác dụng giống BZD và cũng bị đối kháng bởi phlumazenil. Tuy nhiên zolpidem gắn chọn lọc chủ yếu trên BZD1 ở thần kinh trung ương.
12 4.1.4. Chỉ định: Trị mất ngủ. 4.1.5. Tác dụng không mong muốn và độc tính: Trên thần kinh trung ương: buồn ngủ, ngủ lịm, đau đầu, chóng mặt, lú lẫn. Trên tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, táo bón. 4.1.6. Chống chỉ định: Tuyệt đối: Mẫn cảm với thuốc; Suy hô hấp nặng, suy gan nặng Tương đối: trẻ < 15 tuổi, nhược cơ, phụ nữ có thai hoặc cho con bú 4.1.7. Dạng thuốc và liều dùng: Viên 10 mg; liều dùng: 10 -20 mg/lần 4.1.8. Bảo quản: Theo quy chế thuốc hướng thần. Điều kiện bảo quản: nơi khô mát tránh ánh sáng. 4.2. Buspiron Biệt dược: Buspar, 4.2.1. Nguồn gốc: tổng hợp hóa học 4.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng: Tác dụng an thần chống lo âu. Tác dụng xuất hiện chậm, sau khi dùng thuốc nhiều ngày hoặc hàng tuần mới có tác dụng. Thuốc không có tác dụng gây ngủ, chống co giật, giãn cơ và không gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. Cơ chế: chủ yếu kích thích từng phần trên receptor của serotonin (5 – HT1A ). Ngoài ra thuốc còn tác dụng yếu trên receptor dopamin. 4.2.3. Chỉ định: Các trường hợp lo âu mạn tính. 4.2.4. Tác dụng không mong muốn và độc tính: Buồn nôn, đau đầu, chóng mặt. 4.2.5. Chống chỉ định: Trường hợp lo âu cấp tính 4.2.6. Dạng thuốc và liều dùng: Viên 5mg, 10 mg. Khởi đầu: 5mg x 3 lần/24h, sau đó tăng lên 10mg x 3 lần/24h
13 BÀI 2: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN MỤC TIÊU CỦA BÀI: Sau khi học xong bài này, người học:  Trình bày được cách phân loại và cơ chế tác dụng thuốc giảm đau thần kinh trung ương.  Trình bày được tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng và chế độ bảo quản của morphin. NỘI DUNG: 1. Đại cương về bệnh: 1.1. Định nghĩa: Đau là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể. 1.2. Nguyên nhân: Đau có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:  Đau do tổn thương thực thể.  Đau do tâm lý tự kỷ, ám thị của bệnh nhân. 1.3. Nguyên tắc điều trị:  Tùy theo mức độ đau Thuốc sử dụng Mức độ đau Opioid NSAID Rất nặng Opioid mạnh ( Tiêm ) Kết hợp NSAID Nặng Opioid mạnh Kết hợp NSAID Vừa Opioid yếu ± NSAID Nhẹ Không dùng NSAID  Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau gây nghiện:  Chỉ sử dụng trong trường hợp đau ở mức độ nặng và vừa, khi nhóm giảm đau ngoại vi không đủ hiệu lực.  Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tùy mức độ đau.
14  Thuốc được dùng đều đặn để có nồng độ trong máu ổn định với đau do ung thư  Lưu ý việc dùng các biện pháp hỗ trợ và thuốc để giảm tác dụng không mong muốn. 2. Đại cương về nhóm thuốc: 2.1. Khái niệm:Thuốc giảm đau là thuốc có tác dụng làm giảm hoặc mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm mất cảm giác khác và khônglàm mất ý thức. 2.2. Tác dụngvà cơ chế tác dụng của thuốc giảm đau trung ương: Tác dụng đặc hiệu trên Receptoropioid và bị mất tác dụng bởi chất đối kháng naloxon và naltrexon. - Tác dụng giảm đau mạnh ,chọn lọc và giảm đau sâu nội tạng. - An thần, Gây nghiện. - Ức chế hô hấp - Giảm nhu động ruột. - Gây sảng khoái và gây nghiện. *Cơ chế tác dụng: Các Receptor của opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi các opioid gắn vào receptor opioid (µ,k, ) làm kích thích receptor này, gây ức chế adenylcyclase. 2.3. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng: Các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc nhân Phenanthren là cấu trúc quyết định tác dụng giảm đau của thuốc. - Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 và nhóm thế ở C17 thì tác dụng dược lý thay đổi. + Methyl hóa nhóm –OH ở C3 → Codein: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm; tác dụng giảm ho tăng ; Sinh khả dụng đường uống tăng. + Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và C6 → Heroin: xâm nhập hàng rào máu não tăng; giảm đau gây nghiện tăng. + Khử H của –OH ở C6 → Hydromorphone: tác dụng giảm đau và độc tính tăng, nhưg thời gian tác dụng lại ngắn. - Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm alkyl (- CH2-CH=CH2 ) → Nalorphin (có tác dụng đối kháng với morphin). 2.4. Phân loại: Dựa vào cơ chế tác dụng, chia các thuốc giảm đau thần kinh trung ương thành 3 loại: - Thuốc chủ vận trên receptor opioid:
15 + Các opioid tự nhiên: Morphin, Codein,.. + Các opioid tổng hợp: Pethidin, Methadon,.. - Thuốc chủ vận –đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên receptoropioid (R- opioid): Pentazocin, Nalorphin, Nalbuphin, Butorphanol. - Không đối kháng đơn thuần trên R-opioid: Naloxon, Naltrexon. 2.5. Tác dụng không mong muốn: - Buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa động tác … - Độc tính cấp và mạn… - Có thể: mất ngủ, kích thích, có cơn ác mộng, sợ hãi. - Rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu, thiếu máu dothiếu acid folic. 2.6. Chỉ định: - Giảm đau: từ đau trung bình đến đau nặng: Codein. Pentazocin, Morphin… - Làm thuốc tiền mê: Morphin, Dolargan, PHentanyl. - Giảm ho: Codein, Dextromethorphan. 3. Thuốc cụ thể: MORPHIN HYDROCLORID 2 HO 3 1 4 11 12 10 HCl 3H2O O 13 9 14 5 15 17 N CH3 6 16 HO 8 7 Biệt dược: Epimor 1- Nguồn gốc: là một alkaloid của thuốc phiện, thường dùng dưới dạng muối(chiết xuất từ quả thuốc phiện). 2- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng hình kim hay khối vuông. - Dễ biến màu, thăng hoa.
16 - Tan/nước, khó tan /EtOH 96%,khôngtan /Ether. Tan tốt/ dung dịch kiềm mạnh. - Hấp thụ UV mạnh. - Góc quay cực riêng. * Hóa tính: - Nhóm OH phenol: Tính acid  dễ tan/OH. Tính khử dễ oxi hóa - Có N  có tính kiềm (ứng dụng để định tính, định lượng) - HCl và của cả phân tử:  Dạng dùng là muối (cho phản ứng của phân tử HCl) - Có nhân thơm  hấp thụ ánh sáng tử ngoại tốt (định tính) - Là 1 Alkaloidnên cho phản ứng kết tủa với thuốc thử chung của Alkaloid: Mayer, Dragendoff, Bouchardat, Marquis. 3- Kiểm nghiệm. a/ Định tính: - Có N bậc 3tính chất của alkaloid. Cho phản ứng chung với thuốc thửAlkaloid (thuốc thửDragendoff cho  màu da cam, với thuốc thử Marquis cho màu đỏ tía sau chuyển thành tím). - Có –OH phenol  tính acid tạo phức với FeCl3 màu tím. - Có –OH phenol tác dụng với muối diazoni tạo phẩm màu nitơ. - Thể hiện tính khử: dễ bị oxh. + Tác dụng với KI giải phóng I2. + Tác dụng với K3 [ Fe(CN)6] / HCl tạo màu xanh lam phổ.( Kaliphericyanid) - Phản ứng của ion Cl-: thuốc thử AgNO3 - Các phản ứng khác: + Morphin tác dụng với H2O2 , NH3 / CuSO4 màu đỏ. + Morphin tác dụng với H3PO4đ  Apomorphin tác dụng HNO3 màu đỏ. b/ Thử tạp: các tạp chất liên quan xác định bằng SKLM. c/ Định Lượng: - Đo acid môi trường khan. - Phương pháp đo bạc (định lượng HCl kết hợp). - Phương pháp đo quang. 4- Dược động học. * Hấp thu: - Qua 3 đường: uống, tiêm, hô hấp / đó tiêm hấp thu nhanh nhất.
17 - SKD đường uống thấp khoảng 25%, vì chuyển hóa qua gan lần đầu lớn. * Phân bố: - Liên kết Protein huyết tương khoảng 30%. - Tập trung ở cơ vân, gan, phổi, thận. - Qua được hàng rào máu não, nhau thai, sữa mẹ. * Chuyển hóa và thải trừ: - Chuyển hóa ở gan chủ yếu là liên hợp với a.gluchoặconic. - Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, T1/2 là 2-3h, kéo dài ở bệnh nhân suy thận và trẻ sơ sinh là 6-30h. 5- Tác dụng và cơ chế: * Cơ chế: - Các R- opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi các opioid gắn vào R-opioid (, , ) làm (+) R này  gây ức chế Adenylcyclase. - Cơ chế  đau: Morphin có tác dụng chọn lọc trên R- làm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh và  ngưỡng chịu đau. * Tác dụng: chọn lọc trên R-thần kinh trung ương. -  đau mạnh,  đau nội tạng và chọn lọc. - An thần, gây ngủ ở liều thấp hơn liều  đau và ở người cao tuổi. Không gây buồn ngủ ở người trẻ tuổi nhưng buồn nôn, bức rứt. - Liều cao cho trẻ em co giật. - Gây cảm giác sảng khoái, mơ màng,  trí tưởg tượng, mất cảm giác đói khát, buồn phiền. Dùng lâu gây nghiện. - Ức chế trung tâm hô hấp, gây co thắt cơ trơn phế quản,  phản xạ ho. - Liều cao  chậm nhịp tim, giãn mạch,  huyết áp. -  trương lực và nhu động sợi cơ dọc,  tiết dịch tiêu hóatáo bón kéo dài.trương lực sợi cơ vòng tiêu hóa,co thắt môn vị, hậu môn,.. - Co cơ vòng bàng quang bí tiểu. - Các tác dụng khác: Dễ gây nôn, hạ thân nhiệt,  tiếthormontuyến yên,  chuyển hóa,  oxy, co đồng tử do kích thích,  tiết dịch nhưng  tiết mồ hôi. * Chỉ định: - đau, đau quặn do sỏi thận, sỏi mật, ung thư giai đoạn đầu.
18 -  đau sau phẫu thuật, sản khoa, nhồi máu cơ tim. - Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa. - Tiền mê. 6- Tác dụng không mong muốn: - Buồn nôn, nôn, táo bón, ức chế hô hấp, co đồng tử. -  áp lực đường mật, bí tiểu, mề đay,.. . - Độc tính cấp và mạn. 7- Chống chỉ định: - Suy hô hấp, hen phế quản. - Chấn thương não hoặc áp lực sọ não. - Trạng thái co giật. - Nhiễm độc rượu cấp. - Đang dùng men IMAO. - Trẻ em < 30 tháng tuổi. - Suy gan nặng. - Đau bụng cấp khôngrõ nguyên nhân. - Thận trọng với người già và phụ nữ có thai. 8- Tương tác thuốc: - Khôngdùng kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. - Khôngđược phối hợp với các IMAO → trụy tim mạch, hôn mê, có thể tử vong. 9- Chế phẩm và liều dùng. - Viên nén, viên nang 10-200mg. - Ống tiêm 10mg/ml ; 20mg/2ml. - Người lớn: 5-20mg x 2-4 lần / 24h. - Trẻ em > 30 tháng: 0,1-0,2mg / kg / lần.
19 PETHIDIN HYDROCLORID CH3 N HCl H5C6 COOC2H5 Tên khác: Meperidin, Dolargan, Dolosal, Dolantin. 1- Nguồn gốc: là opoid tổng hợp dẫn xuất phenylpiperidin. 2- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng, không mùi. - Dễ tan trong nước, ethanol. Ít tan/ ether, bezen. - Bền / khôngkhí. - Hấp thụ UV, IR. * Hóa tính: - Tính kiềm của nhân:  tủa alcol- Nhóm chức Ester:  dễ thủy phân - HCl tạo muối: định tính, định lượng với Ag - Gốc phenyl: hấp thụ UV. 3- Kiểm nghiệm: * Định tính: - Đo UV - Đo phổ IR so với phổ chuẩn. - Đun với acid acetic + H2SO4 → cho mùi thơm của Ethyl acetat. - Có Nitơ bậc 3 cho phản ứng với thuốc thử chung củaAlkaloid (thuốc thử Dragenddoffcho  màu da cam, với thuốc thử Marquis cho màu đỏ tía sau chuyển thành tím). - Dung dịch trong nước thêm dung dịch acid picric cho tủa. Tủa này có độ chảy ở 187oC - 189 oC - Vô cơ hóa cho phản ứng của ion Cl-. * Định lượng:
20 - Phương pháp đo acid trong môi trường khan - Phương pháp trung hòa: tủa alkaloid bằngdung dịch NaOH, hòa tan tủa trong lượng dư dung dịch HCl. Định lượng HCl dư bằngdung dịch NaOH 0,1N. - Phương pháp đo quang. 4- Dược động học: * Hấp thu: - Hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn Morphin, SKD 50%. Bệnh nhân suy gan hấp thu tốt (SKD 80%). - Uống sau 1-2h đạt Cmax , duy trì tác dụng trong 2h. * Phân bố: Liên kết với Protein huyết tương khoảng 60%. * Chuyển hóa và thải trừ: - Chuyển hóa ở gan tạo thành Normeperidin. - Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá, T1 / 2 = 3h. 5- Tác dụng và cơ chế: * Cơ chế: Các R của opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi các opioid gắn vào R-opioid (, , ) làm (+) này  gây ức chế Adenylcyclase. * Tác dụng: -  đau kém Morphin 10 lần. An thần, gây sảng khoái, gây nghiện và ức chế hô hấp nhưng không có tác dụng ho. -  huyết áp, giãn mạch,  lưu lượg tim,  nhịp tim. - táo bón,  áp lực đường mật kém Mor nhưng mạnh > Codein. 6- Chỉ định: -  đau trong trường hợp đau nặng, đau quặn do sỏi thận, sỏi mật, ung thư giai đoạnđầu. -  đau sau phẫu thuật, sản khoa, nhồi máu cơ tim. - Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa. - Tiền mê. 7- Tác dụng không mong muốn: - Buồn nôn, nôn. - Ít táo bón và ít bí tiểu hơn Morphin. - Tim nhanh, giãn đồng tử, khô miệng. - phản xạ, ảo giác, co giật. - Gây nghiện và dung nạp chéo với các opiod khác.