Hoạt động cân bằng calci trong cơ thể và các ý nghĩa trên lâm sàng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI TRONG CƠ THỂ<br /> VÀ CÁC Ý NGHĨA TRÊN LÂM SÀNG<br /> Lê Quốc Tuấn*, Đặng Huỳnh Anh Thư*, Nguyễn Thị Lệ**<br /> <br /> MỞ ĐẦU Các chất điện giải Na+, K+, và Cl- trong thức ăn<br /> được hấp thu hoàn toàn tại đường tiêu hóa.<br /> Trong huyết tương, calci chỉ tồn tại dưới Trong khi đó, sự hấp thu calci và phosphate chỉ<br /> hình thức vô cơ: khoảng 40% gắn với albumin;<br /> được thực hiện một phần do phụ thuộc vào hoạt<br /> 15% kết hợp với citrate, sulfate, hoặc phosphate; động của hormon calcitriol (vitamin D3). Ngoài<br /> và 45% còn lại ở dạng ion Ca++ tự do. Các ra, calci còn có thể kết hợp với một số anion<br /> phương pháp đo lường trong phòng thí nghiệm trong lòng ruột non (như phosphate, oxalate) tạo<br /> có thể phân biệt được 2 dạng calci tự do và kết thành các muối không tan, nên không được hấp<br /> hợp. Ở hầu hết các trường hợp, nồng độ calci thu. Một người lớn bình thường có thể tiêu thụ<br /> toàn bộ luôn thay đổi song hành với nồng độ ion 1000 mg calci mỗi ngày từ thức ăn, nhưng chỉ<br /> calci tự do. Tuy nhiên, điều này sẽ không còn<br /> khoảng 400-500 mg được hấp thu, trong đó có<br /> đúng trên những bệnh nhân có tình trạng giảm 300 mg bị mất trở lại qua quá trình bài tiết dịch<br /> albumin máu, rối loạn thăng bằng kiềm toan, tiêu hóa. Như vậy, trong 1000 mg calci đưa vào,<br /> hoặc bệnh thận mạn tính. Trên toàn bộ cơ thể, cơ thể chỉ thật sự hấp thu được một lượng ít,<br /> tuy chỉ có một lượng nhỏ ion calci tồn tại trong<br /> khoảng 100-200 mg. Tuy nhiên, ở trạng thái ổn<br /> huyết tương, nhưng nồng độ của nó lại được định, lượng calci này sẽ được bài tiết hoàn toàn<br /> điều hòa chặt chẽ bởi các hormon, đặc biệt là<br /> ra nước tiểu.<br /> PTH (parathyroid hormone), calcitonin, và<br /> calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol). Các Hoạt động cân bằng calci tại xương: chu<br /> hormon này liên quan mật thiết đến hoạt động chuyển xương<br /> của 3 cơ quan: đường tiêu hóa, xương, và thận(1). Hầu hết lượng calci cũng như phosphate<br /> trong cơ thể đều được dự trữ tại xương dưới 2<br /> HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI<br /> dạng: tinh thể hydroxyapatite (dạng chủ yếu)<br /> TRONG CƠ THỂ<br /> với công thức (Ca10[PO4]6[OH]2), và một lượng ít<br /> Hoạt động cân bằng calci tại đường tiêu các thể vô định hình nằm trong vùng đang tạo<br /> hóa xương. Do đó, xương có vai trò là một cơ quan<br /> Calci trong thức ăn được hấp thu tại ruột non đệm, làm ổn định nồng độ calci và phosphate<br /> theo 2 cơ chế: cơ chế chủ động xuyên qua màng trong huyết tương. Quá trình đệm này phụ<br /> tế bào biểu mô nhờ các kênh TRPV6 (transient thuộc vào hoạt động của các tạo cốt bào và các<br /> receptor potential vanilloid) tại tá tràng và đoạn hủy cốt bào, dưới tác dụng điều hòa từ các<br /> đầu hỗng tràng; cơ chế thụ động nhờ các phân tử hormon PTH, calcitriol, và calcitonin(7). Bên cạnh<br /> claudin-2 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào liền kề các tinh thể vô cơ hydroxyapatite, xương còn<br /> trên suốt chiều dài ruột non(1). Theo cơ chế chủ được cấu tạo bởi thành phần thứ hai rất quan<br /> động, khi vào bên trong tế bào, ion Ca++ sẽ được trọng, chính là các phân tử collagen típ 1 trong<br /> các protein calbindin-D9k đưa về phía màng đáy chất nền gian bào, một “sản phẩm” sinh ra từ các<br /> bên, và hấp thu lại vào máu tuần hoàn nhờ hoạt tạo cốt bào.<br /> động của 2 bơm: NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) và Quá trình huy động calci và phosphat từ<br /> PMCA1b (plasma membrane Ca++-ATPase 1b). xương, hay sự hủy xương, là quá trình mà các<br /> <br /> <br /> * Bộ môn Sinh lý học, Đại Học Y Dược TP.HCM<br /> Tác giả liên lạc: TS. Lê Quốc Tuấn ĐT: 01696929792 Email: tuan_lqc@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 1<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> hủy cốt bào phá vỡ mô xương và chuyển các ĐIỀU HÒA NỒNG ĐỘ CALCI TRONG<br /> khoáng chất vào máu. Huỷ cốt bào là những tế HUYẾT TƯƠNG<br /> bào đa nhân chứa nhiều ty thể và lysosome, hiện<br /> Nồng độ calci huyết tương được điều hòa<br /> diện trên lớp ngoài của xương, ngay bên dưới<br /> bởi nhiều hormon, bao gồm: PTH (parathyroid<br /> cốt mạc. Các hủy cốt bào tiết ra nhiều loại<br /> hormone), vitamin D, FGF-23 (fibroblast growth<br /> enzyme khác nhau, trong đó quan trọng nhất là<br /> factor 23), calcitonin, và estrogen.<br /> collagenase, dẫn đến sự phóng thích các ion Ca++,<br /> Mg++, và phosphate vào dịch ngoại bào. Quá Vai trò của hormon PTH (parathyroid<br /> trình hủy xương cũ bởi các hủy cốt bào luôn diễn hormone)<br /> ra đan xen với quá trình tạo xương mới bởi các PTH là một polypeptide được tiết ra bởi<br /> tạo cốt bào, giúp duy trì sức bền của xương, cũng các tuyến cận giáp, đáp ứng với tình trạng<br /> như thăng bằng calci và phosphate huyết giảm nồng độ ion Ca++ trong huyết tương. Có 4<br /> tương(4). Trong thời kỳ phát triển, sự tạo xương tuyến cận giáp trong cơ thể, nằm ngay sau<br /> ưu thế hơn sự hủy xương; nhưng ở người lớn tuyến giáp: hai tuyến ở cực trên và hai tuyến ở<br /> tuổi, cân bằng sẽ diễn ra theo chiều ngược lại. cực dưới tuyến giáp. Mỗi tuyến dài 6 mm,<br /> rộng 3 mm, dày 2 mm. Đầu tiên, PTH được<br /> Hoạt động cân bằng calci tại thận<br /> tổng hợp tại các ribosome ở dạng<br /> Tại các đơn vị nephron, chỉ có dạng ion preprohormon, là một protein có 110 acid<br /> Ca tự do (không gắn với protein) mới được<br /> ++<br /> amin. Sau đó, preprohormon được cắt ra<br /> lọc qua cầu thận. Khi đi xuống hệ thống ống thành prohormon có 90 acid amin, rồi được bộ<br /> thận, 97-99% ion Ca++ sẽ được tái hấp thu trở máy Golgi chuyển hóa tiếp thành hormon<br /> lại, trong đó khoảng 70% được vận chuyển kết chính thức có 84 acid amin với trọng lượng<br /> hợp với ion Na+ tại ống lượn gần. Đoạn cành phân tử 9500 dalton(7).<br /> dày của quai Henle sẽ tiếp tục tái hấp thu 20% Hormon PTH có vai trò làm tăng nồng độ<br /> ion Ca++ trong dịch lọc nhờ các phân tử calci huyết tương bằng 3 hoạt động chính. Thứ<br /> claudin-16 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào nhất là huy động calci tại xương từ nguồn dự trữ<br /> liền kề(3). Động lực cho sự vận chuyển thụ calci có sẵn trong xương, hoặc làm tăng số lượng<br /> động ion Ca++ tại quai Henle chính là dòng vận và hoạt động của các hủy cốt bào. Thứ hai là hoạt<br /> chuyển theo chiều ngược lại của các ion K+ hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5 tại thận.<br /> mang điện dương. Phần ion Ca++ còn lại trong Hormon PTH kích hoạt enzyme adenylyl<br /> cyclase, làm tăng tạo cAMP, kéo theo phản ứng<br /> dịch lọc (10-15%) sẽ được tái hấp thu tại ống<br /> phosphoryl hóa PKA (protein kinase A), dẫn đến<br /> lượn xa và ống góp qua sự vận chuyển chủ<br /> hoạt hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5, trực<br /> động bởi các kênh TRPV5 (transient receptor<br /> tiếp làm tăng quá trình tái hấp thu calci tại ống<br /> potential vanilloid 5) nằm trên màng đỉnh của<br /> thận, chủ yếu là ở ống lượn xa và ống góp. Thứ<br /> tế bào biểu mô(2). Đây là cơ chế đóng vai trò ba là kích thích sự hình thành calcitriol tại thận,<br /> trung tâm trong điều hòa cân bằng calci cho do đó gián tiếp làm tăng biểu hiện các protein<br /> toàn cơ thể. Tương tự như tại ruột non, khi tham gia vận chuyển calci tại tế bào biểu mô của<br /> vào bên trong tế bào, ion Ca++ sẽ gắn lên các ruột non và ống thận. Như vậy, hoạt động của<br /> protein calbindin-D9k và calbindin-D28k. Các PTH và calcitriol hổ trợ cho nhau trong quá trình<br /> protein này có vai trò đưa ion Ca++ về màng tái hấp thu calci tại thận(7).<br /> đáy bên, và hấp thu lại vào máu nhờ 2 bơm: Tại xương, PTH tạo ra 2 hiệu ứng khác nhau<br /> NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) và PMCA1b tùy vào mô hình bài tiết của tuyến cận giáp. Khi<br /> (plasma membrane Ca++-ATPase 1b). được phóng thích ngắt quãng thành từng nhịp,<br /> <br /> <br /> 2 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan<br /> <br /> PTH sẽ có tác dụng đồng hóa trên khối lượng của 24-alpha-hydroxylase (CYP24A1). Calcitriol<br /> xương, nghĩa là thúc đẩy quá trình tạo xương, cũng có thể được tổng hợp tại đại thực bào và<br /> bằng cách kích thích sự tăng sinh của các tạo cốt lympho T qua tác động trung gian của các phân<br /> bào. Chính vì vậy, liệu pháp tiêm PTH ngắt tử interferon gamma. Nguồn calcitriol ngoài<br /> quãng đã được xem như một chiến lược hiệu thận này quan trọng trong các bệnh u hạt (như<br /> quả trong điều trị loãng xương. Ngược lại, khi sarcoidosis và lao phổi hoạt động) cũng như<br /> được phóng thích theo kiểu liên tục, PTH sẽ gây trong lymphoma, có thể dẫn đến tăng calci huyết<br /> tác dụng dị hóa trên khối lượng xương, nghĩa là và calci niệu do làm tăng sự hấp thu tại ruột non.<br /> làm tăng hoạt động hủy xương, thông qua sự Calcitriol có vai trò làm tăng nồng độ calci<br /> tương tác giữa tạo cốt bào và hủy cốt bào. Sau huyết tương thông qua cơ chế tác động trên thụ<br /> khi gắn lên thụ thể trên các tạo cốt bào, PTH sẽ thể nhân đặc hiệu tại các tế bào biểu mô của ruột<br /> làm tăng biểu hiện protein RANKL (RANK- non và ống thận (chủ yếu là ống lượn xa, ống<br /> Ligand), đồng thời ức chế protein OPG góp). Phức hợp calcitriol-thụ thể giúp hấp thu<br /> (osteoprotegerin). Protein RANKL có vai trò kích calci vào máu bằng cách làm tăng sự biểu hiện<br /> hoạt sự biệt hóa và trưởng thành của các hủy cốt các protein tham gia vận chuyển ion Ca++ xuyên<br /> bào bằng cách tác động lên các thụ thể RANK qua tế bào như: TRPV5, TRPV6, calbindin-D,<br /> (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B). NCX1, và PMCA1b(3). Ở người, chức năng của<br /> Trong khi đó, protein OPG lại hoạt động như calcitriol trong việc huy động calci từ xương là<br /> một “thụ thể bẫy” cho RANKL, làm cản trở sự không rõ ràng.<br /> tác động của RANKL lên hủy cốt bào(4). Như<br /> Trong trường hợp suy tuyến cận giáp, nồng<br /> vậy, khi OPG bị ức chế bởi sự bài tiết liên tục<br /> độ huyết tương của cả PTH và calcitriol đều<br /> PTH, sự tương tác RANKL-RANK sẽ diễn ra<br /> giảm. Khi đó, sự tái hấp thu calci tại ống lượn xa<br /> thuận lợi, và thúc đẩy sự tăng sinh của các hủy<br /> và ống góp giảm theo, dẫn đến hạ calci máu và<br /> cốt bào.<br /> tăng calci niệu kéo dài. Đồng thời, sự tương tác<br /> Vai trò của hormon calcitriol (Vitamin D3) hổ trợ giữa 2 hormon này trên hoạt động cân<br /> Vitamin D3 (cholecalciferol) là một hormon bằng calci tại thận cũng mất đi(5). Như vậy, khi<br /> steroid tan trong lipid, có thể được tổng hợp tại thiếu hụt PTH, nếu calcitriol ngoại sinh được bổ<br /> da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác động của tia sung thì khả năng tái hấp thu calci tại ống thận<br /> cực tím trong ánh sáng mặt trời. Tuy nhiên, ở vẫn bị khiếm khuyết. Kết quả là nồng độ calci<br /> con người, vitamin D được cung cấp chủ yếu huyết tương có thể về mức bình thường, nhưng<br /> qua thức ăn ở dạng D2 (ergocalciferol). Tại gan, calci niệu vẫn tiếp tục tăng rõ rệt, góp phần đáng<br /> vitamin D tiếp tục trải qua phản ứng hydroxyl kể trong sự hình thành sỏi calci.<br /> hóa với sự xúc tác của enzyme 25-hydroxylase Vai trò của hormon calcitonin<br /> (CYP27A1 hoặc CYP2R1), dẫn đến sự tạo thành<br /> Calcitonin do các tế bào C cận nang của<br /> 25-hydroxyvitamin D, hay còn gọi là calcidiol.<br /> tuyến giáp tiết ra. Các tế bào này chỉ chiếm 0,1%<br /> Calcidiol được đưa vào máu tuần hoàn, gắn với<br /> thể tích tuyến giáp, nằm trong mô kẽ, giữa các<br /> các protein vận chuyển DBP (vitamin D-binding<br /> nang tuyến. Cấu tạo hóa học của calcitonin là<br /> protein), rồi được lọc qua cầu thận, và tái hấp<br /> một polypeptide 32 acid amin, với trọng lượng<br /> thu lại nhờ các thụ thể megalin tại ống lượn gần<br /> phân tử khoảng 3400 dalton. Chức năng chính<br /> (4). Trong tế bào biểu mô, calcidiol được chuyển<br /> của calcitonin là ức chế các hủy cốt bào và quá<br /> thành: dạng hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D<br /> trình huy động calci từ xương. Ngược lại với<br /> (còn gọi là calcitriol) với sự xúc tác của enzyme<br /> PTH, tăng Ca++ huyết tương có vai trò kích thích<br /> 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1); hoặc dạng bất<br /> tuyến giáp bài tiết calcitonin, trong khi giảm<br /> hoạt 24,25-dihydroxyvitamin D dưới tác động<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 3<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> nồng độ Ca++ dẫn đến ức chế phóng thích xuất acid và các enzyme hủy xương từ hủy cốt<br /> calcitonin. Hoạt động điều hòa của ion Ca++ trên bào(7). Do đó, bisphosphonates được ứng dụng<br /> các tế bào cận nang cũng do các thụ thể CaSR trong điều trị tình trạng tăng calci máu, bệnh<br /> đảm nhiệm(8). Paget, ngăn ngừa hiện tượng gãy xương do<br /> Vai trò của calci huyết tương loãng xương …<br /> <br /> Nồng độ ion Ca++ trong huyết tương cũng KẾT LUẬN<br /> ảnh hưởng trực tiếp lên hoạt động cân bằng Trên toàn bộ cơ thể, tuy chỉ có một lượng<br /> calci tại thận thông qua các thụ thể CaSR nhỏ ion calci tồn tại trong huyết tương, nhưng<br /> (calcium-sensing receptor) nằm trên các tế bào nồng độ của nó lại được điều hòa chặt chẽ bởi<br /> biểu mô ống thận(6). Tại cành dày của quai các hormon, đặc biệt là PTH, calcitonin, và<br /> Henle, thụ thể CaSR làm tăng tạo 20-HETE calcitriol. Các hormon này liên quan mật thiết<br /> (20-hydroxyeicosatetraenoic acid), gây ức chế đến hoạt động của 3 cơ quan: đường tiêu hóa,<br /> các kênh K+ ROMK (renal outer medullary xương, và thận. Hầu hết lượng calci cũng như<br /> potassium channel) trên phần màng đỉnh của phosphate trong cơ thể đều được dự trữ tại<br /> tế bào biểu mô. Điều này làm giảm điện tích xương dưới 2 dạng: tinh thể hydroxyapatite và<br /> dương nằm trong dịch ống, là động lực chính một lượng ít các thể vô định hình. Do đó, xương<br /> cho sự tái hấp thu Ca++ thụ động qua các kênh có vai trò là một cơ quan đệm, làm ổn định nồng<br /> claudin-16 ở vùng kẽ giữa 2 tế bào liền kề. độ calci huyết tương.<br /> Ngoài ra, thụ thể CaSR còn trực tiếp ức chế<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> phản ứng phosphoryl hóa các kênh claudin-<br /> 1. Blaine J, Chonchol M, Levi M (2015). Renal control of<br /> 16. Tại ống lượng xa và ống góp, kích hoạt thụ calcium, phosphate, and magnesium homeostasis. Clin J Am<br /> thể CaSR sẽ gây ức chế các kênh TRPV5 tại Soc Nephrol; 10: 1257-62.<br /> màng đỉnh và các bơm PMCA tại màng đáy, 2. Gkika D, Hsu YJ, Vander AW, et al (2006). Critical role of the<br /> epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as<br /> do đó làm giảm tái hấp thu Ca++(5). revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice. J Am Soc<br /> Nephrol; 17: 3020-24.<br /> Vai trò của estrogen và bisphosphonate 3. Lambers TT, Bindels RJ, Hoenderop JG (2006). Coordinated<br /> Estrogen có vai trò ức chế hoạt động hủy control of renal Ca2+ handling. Kidney Int; 69: 650-656.<br /> 4. Lieben L, Carmeliet G (2013). Vitamin D signaling in<br /> xương do làm giảm sản sinh các interleukin osteocytes: effects on bone and mineral homeostasis. Bone; 54:<br /> tham gia hoạt hóa và thúc đẩy sự tồn tại của hủy 237-242.<br /> cốt bào. Do đó, giảm estrogen có thể đưa đến 5. Moor MB, Bonny O (2016). Ways of calcium reabsorption in<br /> the kidney. Am J Physiol Renal Physiol; 310: F1337-42.<br /> tình trạng loãng xương, như trong suy buồng 6. Riccardi D, Brown EM (2010). Physiology and<br /> trứng, phẫu thuật cắt buồng trứng, hay trong pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the<br /> kidney. Am J Physiol Renal Physiol; 298: F485-491.<br /> thời kỳ mãn kinh ở người phụ nữ. Tuy nhiên,<br /> 7. Sascha K, John PG (2013). Gastric acid, calcium absorption,<br /> vấn đề bổ sung estrogen sau mãn kinh không and their impact on bone health. Physiological Reviews; 93 (1):<br /> được khuyến cáo thường quy, đặc biệt là trên các 189-268.<br /> 8. Vezzoli et al (2011). Calcium-sensing receptor and calcium<br /> bệnh nhân có tiền sử cá nhân và gia đình liên<br /> kidney stones, Journal of Translational Medicine; 9: 201-5.<br /> quan đến ung thư vú, ung thư buồng trứng,<br /> hoặc ung thư nội mạc tử cung<br /> Ngày nhận bài báo:<br /> Bisphosphonates là một chất có cấu tạo Ngày bài báo được đăng:<br /> tương tự như pyrophosphate trong cơ thể. Khi<br /> được dùng ở liều cao, các chất này ức chế sự sản<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 4 Chuyên Đề Nội Khoa<br />