Hoạt tính Anti - xa ở lần xét nghiệm đầu tiên và theo dõi dọc 3 tháng bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng Rivaroxaban liều cố định

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> HOẠT TÍNH ANTI-Xa Ở LẦN XÉT NGHIỆM ĐẦU TIÊN<br /> VÀ THEO DÕI DỌC 3 THÁNG BỆNH NHÂN TẮC ĐỘNG MẠCH<br /> PHỔI CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG RIVAROXABAN LIỀU CỐ ĐỊNH<br /> Đỗ Giang Phúc1, Bùi Thị Hương Thảo2, Hoàng Bùi Hải2<br /> 1<br /> <br /> Bệnh viện Đại học Y Hà Nội; 2Trường Đại học Y Hà Nội<br /> <br /> Tắc động mạch phổi là một trong những cấp cứu nội khoa mà khi chẩn đoán sớm và can thiệp kịp thời sẽ<br /> cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong. Đây là nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh nhằm mô tả nồng độ hoạt tính anti-Xa<br /> ở bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng thuốc rivaroxaban theo phác đồ cố định liều và<br /> đánh giá đặc điểm lâm sàng và áp lực động mạch phổi qua theo dõi dọc 3 tháng. Từ tháng 10/2015 đến<br /> tháng 8/2016, có 42 bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng rivaroxaban được đưa vào<br /> nghiên cứu, với độ tuổi trung bình là 64,1 ± 20,34 tuổi, nữ chiếm 61,9%. Nghiên cứu ghi nhận 32/42<br /> (76,42%) bệnh nhân có nồng độ anti-Xa lần đầu ở ngưỡng trên 0,5 UI/ml. Sau 3 tháng theo dõi không có<br /> bệnh nhân nào tử vong, tắc động mạch phổi tái phát và không có bệnh nhân nào bị chảy máu. Áp lực động<br /> mạch phổi của các bệnh nhân giảm rõ sau 1 tháng và sau 3 tháng được dùng thuốc, chỉ có 1/42 (2,4%)<br /> bệnh nhân bị tăng áp phổi mạn tính sau 3 tháng theo dõi. Đa số các bệnh nhân tắc động mạch phổi được<br /> điều trị theo rivaroxaban phác đồ cố định liều có nồng độ anti-Xa ở khoảng trên 0,5 UI/ml ở lần đầu tiên xét<br /> nghiệm. Không có biến cố tử vong, tắc động mạch phổi tái phát hoặc chảy máu, tỷ lệ tăng áp phổi mạn tính<br /> thấp sau 3 tháng theo dõi.<br /> Từ khóa: Tắc động mạch phổi cấp, rivaroxaban, anti-Xa, tăng áp phổi do tắc động mạch phổi<br /> mạn tính<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Tắc động mạch phổi cấp là một cấp cứu<br /> khá thường gặp nhưng dễ bị bỏ sót và nếu<br /> không được chẩn đoán và điều trị kịp thời có<br /> <br /> dụng thuốc, phải theo dõi sát chức năng đông<br /> cầm máu trên lâm sàng và xét nghiệm, tỷ lệ<br /> biến chứng chảy máu cao đặc biệt là các chảy<br /> máu lớn nguy hiểm đến tính mạng [3; 5; 6].<br /> <br /> thể gây tử vong, hoặc có thể dẫn đến tăng áp<br /> <br /> Trên Thế giới, đã có rất nhiều công trình<br /> <br /> lực động mạch phổi mạn tính, suy tim phải. Dù<br /> <br /> nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị tắc động<br /> <br /> được điều trị tối ưu thì tỷ lệ tái phát trong ba<br /> <br /> mạch phổi cấp, nhằm nâng cao hiệu quả điều<br /> <br /> tháng đầu vẫn còn 6,8% [1 - 4].<br /> <br /> trị và giảm thiểu biến chứng, trong đó nổi bật<br /> <br /> Điều trị bằng thuốc chống đông truyền<br /> thống trong tắc động mạch phổi cấp bao gồm<br /> heparin kết hợp thuốc kháng vitamin K còn<br /> nhiều nhược điểm như khó khăn trong việc sử<br /> <br /> là thuốc tiêu sợi huyết và thuốc chống đông<br /> mới đường uống. Tại Việt Nam, thuốc chống<br /> đông đường uống mới rivaroxaban đã được<br /> Bộ Y tế cho phép lưu hành trên thị trường.<br /> Rivaroxaban là một thuốc chống đông đường<br /> uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên, do Công ty<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Hoàng Bùi Hải, Khoa Cấp cứu - Hồi sức<br /> tích cực, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội<br /> Email: hoangbuihai@hmu.edu.vn<br /> Ngày nhận: 14/12/2016<br /> Ngày được chấp thuận: 26/2/2017<br /> <br /> TCNCYH 106 (1) - 2017<br /> <br /> Dược phẩm Bayer, Cộng hòa liên bang Đức<br /> phát minh [6]. Cơ chế tác dụng của thuốc là<br /> ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa.<br /> Thuốc này có ưu điểm khởi phát tác dụng<br /> <br /> 123<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2<br /> <br /> II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> <br /> – 4 giờ sau khi uống, sinh khả dụng đường<br /> uống cao trên 80%, không bị tương tác với<br /> <br /> 1. Đối tượng<br /> <br /> nhiều thức ăn hoặc các thuốc khác. Năm<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân<br /> <br /> 2012, thử nghiệm lâm sàng EINSTEIN sử<br /> dụng rivaroxaban điều trị trên đối tượng bệnh<br /> nhân tắc động mạch phổi cấp khi so sánh với<br /> phác đồ truyền thống (heparin kết hợp với<br /> kháng vitamin K) đã cho kết quả khả quan:<br /> hiệu quả điều trị không kém hơn phác đồ<br /> truyền thống nhưng tỉ lệ chảy máu giảm, đặc<br /> biệt là các chảy máu nguy hiểm [6]. Khuyến<br /> cáo sử dụng thuốc chống đông đường uống<br /> thế hệ mới đã được Hội Tim mạch Châu Âu,<br /> Hiệp hội các bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ đưa ra<br /> <br /> - Tuổi ≥ 18 tuổi;<br /> - Chẩn đoán xác định tắc động mạch phổi<br /> cấp: Có huyết khối trong động mạch phổi trên<br /> MsCT;<br /> - Bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp đã ổn<br /> định về huyết động;<br /> - Bệnh nhân có thể dùng thuốc đường<br /> uống;<br /> - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> <br /> và áp dụng rộng rãi cho các trường hợp tắc<br /> động mạch phổi ổn định. Điều này đã đưa<br /> thêm các lựa chọn mới cho bác sĩ lâm sàng<br /> và khắc phục được các yếu điểm của kháng<br /> vitamin K [3; 7].<br /> Theo Hội Tim mạch Châu Âu năm 2008,<br /> hiệu quả và an toàn của thuốc chống đông<br /> heparin trọng lượng phân tử thấp thông qua<br /> định lượng nồng độ hoạt tính anti-Xa gợi ý ở<br /> khoảng 0,6-1 IU/ml [1; 8]. Tuy nhiên, với bệnh<br /> nhân được dùng thuốc rivaroxaban, một số<br /> tác giả gợi mở nên làm nghiên cứu để tìm liều<br /> <br /> - Bệnh nhân có chống chỉ định của thuốc<br /> chống đông bao gồm: đang có tình trạng chảy<br /> máu trên lâm sàng, suy thận với mức lọc cầu<br /> thận dưới 30 ml/phút, bệnh nhân có thai, cho<br /> con bú;<br /> - Bệnh nhân ung thư đang điều trị, tiên<br /> lượng sống dưới 3 tháng;<br /> - Bệnh nhân bỏ không được theo dõi điều trị.<br /> 2. Phương pháp<br /> Thời gian và địa điểm nghiên cứu<br /> <br /> phù hợp cho bệnh nhân suy thận, một số<br /> <br /> Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 10<br /> <br /> trường hợp có thể giảm liều dựa vào tuổi, cân<br /> <br /> năm 2015 đến tháng 8 năm 2016 tại Khoa<br /> <br /> nặng, chức năng thận và dùng cùng với thuốc<br /> <br /> Cấp cứu & Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đại<br /> <br /> ức chế p - glycoprotein) [9]. Nhóm các bác sĩ<br /> <br /> học Y Hà Nội.<br /> <br /> ở Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã báo cáo<br /> <br /> Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh, theo dõi<br /> <br /> những ca lâm sàng đầu tiên về sử dụng<br /> <br /> dọc, tự đối chứng so sánh trước – sau điều trị.<br /> <br /> rivaroxaban trong điều trị tắc động mạch phổi<br /> [10]. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này<br /> <br /> Cỡ mẫu thuận tiện.<br /> <br /> nhằm phân tích nồng độ hoạt tính anti-Xa ở<br /> <br /> Các bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ<br /> chuẩn dựa theo khuyến cáo của Hội tim mạch<br /> <br /> lần đầu xét nghiệm và theo dõi dọc bệnh nhân<br /> <br /> Châu Âu và Hội Tim mạch học Việt Nam.<br /> <br /> tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng<br /> thuốc rivaroxaban liều cố định sau 1 tháng và<br /> <br /> Bệnh nhân sẽ được đánh giá các triệu chứng<br /> từ lúc được dùng thuốc đến thời điểm sau 1<br /> <br /> 3 tháng theo dõi.<br /> <br /> tháng và sau 3 tháng:<br /> <br /> 124<br /> <br /> TCNCYH 106 (1) - 2017<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> - Tử vong, khó thở, ho máu, đau ngực,<br /> phù.<br /> <br /> động mạch phổi được đo qua phổ van ba lá,<br /> kỹ thuật được thực hiện bới các bác sĩ chuyên<br /> <br /> - Siêu âm Doppler tim đánh giá đường kính<br /> <br /> khoa tim mạch, với máy siêu âm Samsung<br /> <br /> thất phải và áp lực động mạch phổi. Áp lực<br /> <br /> MySonoU6 có đầu dò tim của Bệnh viện Đại<br /> <br /> động mạch phổi > 30 mmHg được gọi là tăng<br /> <br /> học Y Hà Nội.<br /> <br /> áp phổi.<br /> <br /> Phân tích và xử lí số liệu<br /> <br /> Chảy máu lớn: Chảy máu bất kỳ phải<br /> <br /> Số liệu được xử lí bằng phần mềm thống<br /> <br /> truyền máu hoặc xuất huyết nội sọ hoặc tụ<br /> <br /> kê. Mô tả dưới dạng tỷ lệ phần trăm với các<br /> <br /> máu ổ bụng, màng phổi, sau phúc mạc.<br /> Chảy máu nhỏ: Chảy máu chân răng, xuất<br /> huyết dưới da, tụ máu điểm tiêm truyền.<br /> <br /> biến định tính, dạng trung bình hoặc trung vị,<br /> giá trị lớn nhất, nhỏ nhất với các biến định<br /> lượng. Sử dụng test khi bình phương (hoặc<br /> <br /> Tăng áp phổi mạn tính do huyết khối: khó<br /> <br /> Fisher’s exact test, nếu giá trị mong đợi trong<br /> <br /> thở, phù, suy tim phải, siêu âm Doppler tim có<br /> <br /> các ô < 5) khi so sánh các tỷ lệ. Sử dụng kiểm<br /> <br /> giãn thất phải > 20 mm thời kỳ tâm trương và<br /> <br /> định Wilcoxon để so sánh các giá trị trước và<br /> <br /> áp lực động mạch phổi > 30 mmHg.<br /> <br /> sau điều trị. So sánh áp lực động mạch phổi,<br /> <br /> Quy trình nghiên cứu<br /> <br /> chỉ số nặng của tắc động mạch phổi trước<br /> điều trị và tại các thời điểm bằng test-t ghép<br /> <br /> Phác đồ dùng rivaroxaban cố định liều<br /> <br /> cặp. Thuật toán có ý nghĩa thống kê, p < 0,05.<br /> <br /> giữa các bệnh nhân: uống rivaroxaban 15 mg<br /> x 2 viên/ngày trong 21 ngày, sau đó giảm liều<br /> với rivaroxaban 20 mg x 1 viên/ngày x 3 tháng.<br /> Định lượng nồng độ kháng yếu tố xa hoạt<br /> hoá được thực hiện 1 lần vào giai đoạn đầu<br /> khi bệnh nhân đang được dùng liều tấn công<br /> 15 mg uống 2 lần mỗi ngày. Đơn vị tính của<br /> nồng độ hoạt tính anti-Xa là UI/ml.<br /> <br /> 3. Đạo đức nghiên cứu<br /> Bệnh nhân và gia đình được tư vấn, giải<br /> thích về tình trạng bệnh, các phương pháp<br /> điều trị cũng như nguy cơ có thể xảy ra, giá<br /> thành của điều trị, sau đó tự nguyện cam kết<br /> tham gia nghiên cứu. Thuốc được thế giới<br /> khuyến cáo, được Bộ Y tế Việt Nam cho phép<br /> lưu hành trong nước. Mọi thông tin thu thập<br /> <br /> Mẫu máu xét nghiệm định lượng hoạt tính<br /> anti-Xa được lấy vào ống tiêu chuẩn sau khi<br /> <br /> được bảo mật và chỉ phục vụ cho mục đích<br /> nghiên cứu.<br /> <br /> bệnh nhân uống viên thuốc rivaroxaban 15mg<br /> từ 2 giờ đến 4 giờ. Xét nghiệm định lượng<br /> hoạt tính anti-Xa được thực hiện bằng máy<br /> ACLTOP 500.<br /> Siêu âm Doppler tim được thực hiện lúc<br /> vào viện, sau 1 tháng và sau 3 tháng. Áp lực<br /> <br /> TCNCYH 106 (1) - 2017<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 10<br /> năm 2015 đến tháng 8 năm 2016, trên 42<br /> bệnh nhân tắc động mạch phổi được điều trị<br /> bằng rivaroxaban theo phác đồ.<br /> <br /> 125<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> 1. Đặc điểm chung (n = 42)<br /> Bảng 1. Đặc điểm chung (n = 42)<br /> Tuổi<br /> <br /> 64,1 ± 20,34 (cao nhất: 95 tuổi, thấp nhất 22 tuổi)<br /> <br /> Giới: n (%)<br /> <br /> Nam:16/42 (38,1%)<br /> <br /> Yếu tố nguy cơ sau mổ: n (%)<br /> <br /> 20/42 (47,6%), trong đó: Phẫu thuật chỉnh hình 7/42<br /> (16,7%), sản khoa 4/42 (9,5%), tiêu hoá 11/42 (26,2%)<br /> <br /> Yếu tố nguy cơ đang điều trị ung thư:<br /> <br /> 8/42 (19%)<br /> <br /> Yếu tố nguy cơ tăng đông<br /> <br /> Nữ: 26/42 (61,9%)<br /> <br /> Tỷ lệ rối loạn đơn lẻ từng yếu tố: n<br /> (%)<br /> <br /> Kết hợp các yếu<br /> tố: n (%)<br /> <br /> Giảm Protein S: 9/42 (21,9%)<br /> <br /> 1 yếu tố: 19/42<br /> (45,2%)<br /> <br /> Giảm Protein C: 9/42 (21,9%)<br /> Giảm Antithrombin III: 6/42 (14,3%)<br /> <br /> 2 yếu tố: 5/42<br /> (11,9%)<br /> <br /> Kháng thể kháng phospholipid: 2/42<br /> <br /> 3 yếu tố: 1/42<br /> <br /> (4,8%)<br /> <br /> (1,4%)<br /> 4 yếu tố: 0<br /> <br /> Tình trạng huyết động lúc vào viện:<br /> n(%)<br /> <br /> Ổn định: 32/42 (76,2 %)<br /> Không ổn định: 10/42 (23,8 %)<br /> <br /> Dùng thuốc tiêu sợi huyết: n (%)<br /> <br /> 19/42 (45,2%)<br /> <br /> Loại thuốc chống đông dùng đầu tiên:<br /> <br /> Heparin không phân đoạn: 21/42 (50%)<br /> Heparin trọng lượng phân tử thấp: 18/42 (42,86%)<br /> <br /> n (%)<br /> <br /> Rivaroxaban: 3/42 (7,14%)<br /> <br /> 2. Định lượng anti-Xa<br /> Nồng độ trung bình trong máu: 0,67 ± 0,473 (nhỏ nhất: 0,01 - lớn nhất: 3,28).<br /> <br /> anti-Xa (IU/ml)<br /> <br /> Biểu đồ 1. Phân bố giá trị anti-Xa<br /> 126<br /> <br /> TCNCYH 106 (1) - 2017<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Đa số các bệnh nhân 32/42 (76,42%) có nồng độ anti-Xa lần đầu ở ngưỡng trên 0,5 UI/ml.<br /> 3. Theo dõi áp lực động mạch phổi qua siêu âm tim<br /> <br /> Biểu đồ 2. Phân bố áp lực động mạch phổi tại các thời điểm theo dõi<br /> * ALĐMP: áp lực động mạch phổi.<br /> Có 1/42 bệnh nhân (chiếm 2,4%) có tăng áp phổi sau 3 tháng điều trị.<br /> Bảng 2. Áp lực động mạch phổi của bệnh nhân<br /> Áp lực động<br /> <br /> Trung bình ± SD<br /> <br /> mạch phổi<br /> <br /> (mmHg)<br /> <br /> Max (mmHg)<br /> <br /> Min (mmHg)<br /> <br /> Lúc vào viện<br /> <br /> 41,6 ± 15,04<br /> <br /> 82<br /> <br /> 20<br /> <br /> Sau 1 tháng<br /> <br /> 31,5 ± 8,79<br /> <br /> 67<br /> <br /> 20<br /> <br /> Sau 3 tháng<br /> <br /> 27,3 ± 8,79<br /> <br /> 80<br /> <br /> 20<br /> <br /> p<br /> <br /> < 0,0000<br /> <br /> Áp lực động mạch phổi trung bình của bệnh nhân sau 1 tháng, sau 3 tháng đều thấp hơn có ý<br /> nghĩa so với lúc vào viện.<br /> 4. Theo dõi bệnh nhân sau 1 tháng và 3 tháng<br /> - Tỷ lệ tử vong: 0/42; Tỷ lệ chảy máu: 0/42. Tỷ lệ tăng áp phổi mạn tính (CTEPH) sau 3 tháng:<br /> 1/42 (2,4%).<br /> <br /> IV. BÀN LUẬN<br /> <br /> 64,1 phù hợp với nghiên cứu EINSTEIN, một<br /> nghiên cứu về áp dụng điều trị tắc động mạch<br /> <br /> Đây là nghiên cứu áp dụng khuyến cáo<br /> <br /> phổi bằng rivaroxaban của Cohen và cộng sự<br /> <br /> của Hội Tim mạch Châu Âu trong điều trị tắc<br /> <br /> ở châu Âu [6; 2]. Tỷ lệ nữ trong nghiên cứu<br /> <br /> động mạch phổi cấp ở giai đoạn duy trì và là<br /> <br /> này cao hơn nam (nữ: 61,9%), nghiên cứu<br /> <br /> lần đầu tiên nghiên cứu áp dụng thuốc chống<br /> <br /> EINSTEIN có 54,1% nam [6]. Tỷ lệ bệnh nhân<br /> <br /> đông mới được áp dụng ở Việt Nam. Nghiên<br /> <br /> trong nghiên cứu có giảm một trong các yếu tố<br /> <br /> cứu có cỡ mẫu còn nhỏ, định lượng anti-Xa.<br /> <br /> protein S, C, antithrombin III hoặc có kháng<br /> <br /> Trong nghiên cứu này, độ tuổi trung bình là<br /> TCNCYH 106 (1) - 2017<br /> <br /> thể kháng phospholipid lưu hành khá cao. Đây<br /> 127<br /> <br />