Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi

 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC PHARMACEUTICAL JOURNAL<br /> ISSN 0866 - 7861 ISSN 0866 - 7861<br /> 11/2018 (Số 511 NĂM 58) 11/2018 (No 511 Vol. 58)<br /> MỤC LỤC CONTENTS<br /> NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT RESEARCH - TECHNIQUES<br /> <br /> ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG,<br /> NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH,<br /> ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO<br /> PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI<br /> HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ<br /> THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG<br /> NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi của NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of<br /> ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành ticagrelor in patients with coronary sympdrome by<br /> cấp thông qua chương trình giám sát an toàn a post-authorisation safety surveillance for positive<br /> hậu mãi 3 benefit-risk balance 3<br /> ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC<br /> MINH: Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym MINH: Screening for arginase 2 enzyme inhibitors<br /> arginase 2 bằng phương pháp in silico 7 by in silico modellings 7<br /> ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN,<br /> NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG,<br /> VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN<br /> NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố trên thận VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse<br /> và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng events associated with ototoxity and nephrotoxicity<br /> ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive<br /> tại Việt Nam 11 drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11<br /> ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN<br /> TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG:<br /> Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ Prediction of the resistant activity against hemozoine<br /> thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương of the agents in VICB library and MMV Malaria Box<br /> pháp in silico 15 by in silico model 15<br /> ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM<br /> MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic<br /> barcoding trong định danh ba kích (Radix morinda identification of Vietnamese Morinda officinalis<br /> officinalis How.) ở Việt Nam 18 How. by DNA barcoding 18<br /> ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ<br /> THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH<br /> HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa bài thuốc Testin HÙNG: Study on standard specification of the<br /> CT3 dựa trên các chỉ tiêu định tính và định lượng compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative<br /> một số chất đặc trưng bằng phương pháp TLC và and quantitative analysis of some charateristic<br /> HPLC 23 compounds by TLC and HPLC 23<br /> ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH<br /> DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the<br /> của tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol 27 tablet excipients on the drug release of albendazole 27<br /> ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG,<br /> HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học và HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and<br /> đa dạng di truyền của cây hồng quân (Flacourtia genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll.<br /> rukam Zoll. et Mor.) tại Việt Nam 31 et Mor. native to Vietnam 31<br /> ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu<br /> ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN:<br /> xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan của<br /> Development of an HPLC procedure<br /> mupirocin trong kem thuốc bằng phương pháp<br /> for determination of the impure in mupirocin<br /> HPLC 37 creams 37<br /> ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM<br /> ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM<br /> THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây<br /> THANH KỲ: Botanical characterization of the club<br /> thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.)<br /> moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40<br /> Rothm.) 40<br /> l Mục lục<br /> ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH<br /> THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời THỌ: Simultaneous determination of propylparaben,<br /> các chất bảo quản propylparaben, butylparaben, butylparaben and triclosan as preservative agents<br /> triclosan trong mỹ phẩm bằng phương pháp HPLC/ in cosmetics by HPLC/PDA 43<br /> PDA 43<br /> ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN<br /> ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG<br /> QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two<br /> DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro của kaempferol glycosides from the aerial parts of<br /> hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần Psychotria asiatica (L.) 47<br /> trên mặt đất của cây bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47<br /> ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:<br /> ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:<br /> Quantitative determination of sofosbuvir in its<br /> Định lượng sofosbuvir trong chế phẩm bằng<br /> preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC<br /> phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC và CE 51 and CE 51<br /> ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo<br /> ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some<br /> sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl<br /> phytochemical constituents of the ethylacetate<br /> acetat của phần trên mặt đất cây quỷ châm thảo<br /> fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57<br /> (Bidens pilosa L.) 57<br /> ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH<br /> HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN:<br /> TUẤN: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in<br /> pinoresinol diglucosid trong cao khô đỗ trọng bằng the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv.,<br /> phương pháp HPLC Eucommiaceae 60<br /> 60<br /> ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN<br /> THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp và thử hoạt tính THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity<br /> sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing<br /> mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on 65 derivatives of N-hydroxybenzamid 65<br /> ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN, THÁI KHẮC ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH:<br /> MINH: Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế Virtual screening of substances having enzymic<br /> phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị inhibitive activity on phosphodiesterase 9 (PDE9)<br /> Alzheimer 68 for use in treatment of Alzheimer’s disease 68<br /> ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ<br /> MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma<br /> trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng lornoxicam by UPLC-MS/MS<br /> khối phổ 73<br /> 73<br /> ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG<br /> ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN,<br /> KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU<br /> TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG,<br /> HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on<br /> NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm<br /> botanic characterization of Euphorbia hirta L.<br /> thực vật của cây cỏ sữa lá lớn tại tỉnh Bình Dương 77 (Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77<br /> ●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU,<br /> ●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU,<br /> NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG:<br /> Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học và NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG:<br /> khảo sát sơ bộ thành phần hóa học loài cách thư tái Study on the botanical morphology, anatomic<br /> (Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.) miscroscopy and preliminary phytochemestry of<br /> 82<br /> Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr. 82<br /> ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên<br /> cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN:<br /> đồng thời methylparaben, epirubicin trong thuốc Simultaneous determination of epirubicine and<br /> tiêm đông khô epirubicin 50 mg bằng sắc ký lỏng methylparaben in injectable lyophilized preparations<br /> hiệu năng cao 86 - Epirubicin 50 mg by HPLC 86<br /> <br /> <br /> 2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)<br /> l Nghiên cứu - Kỹ thuật<br /> <br /> Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor<br /> ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp<br /> thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi<br /> Nguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2*<br /> Phạm Nguyễn Vinh3 , Đỗ Quang Huân4, Phạm Đức Đạt5, Lê Cao Phương Duy6<br /> Phạm Mạnh Hùng7, Hà Mai Hương8, Nguyễn Thị Thu Phượng9<br /> Bùi Thị Thu Quỳnh9, Lưu Công Thịnh9, Âu Dương Ngọc Trân9<br /> BM. Quản lý và Kinh tế Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội<br /> 1<br /> <br /> 2<br /> Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường ĐH Dược Hà Nội<br /> 3<br /> BV. Tim Tâm Đức, 4 Viện Tim TP. Hồ Chí Minh<br /> 5<br /> BV. Nhân Dân 115, 6 BV. Nguyễn Tri Phương<br /> 7<br /> Viện Tim mạch Việt Nam – BV. Bạch Mai, 8 BV. Tim Hà Nội<br /> 9<br /> Văn phòng đại diện Astra Zeneca tại Việt Nam<br /> * E-mail: anh90tk@yahoo.com<br /> <br /> Summary<br /> To ensure the positive benefit-risk balance of ticagrelor in clinical practice, a post-authorisation safety surveillance<br /> was implemented. The tolerability and safety of ticagrelor in real-life settings were evaluated on a cohort of 608<br /> patients with acute coronary syndrome during the one year’s period. A total of 397 AEs were detected, and<br /> 30.1 % of the ticagrelor users were found likely disposed to the incidence of adverse events (AE). The possibility of<br /> adverse drug reactions (ADRs) rated at 24.4 %. Amongst, only one AE led to hospitalization but without persistent<br /> complications. Compared with the period previous to this surveillance, the number of ADR reports increased by<br /> 15 times. However, this study recorded a rate of dyspnea quite lower than that previously reported as evidences<br /> and data from the WHO global database of individual case safety reports (Vigibase). Maybe, this raised concerns<br /> about the ignorance of the risks explainable by baseline diseases of patients. In conclusion, ticagrelor caused<br /> no significant ADRs to Vietnamese patients with acute coronary disease within the year of this study. Besides,<br /> post-authorisation safety surveillances would be worthy of encouraging in Vietnam to provide additional information<br /> to national adverse events database for continous evaluation of drug benefit – risk balance in clinical practice.<br /> Keywords: Ticagrelor, post marketing surveillance, safety, pharmacovigilance.<br /> Đặt vấn đề BV. Tim Hà Nội, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV.<br /> Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (phối hợp aspirin với Nhân Dân 115, BV. Nhân Dân Gia Định, BV. Tim Tâm<br /> một thuốc ức chế thụ thể P2Y12) được chứng minh Đức và BV. Nguyễn Tri Phương) từ tháng 5/2013 đến<br /> đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến tháng 11/2017. Sử dụng dữ liệu từ chương trình giám<br /> cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc sát này, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện với<br /> hội chứng mạch vành cấp. Trong các thuốc ức chế thụ 02 mục tiêu: 1) Khảo sát các biến cố bất lợi (AE) của<br /> thể P2Y12 hiện nay, ticagrelor được nhiều hướng dẫn ticagrelor được ghi nhận trong điều trị bệnh nhân hội<br /> điều trị khuyến cáo do tác dụng ức chế P2Y12 nhanh, chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu quả<br /> mạnh và ổn định [1]. Bên cạnh lợi ích điều trị, một số dẫn của chương trình giám sát an toàn hậu mãi trong việc<br /> chứng cũng cho thấy ticagrelor có thể liên quan sự xuất phát hiện các vấn đề an toàn của ticagrelor.<br /> hiện một số phản ứng có hại (ADR) như xuất huyết, Đối tượng và phương pháp<br /> khó thở, rối loạn nhịp tim, tăng creatinin và tăng acid<br /> uric huyết thanh [2,3]. Sự xuất hiện của các ADR này có Đối tượng nghiên cứu<br /> thể gây hại trực tiếp cho sức khoẻ bệnh nhân, làm giảm Bệnh nhân được chọn vào chương trình theo dõi<br /> tuân thủ và hiệu quả điều trị của thuốc. khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: Được chẩn đoán<br /> Để đánh giá toàn diện cân bằng lợi ích - nguy cơ của mắc hội chứng mạch vành cấp; bắt đầu điều trị ticagrelor<br /> một thuốc, bên cạnh dữ liệu khai thác từ thử nghiệm với liều nạp 180 mg, hoặc đang điều trị duy trì 90 mg<br /> lâm sàng pha 3, cần bổ sung dữ liệu thu thập trong 2 lần/ngày kết hợp aspirin liều duy trì 75 mg - 150 mg tại<br /> thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, sau khi ticagrelor một trong các bệnh viện tham gia chương trình; và chấp<br /> được cấp số đăng ký lưu hành vào năm 2013, một thuận tham gia chương trình.<br /> chương trình giám sát hậu mãi theo dõi tính an toàn và Phương pháp nghiên cứu<br /> độ dung nạp của ticagrelor đã được triển khai tại 7 bệnh Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ,<br /> viện (Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai, tiến cứu, không đối chứng.<br /> <br /> TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) 3<br /> l Nghiên cứu - Kỹ thuật<br /> Thời gian nghiên cứu: Chương trình theo dõi bắt Mới sử dụng ticagrelor 488 (80,3)<br /> đầu thu dung bệnh nhân từ tháng 5/2015 đến hết tháng Đã sử dụng ticagrelor trước đó 90 (14,8)<br /> 11/2016, theo dõi và ghi nhận AE bắt đầu từ tháng Không có thông tin 30 (4,9)<br /> 5/2015 đến hết tháng 11/2017. Bệnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch (số lượng, %)<br /> Nguồn dữ liệu và phương pháp thu thập dữ liệu: Tiền sử bệnh mạch vành 124 (20,4)<br /> Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào đoàn hệ nghiên cứu sẽ Tiền sử nhồi máu cơ tim 97 (16,0)<br /> được theo dõi tối đa trong 12 tháng. Trong thời gian Tiền sử đột quỵ 19 (3,1)<br /> theo dõi, bác sĩ điều trị sẽ trực tiếp thu thập thông tin Suy tim 147 (24,2)<br /> cho nghiên cứu theo mẫu phiếu được thiết kế sẵn mỗi Rối loạn nhịp tim 12 (2,0)<br /> 03 tháng tại các lần khám thường quy. Mỗi bệnh nhân Tăng huyết áp 454 (74,7)<br /> có tối đa 05 lần được thu thập dữ liệu. Bệnh mạch máu ngoại biên 14 (2,3)<br /> Tại lần khám đầu tiên, các thông tin về nhân khẩu Bệnh và yếu tố nguy cơ khác (số lượng, %)<br /> học, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời, Đái tháo đường 196 (32,2)<br /> tiền sử y khoa liên quan và yếu tố nguy cơ khác sẽ Rối loạn lipid máu 457 (75,2)<br /> được thu thập. Tại các lần khám theo dõi, thông tin về Hen phế quản 2 (0,3)<br /> sự xuất hiện AE bao gồm tần suất, mức độ nặng, mối Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 10 (1,6)<br /> quan hệ nhân quả với ticagrelor theo ý kiến của bác Bệnh gan 2 (0,3)<br /> sĩ điều trị, cách thức xử trí và kết cục do AE gây ra sẽ Bệnh thận 62 (10,2)<br /> được thu thập. Để đảm bảo thông tin thu thập được Thiếu máu 5 (0,8)<br /> đầy đủ, chính xác và bổ sung kịp thời các thông tin bỏ Hút thuốc 274 (45,1)<br /> sót, dữ liệu sẽ được tổng hợp hàng tuần tại các bệnh<br /> Tiền sử phẫu thuật 0 (0,0)<br /> viện tham gia chương trình. Các thông tin này sau đó<br /> Thuốc dùng đồng thời (số lượng, %)*<br /> sẽ được cập nhật vào cơ sở dữ liệu của chương trình.<br /> Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu 596 (98,0)<br /> Để phân tích hiệu quả của chương trình giám sát Thuốc chẹn beta 535 (88,0)<br /> tích cực, thông tin về AE của ticagrelor sẽ được trích<br /> Thuốc điều trị loét dạ dày và trào ngược dạ dày - thực quản 514 (84,5)<br /> xuất từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm DI &<br /> Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, đơn thành phần 385 (63,3)<br /> ADR Quốc gia và cơ sở dữ liệu về ADR của Tổ chức Y<br /> Thuốc ức chế men chuyển 336 (55,3)<br /> tế Thế giới (Vigibase).<br /> Phân tích thống kê: Chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ bệnh *: Các thuốc được phân loại theo Bậc 3 của Hệ thống phân loại WHO-<br /> nhân gặp AE, tổng số AE và số ADR liên quan đến ATC. Không bao gồm aspirin do luôn được phối hợp với ticagrelor trong<br /> ticagrelor ghi nhận được, tỷ lệ AE dẫn tới nhập viện/tai liệu pháp kháng tiểu cầu kép<br /> biến không phục hồi. Ngoài ra, các phân tích dưới nhóm Tổng số 608 bệnh nhân đã được đưa vào chương<br /> được thực hiện nhằm xác định tần suất xuất huyết và trình giám sát với độ tuổi trung bình là 64,4, trong đó<br /> khó thở là 02 ADR quan trọng của ticagrelor [2]. Số lượng 67,9% là nam giới, 80,3% mới được sử dụng ticagrelor<br /> báo cáo ADR gửi tới trung tâm DI & ADR sẽ được tại thời điểm thu dung. Về bệnh và các yếu tố nguy cơ<br /> so sánh giữa hai giai đoạn: 1) Từ khi ticagrelor được tim mạch, các yếu tố phổ biến bao gồm tăng huyết áp<br /> cấp phép lưu hành (tháng 7/2013) đến trước khi bắt (74,7%), suy tim (24,2%) và tiền sử bệnh mạch vành<br /> đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 5/2015) và (20,4%). Về các yếu tố nguy cơ phổ biến khác bao gồm<br /> 2) từ khi bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng rối loạn lipid máu (75,2%), hút thuốc (45,1%) và đái tháo<br /> 6/2015) đến khi kết thúc (tháng 11/2017). Bên cạnh đó, đường (32,2%). Ngoài aspirin, thuốc dùng đồng thời<br /> tần suất xuất hiện của các ADR phổ biến do ticagrelor phổ biến bao gồm thuốc điều chỉnh lipid máu (98,0%),<br /> trong cơ sở dữ liệu của Trung tâm DI & ADR quốc gia thuốc chẹn beta (88,0%), thuốc điều trị loét dạ dày tá<br /> sẽ được so sánh với các tần suất tương ứng trong cơ tràng (84,5%), thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II<br /> sở dữ liệu Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới. Dữ liệu (63,3%) và thuốc ức chế men chuyển (55,3%).<br /> được nhập bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và xử<br /> lý bằng phần mềm R phiên bản 3.5.1. Thông tin chung về AE<br /> Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Bảng 2. Thông tin chung về AE ghi nhận được trong chương trình<br /> Đạo đức/Hội đồng Khoa học của các đơn vị tham gia Số bệnh nhân tham gia chương trình 608<br /> chương trình này. Số bệnh nhân ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ) 183 (30,1)<br /> Kết quả nghiên cứu Tổng số lượt khám thực hiện trong chương trình 2284<br /> Số lượt khám trung bình trên mỗi bệnh nhân 3,76<br /> Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình<br /> Số lượt khám ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ) 246 (10,8)<br /> Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình<br /> Số lượng AE ghi nhận được, trong đó 397<br /> Tổng số bệnh nhân tham gia chương trình (số lượng) 608<br /> AE có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu (số lượng, tỷ lệ) 97 (24,4)<br /> Tuổi (trung bình, ± độ lệch chuẩn) 64,4 (±11,7)<br /> AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ (số lượng, tỷ lệ) 56 (14,1)<br /> Giới (số lượng, %)<br /> Nam 413 (67,9) AE dẫn tới nhập viện/can thiệp y khoa (số lượng, tỷ lệ) 1 (0,3)<br /> Nữ 195 (32,1) AE không hồi phục/để lại di chứng vĩnh viễn (số lượng, tỷ lệ) 0<br /> Đặc điểm sử dụng ticagrelor tại thời điểm thu dung (số lượng, %) Số lượng AE trung bình/bệnh nhân 0,65<br /> <br /> <br /> 4 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)<br /> l Nghiên cứu - Kỹ thuật<br /> Có 2284 lượt khám đã được thực hiện trong chương theo dõi bao gồm tăng creatinin (14,1% bệnh nhân gặp,<br /> trình, trong đó có 246 lượt khám ghi nhận xuất hiện AE ghi nhận được 118 lần trong tổng số các lượt khám<br /> (10,8%). Số lượng bệnh nhân gặp AE trong chương trình thực hiện trong chương trình) và xuất huyết (10,9%<br /> là 183 người (30,1%). Trong tổng số 397 AE ghi nhận bệnh nhân gặp, ghi nhận 178 lần). Các AE ghi nhận ít<br /> được trong chương trình, tỷ lệ AE có thể liên quan đến hơn là tăng acid uric (7,6% bệnh nhân gặp, ghi nhận 53<br /> thuốc nghiên cứu chiếm 24,4%. Liên quan đến kết cục lần), rối loạn nhịp tim (3,3% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21<br /> do AE gây ra, tỷ lệ AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ lần) và khó thở (3,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần).<br /> nghiên cứu chiếm 14,1%. Các AE nghiêm trọng (dẫn tới Các AE khác (khó ngủ, mệt, ho khan) xuất hiện không<br /> nhập viện hoặc can thiệp y khoa) chiếm tỷ lệ thấp (0,3%). đáng kể (1,0% bệnh nhân gặp phải).<br /> Không có AE nào dẫn tới kết cục không phục hồi và để Bước đầu phân tích hiệu quả của chương trình<br /> lại di chứng vĩnh viễn. Số lượng AE trung bình trên mỗi So sánh số lượng báo cáo ADR của ticagrelor trong<br /> bệnh nhân ghi nhận trong chương trình này là 0,65. cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược của Trung tâm DI & ADR<br /> Thông tin về các AE xuất hiện phổ biến Quốc gia trước và sau khi triển khai chương trình theo<br /> Bảng 3. Thông tin về các AE xuất hiện phổ biến dõi an toàn và so sánh với cơ sở dữ liệu Vigibase của<br /> Tổ chức Y tế Thế giới với các ADR xuất hiện phổ biến<br /> Tổng số bệnh nhân Số AE ghi<br /> (n = 608) nhận được<br /> được trình bày trong bảng 4.<br /> Tăng creatinin huyết thanh Kết quả cho thấy số lượng báo cáo ADR tại Việt Nam<br /> 86 (14,1) 118 của ticagrelor tăng hơn 15 lần sau khi triển khai chương<br /> (số lượng, tỷ lệ)<br /> Xuất huyết (số lượng, tỷ lệ) 66 (10,9) 178 trình. So sánh mô hình báo cáo tại Việt Nam và trên Thế<br /> Tăng acid uric huyết thanh giới, nhìn chung tỷ lệ báo cáo các ADR khá tương đồng.<br /> 46 (7,6) 53 Các ADR được báo cáo nhiều nhất ở cả hai cơ sở dữ liệu<br /> (số lượng, tỷ lệ)<br /> Rối loạn nhịp tim (số lượng, tỷ lệ) 20 (3,3) 21<br /> là xuất huyết và khó thở. Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo xuất<br /> huyết rất cao (98 trên tổng số 131 báo cáo), tuy nhiên, tỷ<br /> Khó thở (số lượng, tỷ lệ) 19 (3,1) 21<br /> lệ báo cáo khó thở (báo cáo 17 lần trên tổng số 131 báo<br /> Khác (số lượng, tỷ lệ) 6 (1,0) 6 cáo) còn thấp so với tại cơ sở dữ liệu Vigibase (báo cáo<br /> Các AE được ghi nhận phổ biến trong chương trình 2329 lần trên tổng số 3282 báo cáo).<br /> Bảng 4. So sánh báo cáo ADR liên quan đến ticagrelor trước và sau khi triển khai chương trình tại Việt Nam và cơ sở dữ liệu Vigibase<br /> Cơ sở dữ liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia Cơ sở dữ liệu Vigibase<br /> Trước khi triển khai chương trình (7/2013-5/2015) Sau khi triển khai chương trình (6/2015-11/2017) (7/2013-11/2017)<br /> Tổng số báo cáo 8 122 11852<br /> Xuất huyết 3 95 3282<br /> Khó thở 0 17 2329<br /> Tăng cretinin máu 0 11 29<br /> Rối loạn nhịp tim 1 3 352<br /> Tăng acid uric máu 0 3 13<br /> Bàn luận ticagrelor. Trong 2 năm theo dõi của chương trình, chỉ<br /> Mặc dù hiệu quả điều trị đã được chứng minh có một trường hợp nhập viện do xuất huyết tiêu hóa<br /> vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng như PLATO, và đã được xử trí kịp thời. Như vậy, theo kết quả của<br /> PEGASUS-TIMI, các biến cố bất lợi đặc thù của chương trình, mặc dù tỷ lệ xuất hiện AE tương đối cao<br /> ticagrelor đòi hỏi cần có nghiên cứu hậu mãi bổ nhưng nhìn chung thuốc không gây ra các vấn đề an<br /> sung để tiếp tục đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ toàn nghiêm trọng, như tử vong hoặc các biến chứng<br /> không phục hồi được, khi sử dụng trên thực tế quần thể<br /> của thuốc trong thực hành lâm sàng. Trên thế giới, các<br /> bệnh nhân bệnh mạch vành cấp tại Việt Nam.<br /> nghiên cứu như vậy đã được triển khai như đoàn hệ hồi<br /> cứu của Hansson tại Thuỵ Điển đánh giá nguy cơ gây Trong số các AE quan sát được trong chương trình<br /> biến chứng xuất huyết của ticagrelor trong phẫu thuật theo dõi này, xuất huyết là AE có tần suất xuất hiện cao<br /> (10,9%). Xuất huyết cũng là biến cố bất lợi định trước<br /> bắc cầu chủ mạch vành [4]. Tại Hàn Quốc, một giám<br /> liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc có số lượng<br /> sát hậu mãi trên 3402 người bệnh để đánh giá an toàn<br /> ADR ghi nhận cao nhất (95 trong tổng số 122 báo cáo).<br /> và hiệu quả thực tế của ticagrelor theo phương pháp đoàn Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết ghi nhận tại Việt<br /> hệ tiến cứu cũng đã được triển khai vào năm 2012 [5]. Nam vẫn thấp hơn so với ghi nhận trong nghiên cứu<br /> Trong bối cảnh đó, việc triển khai nghiên cứu tương tự PLATO (16,1%). Bên cạnh đó, đa số các trường hợp<br /> tại Việt Nam là thực sự cần thiết. xuất huyết quan sát được đều ở mức độ nhẹ, trong khi<br /> Kết quả từ chương trình theo dõi này cho thấy có ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng là<br /> tới gần một phần ba bệnh nhân (30,1%) gặp AE trong 11,6% [2]. Có một số nguyên nhân giải thích cho thực tế<br /> tối đa 01 năm theo dõi. Trong tổng số 397 AE quan sát này. Thứ nhất, theo dõi an toàn trong nghiên cứu thử<br /> được, có tới gần một phần tư số AE được nghiên cứu nghiệm lâm sàng (nghiên cứu PLATO) thường chặt<br /> viên nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu chẽ và phát hiện triệt để các vấn đề an toàn hơn so<br /> (24,4%) và xấp xỉ 15% dẫn tới tạm ngừng sử dụng với các nghiên cứu quan sát [6]. Thứ hai, do xuất huyết<br /> <br /> TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) 5<br /> l Nghiên cứu - Kỹ thuật<br /> là yếu tố nguy cơ đã biết của ticagrelor, trên thực tế, thầy các chương trình có tính tập trung, hướng vào các<br /> thuốc có thể tránh điều trị cho các bệnh nhân có nguy ADR quan trọng và cần được theo dõi. Khi so sánh dữ<br /> cơ xuất huyết cao [7]. Cụ thể, trong chương trình này, liệu báo cáo an toàn của Việt Nam với cơ sở dữ liệu<br /> tỷ lệ bệnh nhân dùng đồng thời thuốc có nguy cơ gây Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới, kết quả cho thấy<br /> xuất huyết như thuốc chống đông đường uống, NSAID mô hình báo cáo khá tương đồng. Tuy nhiên, tỷ lệ báo<br /> và corticosteroid (0,2%, 1,0% và 1,5% theo thứ tự) rất cáo khó thở ở Việt Nam còn thấp. Do đó, cần tiếp tục<br /> thấp. Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng có thể liên quan bổ sung các nghiên cứu phân tích nguyên nhân và tác<br /> đến nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân, ví dụ tuổi cao, động của thực trạng này lên tuân thủ điều trị của người<br /> sử dụng PPI hoặc có tiền sử loét. Để có thể đánh giá tác bệnh.<br /> động của xuất huyết và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng Nhìn chung, nghiên cứu này có một số ưu điểm.<br /> nguy cơ xuất hiện xuất huyết trên người bệnh sử dụng Thứ nhất, đây là nghiên cứu lấy dữ liệu từ một giám<br /> ticagrelor, cần triển khai thêm các phân tích sâu hơn. sát an toàn hậu mãi trên quy mô rộng đầu tiên được<br /> Chương trình này ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp khó thực hiện tại Việt Nam (thu dung 608 người bệnh trên 7<br /> thở tương đối thấp (3,1%). Mặc dù không trực tiếp đe bệnh viện ở Việt Nam). Năng lực chuyên môn của thầy<br /> dọa tính mạng, khó thở được chứng minh là AE ảnh thuốc tại các bệnh viện nghiên cứu đã giúp hạn chế<br /> hưởng mạnh nhất tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân sử việc thu thập dữ liệu thiếu do kiến thức của nghiên cứu<br /> dụng ticagrelor [8, 9]. Theo nghiên cứu của Bergmeijer, viên. Thứ hai, giám sát được thiết kế đoàn hệ, tiến cứu<br /> hơn một nửa số trường hợp xin ngừng và chuyển phác với số lần thu thập thông tin dựa trên các lần tái khám<br /> đồ khi khởi trị ticagrelor là do nguyên nhân khó thở [9]. trong chương trình lớn (5 lần trong 1 năm), tương tự<br /> Trong khi ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ bệnh nhân gặp như trong thử nghiệm lâm sàng PLATO sẽ giúp hạn chế<br /> khó thở khi sử dụng ticagrelor là 13,8%, tỷ lệ tương ứng sai số nhớ lại của bệnh nhân. Thứ ba, theo dõi mang<br /> ở chương trình này chỉ bằng khoảng một phần tư [2]. tính quan sát, không can thiệp sẽ giúp mô tả thực tế<br /> Đặc biệt, phân tích dưới nhóm của chúng tôi ở các bệnh hơn tình hình theo dõi an toàn trong thực hành, qua<br /> nhân có nguy cơ cao xuất hiện khó thở như bệnh nhân đó phát hiện các vấn đề dẫn tới báo cáo không đầy<br /> mắc kèm COPD hoặc hen phế quản cho thấy không đủ ADR của thuốc. Tuy nhiên, do không can thiệp vào<br /> ghi nhận trường hợp khó thở nào. Điều này gợi ý rằng thực hành của thầy thuốc, một hạn chế quan trọng của<br /> các trường hợp khó thở có thể không được ghi nhận chương trình là có thể có số lượng AE thấp hơn so với<br /> trong trường hợp thầy thuốc suy luận AE gây ra bởi yếu thực tế do bác sĩ điều trị thông qua suy luận chủ quan<br /> tố nguy cơ khác. Đối với trường hợp của ticagrelor khi của mình có thể bỏ qua các vấn đề an toàn khi có thể<br /> bệnh nhân thường có bệnh nền về tim mạch và hô hấp, giải thích bằng nguyên nhân khác.<br /> các yếu tố nguy cơ này lại càng lưu hành phổ biến.<br /> Kết luận<br /> Đối với các AE còn lại (tăng creatinin, tăng acid<br /> uric và rối loạn nhịp tim), mặc dù tỷ lệ xuất hiện trong Trong điều trị thực tế bệnh nhân bệnh mạch vành<br /> chương trình có thể tương đối cao (tăng creatinin, tăng cấp tại Việt Nam, ticagrelor nhìn chung không gây ra<br /> acid uric), chương trình theo dõi của chúng tôi cho thấy những vấn đề an toàn nghiêm trọng. Các ADR quan<br /> các mức tăng ghi nhận không đáng kể và thường không trọng của thuốc bao gồm xuất huyết và khó thở, cần tiếp<br /> được nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu. tục được theo dõi và phân tích. Bên cạnh đó, các giám<br /> Điều này tương tự như kết quả của nghiên cứu PLATO sát an toàn hậu mãi cần được khuyến khích triển khai bổ<br /> và PEGASUS-TIMI khi các phân tích hồi quy cho kết sung cho nguồn báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế để<br /> quả AE do ticagrelor gây ra không khác biệt có ý nghĩa cung cấp dữ liệu đánh giá liên tục cân bằng lợi ích - nguy<br /> so với clopidogrel (nghiên cứu PLATO) hoặc placebo cơ của thuốc trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.<br /> (nghiên cứu PEGASUS-TIMI) [2, 3]. Cần lưu ý rằng một Tài liệu tham khảo<br /> trong những hạn chế của chương trình này là ghi nhận 1. Tan Q., Jiang X., Huang S., Zhang T., Chen L., Xie<br /> tất cả các trường hợp bất thường về kết quả xét nghiệm S., et al. (2017), “The clinical efficacy and safety evaluation<br /> mà không xác định ngưỡng tăng có ý nghĩa lâm sàng. of ticagrelor for acute coronary syndrome in general ACS<br /> Do đó, các thống kê liên quan đến bất thường xét patients and diabetic patients: A systematic review and meta-<br /> nghiệm có thể ít có ý nghĩa và có xu hướng cao hơn analysis”, Plos One, 12, doi:10.1371/journal.pone.0177872.<br /> so với thực tế. 2. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A., Cannon C. P.,<br /> Về hiệu quả của chương trình theo dõi tích cực, kết Emanuelsson H., Held C., et al. (2009), “Ticagrelor versus<br /> quả so sánh trước và sau khi triển khai chương trình clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”,<br /> cho thấy, mặc dù hai khoảng thời gian theo dõi không New England J. of Medicine, 361, 1045-57, doi:10.1056/<br /> nejmoa0904327.<br /> khác biệt đáng kể, số lượng báo cáo ADR gửi tới Trung<br /> tâm DI & ADR Quốc gia đã gia tăng hơn 15 lần (từ 8 3. Bonaca M. P., Bhatt D. L., Cohen M., Steg P. G., Storey<br /> R. F., Jensen E. C., et al. (2015), “Long-term use of ticagrelor<br /> báo cáo lên 122 báo cáo). Điều này cho thấy hiệu quả in patients with prior myocardial infarction”, New England J. of<br /> rõ rệt của một giám sát an toàn hậu mãi trong việc phát Medicine, 372, 1791-800.<br /> hiện các ADR của thuốc khi sử dụng trên thực tế. Đặc 4. Hansson E. C., Jidéus L., Åberg B., Bjursten H., Dreifaldt<br /> biệt, tỷ lệ báo cáo cao các ADR đã được chứng minh M., Holmgren A., et al. (2015), “Coronary artery bypass<br /> của ticagrelor như xuất huyết (95 báo cáo) và khó thở grafting-related bleeding complications in patients treated with<br /> (17 báo cáo) trong các thử nghiệm lâm sàng then ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study”, European Heart<br /> chốt của thuốc (PLATO, PEGASUS-TIMI) cho thấy J., 37, 189-197, doi:10.1093/eurheartj/ehv38.<br /> <br /> <br /> 6 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)<br /> l Nghiên cứu - Kỹ thuật<br /> 5. A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety “Predicting the risk of bleeding during dual antiplatelet therapy<br /> and Efficacy of Brilinta - Full Text View. Search of: Spain - List after acute coronary syndromes”, Heart, 103, 1168-1176,<br /> Results - ClinicalTrialsgov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ doi:10.1136/heartjnl-2016-310090.<br /> NCT01611272 (accessed September 17, 2018). 8. Parodi G., Storey R. F. (2014), “Dyspnoea management<br /> 6. Becker R. C., Bassand J. P., Budaj A., Wojdyla D. M., in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor”,<br /> James S. K., Cornel J. H., et al. (2011), “Bleeding complications European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 4, 555-<br /> with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor 560, doi:10.1177/2048872614554108.<br /> in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial”, 9. Bergmeijer T. O., Janssen P. W., Oevelen M. V., Rooijen<br /> European Heart J., 32, 2933-2944, doi:10.1093/eurheartj/ D. V., et al. (2017), “Incidence and causes for early ticagrelor<br /> ehr422. discontinuation: A “Real-World” dutch registry experience”,<br /> 7. Alfredsson J., Neely B., Neely M. L., et al. (2017), Cardiology, 138, 164-168, doi:10.1159/000475705.<br /> <br /> (Ngày nhận bài: 01/10/2018 - Ngày phản biện: 05/10/2018 - Ngày duyệt đăng: 02/11/2018)<br /> <br /> <br /> Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2<br /> bằng phương pháp in silico<br /> Lê Minh Trí, Huỳnh Nam Hải, Thái Khắc Minh*<br /> BM. Hóa Dược, Khoa Dược, ĐH. Y Dược Tp. Hồ Chí Minh<br /> *E-mail: thaikhacminh@ump.edu.vn<br /> <br /> Summary<br /> In view that Arginase 2, as a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and<br /> L-ornithine, consequently any increase in arginase activity certainly leads to a variety of diseases including atherosclerosis,<br /> pulmonary hypertension, erectile dysfunction, and so, inhibiting arginase is an effective way to treat these diseases,…<br /> as in silico models, namely binary QSAR, 3D-pharmacophore and molecular docking modellings were developed for the<br /> detection of novel arginase inhibitors. Docking results demonstrated the important role of hydrogen bond donor groups such<br /> as hydroxyl, amino and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2.<br /> The 3D-pharmacophore models were created based on arginase 2 inhibitors each possessed of 2 hydrophobic centers, 2<br /> hydrogen bond donor and one hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability were 0.88;<br /> 0.93; 0.91, respectively. Finally, in silico models were applied to screen 295,232 structures from 4 database: ZINC, Drug<br /> bank, TCM and Natural products to indentify 6 compounds practically considerable as potential arginase 2 inhibitors.<br /> Keywords: Arginase 2, in silico, binary QSAR, 3D-Pharmacophore, molecular docking.<br /> Đặt vấn đề ARG-2 bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối<br /> Arginase 2 (ARG-2) là một metalloenzym với 2 nhân tử. Mô hình này được ứng dụng để sàng lọc trên cơ sở<br /> Mn2+ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin dữ liệu các thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng cũng<br /> thành L-ornithin và urea. ARG-2 có liên quan đến nhiều như các hợp chất mới được tổng hợp hoặc phân lập từ<br /> bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, tự nhiên. Dựa vào các chất sàng lọc được từ mô hình<br /> rối loạn chức năng cương dương, hen suyễn, chữa lành có thể tìm ra các khung cấu trúc mới có hoạt tính ức chế<br /> các tổn thương, đa xơ cứng, cũng như một số bệnh ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa các chất khởi nguồn<br /> nhiệt đới như sốt rét và leishmaniasis [2]. Việc phát triển để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc [10-13].<br /> những chất tăng cường hay những chất ức chế chọn lọc Phương pháp nghiên cứu<br /> ARG-2 sẽ giúp làm rõ vai trò của enzym trong cơ chế<br /> gây bệnh và ứng dụng trong điều trị. Tuy nhiên, tìm kiếm Cơ sở dữ liệu: Tập cơ sở dữ liệu gồm 465 chất có<br /> một chất ức chế mới là một quá trình lâu dài và tốn kém. hoạt tính ức chế ARG-2 được thu thập từ các bằng phát<br /> Chính vì vậy, việc xây dựng các mô hình sàng lọc ảo, để minh hoặc bài báo trên các tạp chí có uy tín [1-10], sau đó<br /> ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất có sẵn sẽ được xử lý bằng phần mềm MOE 2008.10 và cập<br /> trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp nhật vào cơ sở dữ liệu.<br /> nhằm mục đích rút ngắn thời gian, công sức và chi phí Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore<br /> để tìm ra những chất ức chế ARG-2 là rất cần thiết. Các Tập xây dựng gồm 10 chất có hoạt tính ức chế<br /> mô hình này cho phép tìm kiếm nhanh chóng các cấu ARG-2 mạnh từ cơ sở dữ liệu được chọn lọc để xây<br /> trúc có khả năng gắn kết cao vào đích tác động từ một dựng mô hình 3D Pharmacophore dựa vào công cụ<br /> ngân hàng dữ liệu lớn của rất nhiều hợp chất hóa học “Pharmacophore Elucidation” trong MOE 2008.10<br /> [10,12]<br /> . Hiện nay, nhiều hợp chất đã được chứng minh có bằng cách sử dụng các cấu dạng vừa tìm được để tạo<br /> hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro và mô hình thử ra các truy vấn pharmacophore có sự chồng phủ tốt<br /> nghiệm trên động vật. Những hợp chất này sẽ được sử với hầu hết các phân tử hợp chất trong tập xây dựng.<br /> dụng để xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất ức chế Quá trình gồm 4 bước: i) Vẽ cấu trúc 3D của các chất<br /> <br /> TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) 7<br />