Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược 2: Phần 1

Chia sẻ: Lê Na | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:235

Thêm vào BST

Báo xấu

129
lượt xem 27
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Phần 1 Tài liệu trình bày các nội dung: Thuốc tác dụng tới hệ thần kinh thực vật, thuốc tác dụng tới tim, các thuốc điều chỉnh huyết áp, thuốc tác dụng tới cơ quan tạo máu và tới máu, thuốc tác dụng tới các cơ quan hô hấp. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược 2: Phần 1

TRƯ Ờ NG Đ Ạ I H Ọ C B Á C H K H O A H À N Ộ I KHOA CỖNG NGHỆ HOẮ HỌC Bộ MÔN CỒNG NCHỆ HOÁ Dược VÀ HCBVTV GS. TSKH. PHAN ĐỈNH CHÂU HOÁ DƯỢC VÀ KỸ THUẬT TỔNG HỢP 2 NHÀ XUẤT BẢN KHOA HỌC VÀ KỸ THUẬT HÀ NÔI - 2009
TH U Ố C T Á C D Ụ■N G TÓI HỆ• TH ẦN KINH THƯC V Â T 3.1. CẤU T Ạ O VÀ H O Ạ T ĐỘNG CỦA H Ệ THẦN KIN H T H ự C VẬT [1,2] Phần của hệ thần kinh phục vụ cho sự bảo tồn, sinh sản và sinh trưởng của cơ thể được gọi là hệ thần kinh thực vật. Hệ thần kinh thực vật trực tiếp điều khiển sự hoạt động của các cơ quan tim, mạch máu, tiêu hóa, hô hấp, bài tiết và sinh sản. Hoạt động của các bộ phận nêu trên có liên quan đến các hoạt động ngoài ý muốn, nó có vai trò điều hòa để cho cơ thể giữ được sự ổn định trong khi mỏi trường sống luôn luôn thay đổi. Do tính độc lập ít nhiều không phụ thuộc một cách tuyệt đối vào hệ thần kinh trung ương của nó nên hệ thần kinh thực vật còn được gọi là hệ thán kiniì tự động. Hệ thần kinh thực vật có cả phần trung ương và phần ngoại biên. Hệ thần kinh thực vật hình thành từ những trung tâm trong não và tủy sống, đi tới các tạng (gan, thận, lách, V.V..) mạch máu và cơ trơn. Trước lúc tới các cơ quan thu nhận, các sợi này đều dừng ở tại hạch sinap, vì vậy có sợi trước hạch (hay tiền hạch) và sợi sau hạch (hay hậu hạch). Khác với các bộ phận do hệ thần kinh trung ương điều khiển, các cơ quan do hệ thần kinh thực vật chi phối vẫn có thể hoạt động khi cắt đứt những sợi ihần kinh dẫn đến chúng. Hệ thống thần kinh thực vật được chia thành hai hệ: hệ giao cảm {sympathetic) và hệ phó giao cảm {para-sympatìietic), hai hệ này khác nhau cả về giải phẫu và chức phận sinh lý. Bộ phận hệ thần kinh thực vật mà các sợi nằm trước hạch xuất phát từ mặt cắt vùng xám vào sau tủy sống tạo thành hệ thần kinh giao cảm còn các sợi trước hạch của hệ thần kinh xuất phát từ các nhân thực vật thuộc não giữa, hành não và tủy sống thì tạo thành hệ thần kinh phó giao cảm. Hoạt động của hai hệ này dưới tác dụng của thuốc, của hóa chất là hoàn toàn khác nhau. Về mặt giải phẫu hai hộ này có những điểm khác nhau: - Vê điểm xuất phái: Hộ giao cảm xuất phát từ những tế bào thần kinh ở sừng bên của tủy sống từ đốt sống cổ thứ 7 đến đốt sống thắt lưng thứ 3 (C 7-L;,).
Hệ phó giao cảm xuất phát từ não, hành não và tuỷ cùng, ở não giữa và hành não, các sợi phó giao cảm đi cùng với các dây thần kinh trung ương: dây III đi vào mắt, dây VII vào các tuyến nước bọt, dây X vào các tạng trong ngực và ổ bụng, ở tủy cùng, xuất phát từ các đốt sống cùng thứ 2 đến thứ 4 (S2 - S4) để chi phối các cơ quan trona hố chậu. - V ề hạch: Hệ giao cảm có ba nhóm hạch; + Nhóm chuỗi hạch cạnh cột sống nằm ở hai bên cột sống. + Nhóm hạch trước cột sống gồm hạch tạng, hạch mạc treo và hạch hạ vị đều nằm ớ trong ổ bụng. + Nhóm hạch tận cùng gồm những hạch nằm cạnh trực tràng và bàng quang. Hệ phó giao cảm; Các hạch nằm ngay cạnh hoặc ngay trong thành cơ quan. - Về sợi thần kinh: Hệ giao cảm: Một sợi tiền hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch, cho nên khi kích thích giao cảm thì ảnh hưởng thường lan rộng. Hệ phó giao cảm: Một sợi tiền hạch thường chỉ tiếp nối với một sợi hậu hạch, cho nên xung tác thần kinh thường không lan xa hơn so với xung tác giao cảm. Tuy nhiên đối với dây X thì ở đám rối Auerbach và đám rối Meissner (được gọi là hạch) thì một sợi tiền hạch được tiếp nối với khoảng 8000 sợi hậu hạch. Vì hạch nằm ngay cạnh các cơ quan, cho nên các sợi hậu hạch phó giao cảm rất ngắn. - Về mặt chức phận sinh lý\ hai hệ giao cảm và phó giao cảm trên các cơ quan nói chung là đối kháng nhau. Khi kích thích các dây thần kinh (cả trung ương và thực vật) thì ở đầu mút của các dây đó sẽ tiết ra những chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền giữa các dây tiền hạch với hậu hạch, hoặc giữa dây thần kinh với cơ quan thu nhận, các chất hóa học trung gian cho sự dẫn truyền đó gọi là chất trung gian hóa học. Hộ thống thần kinh của người có hàng chục tỷ tế bào thần kinh (nơron). Sự thông tin giữa các nơron đó cũng dựa vào các chất trung gian hóa học. Các thuốc làm ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường là thông qua các chất trung gian hóa học đó. Chất trung gian hóa học ở hạch giao cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cảm là acetylchoỉine, còn ở hậu hạch giao cảm là adrenaline và noradrenaline (cũng chính từ đây mà người ta gọi hệ thần kinh thực vật phản ứng với acelylcholine là hê cholinergic còn hệ phản ứng với adrenaline và novadrenaline là hê adrenergic). Các chất trung gian hóa học tác động đến màng sau sinap làm thay đổi tính thấm của
màng với ion K*'"’, Na'’"' hoặc C1 do đó gây nên hiện tượng biến cực (khử cực hoặc ưu cực hóa). lon đóng vai trò quan trọng trong sự giải phóng chất trung gian hóa học. Hình 3.1. cho thấy mối liên hệ vị trí giữa sinap và tác dụng của chất trung gian hóa học. giao cảm acetylcholine / hệ cholinergic\ hạ c h (h ệ N) catecholamine (hệ a dren ergic) recep to r H ình 3.1. Sinap và chất trung gian hoá học Các chất trung gian hóa học được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó được lưu trữ dưới dạng phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây thần kinh để tránh bị phá hủy. Dưới tác dụng của những luồng xung tác thần kinh, từ các hạt lưu trữ đó, các chất trung gian hóa học được giải phóng ra dưới dạng tự do có hoạt tính để tác động tới các receptor. Sau đó chúng lại được thu hồi lại (hấp thu lại) vào chính những ngọn dây thần kinh vừa giải phóng ra nó hoặc bị phá hủy rất nhanh bởi các enzim đặc biệt. Acetylcholine thì bị các enzim acetyỉcliolinase thủy phân còn adrenơline và noradrenơline thì bị oxi hóa và khử amin bởi enzim catechol-oxy- methyl-transferase (COMT) và mono-amine oxydase (MAO). Một sô'điều đặc biệt đáng ghi nhớ trong hệ thống thần kinh thực vật là: - Dây giao cảm đi đến tủy thượng thận không qua một hạch nào cả. ở tủy thượng thận, dây này tiết ra acetylcholine để kích thích tuyết tiết ra adrenaline. Vì vậy thượng thận được coi như một hạch giao cảm khổng lồ. - Các ngọn dây hậu hạch giao cảm chi phối tuyến mồ hôi đáng lẽ phải tiết noradrenaline nhưng lại tiết ra acetylcholine. - Các dây thần kinh vận động đi đến các cơ xương (thuộc hệ thần kinh trung ương) cũng giải phóng ra acetylcholine. - Trong não, các xung tác giữa các nơron cũng nhờ acetylcholine. Ngoài ra còn có những chất trung gian hóa học khác như serotonine, catecholamine, axit gama- amino-hutyric (GABA).
Hệ thần kinh thực vật trong não: ở irong não mối liên hệ giữa thần kinh thực vật và thần kinh irung ương là rấi chặt chẽ, không thể tách rời hoạt động của hệ thần kinh trung ương với hệ thần kinh thực vật, giữa hai hệ luôn luôn có mối liên quan chặt chẽ với nhau để đảm bảo tính thống nhất của cơ thể. Những mối liên quan đó tìm thấy ở vùng dưó'i đồi, thể liềm (corpus limbicus), hồi hải mã (hyppocampus), là những nơi có các trung tâm điều hòa thân nhiệt, chuyển hóa nước, đường, mỡ, điều hòa huyết áp, nội tiết, hành vi. Trong hệ thần kinh trung ương cũng thấy có các chất trung gian hóa học và các receptor như của hệ thần kinh thực vật ngoại biên. 3.2. PHÂN L O Ạ I CÁC T H U Ố C HỆ THẦN KIN H T H ự C VẬT Các thuốc có tác dụng trên hệ thần kinh thực vật thường được phân loại theo phương diện giải phẫu và sinh lý hoặc theo phương diện dược lý. Theo phương diện giải phẫư và sinh lý được chia thành bốn nhóm: - Thuốc cường giao cảm (sympathicomimetic) gồm những thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích hệ giao cảm. - Thuốc cường phó giao cảm (para sympathicomimetic) gồm các thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích phó giao cảm. - Thuốc hủy (phong tỏa) giao cảm (sympathicolytic) gồm các thuốc có tác dụng kìm hãm tác dụng của giao cảm. - Thuốc hủy phó giao cảm (parasympathicolytic) gồm các thuốc có tác dụng kìm hãm tác dụng của phó giao cảm. Còn theo phương diện dược lý thì chia các thuốc hệ thẩn kinh thực vật thành hai nhóm: Các thuốc tác dụng tới hệ cholinergic (hệ phản ứng với acetyỉchoỉine)'. gồm các hạch giao cảm, hạch phó giao cảm; hậu hạch phó giao cảm; bản vận động cơ vân; một số vùng trên thần kinh trung ương. Các thuốc tác dụng tới hệ adrenergic (hệ phản ứng với adrenalìne) chỉ gồm có hậu hạch giao cảm. Các thuốc có tác dụng trên hệ thần kinh thực vật cũng mang tính chất đặc hiệu về thụ thể, tác dụng chọn lọc trên các receptor riêng đối với chúng. Các receptor của hệ cholinergic còn được chia làm hai loại: - Loại tiếp nhận các dây hậu hạch (ví dụ; tim, các cơ trơn và tuyến ngoại tiết) và còn bị kích thích bởi muscơrine, bị íigừng hãm bởi atropine nên được gọi là hệ cảm thụ với miiscarine Ợiay hệ M) ngay trong hệ M này còn phân chia ra M|, M,, nữa. 8
- Loại tiếp nhận các dây tiền hạch và còn bị kích thích bởi nicotine nên còn gọi là hệ cảm thụ với nicotine (hay hệ N). Hệ này khá phức tạp bao gồm các hạch giao cảm và phó giao cảm, tủy thương thận, xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm bởi liexametotú) và bản vận động của cơ vân thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm bới d-tiibocitrarine). Các receptor của hệ adrenergic cũng được chia làm hai loại: alpha (à) và beta (/7). Thậm chí ngay trong a lại có cả ƠỊ và a,, còn trong loại p lại có Pị, P2’ Pi- Mối liên hệ của hệ thống thần kinh ngoại biên có thể quan sát thấy trong sơ đồ sau: Dan truyền sinap ở thần kinh ngoại biên chất trung gian chất trung gian acetylcholine (cholinergic) noradrenaline (adrenergic) Hậu hạch giao cảm Hệ muscarinic (hệ M) inic (hệ N) Hạch thực vật Cơ vân Receptor a Receptor (3 Thuốc tác dụng tới thần kinh thực vật có cả loại thuốc kích thích (cường) và loại thuốc ức chế (phong tỏa hay hủy). Các thuốc kích thích có thể có tác dụng theo những cơ chế: Tăng cường tổng hợp chất trung gian hóa học. Phong tỏa enzim phân hủy chất trung gian hóa học. Ngăn cản thu hồi các chất trung gian hóa học về ngọn dây thần kinh. Kích thích trực tiếp tới các receptor. Các thuốc ức chế có thể tác dụng theo các cơ chế sau: Ngãn cản tổng hợp chất trung gian hóa học. Ngăn cản giải phóng chất trung gian hóa học. Phong tỏa tại receptor.
3 .3 . C Á C T H U Ố C T Á C D Ụ N G T R Ê N H Ệ T H Ầ N K I N H T H Ự C V Ậ T Tùy thuộc thuốc tác dụng tới hệ cholinergic hoặc adrenergic mà chia thành hai nhóm chính sau: 3.3.1. CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ CHOLINERGiC Các thuốc thuộc nhóm này còn được phân ra theo đặc tính tiếp nhận chúng của receptor. Loại receptor đó bị kích thích bởi muscarine (hệ muscarinic hệ M) hay bởi nicotine (hệ nicotinic trên hệ N). 3.3.1.1. Các thuốc tác dụng trên hệ muscarinic (hệ M) Thuốc tác dụng trên hệ M lại có loại kích thích hoặc kìm hãm mà ta có thuốc cường hệ M hay ngừng hãm M. 3.3.1.1.1. Các thuốc cường hệ muscarinic {cường hệ ph ó giao cảm) Các thuốc này có tác dụng kích thích các tế bào thần kinh hệ M giống như chất trung gian hóa học acetylcholine hoặc có tác dụng làm tăng hoạt hóa acetylcholine ở trong tế bào, ngăn cản việc thủy phân của acetvichoỉine bằng việc làm tê liệt các enzim cholinesterase, kết quả trực tiếp làm cho nồng độ acetylcholin tăng lên và duy trì kéo dài. Các thuốc cường hệ muscarinic thường sử dụng bao gồm các nhóm hợp chất sau: - Acetylchoìine {3-1) và các dẫn xuất: betanechol (3-2), cacbachoỉ {3-2), metacholine {3-4), oxaproponium {3-5), muscarine {3-6), pilocarpine (3-7), (iirtreíonium-propionat {3-8). © C H 3C 00C H 2C H 2N (C H 3)3 H 2 N -C 0 0 -C H -C H 2 N (C H 3 )3 CH 3 3-1 acetylcholine betanechol © © H 2 N -C O O C H 2C H 2 N (C H 3)3 H 3 C -C 0 0 -C H -C H 2 N (C H 3 )3 3-3 CH 3 cacbachol 3-4 (D oryl, Le ntin) m etacholine HO C H - C H 2 N(CH 3)3 ^ ^ C H —CH2 N(CH3)3 " ^ 3-5 H 3C 3-6 ( L(+)-isome ) o x a p ro p o n iu m m uscarine 10
© CH30CH2CH2N(CH3)3 ^ CH 3 C H 2 C O O ® 3- 7( Cis -{3S)- { +) ) fu rtrầ 'o n iu m - pilocarpine p ro p io n a t (Pilocarpinum) • Acetyỉchnline (3-1). Trong cơ thể người và động vật acetylcholine là một chất trung gian hoá học quan trọng được tổng hợp từ cholin và axetyl coenzim A với sự xúc tác của enziiT choline-aceíỵltrans/erase, nó được sợi sau hạch phó giao cảm tiết ra từ ngọn các SỢ: tiết cholin (thần kinh vận động, xương cơ, sợi trước hạch giao cảm và phó giao cảm) Sau khi tổng hợp, acetylclioìine được lưu trữ trong các nang đường kính khoảng 300' 600A" ở ngọn dây cholinergic dưới dạng phức hợp không có hoạt tính. Dưới ảnt hưởng của xung thần kinh và của ion acetylcholine được giải phóng ra dạng tỊ do, lúc đó nó đóng vai trò một chất trung gian hóa học, tác dụng lên các recepto cholinergic ở màng sau sinap, rồi bị thủy phân mất hoạt tính rất nhanh dưới tác dụnị của enziin cholinesterase để thành cholin và axit axetic. Quá trình tổng hợp acetyỉcholine có thể bị ức chế bởi hemi-choline, còn độc t( của vi khuẩn batulinus ức chế việc giải phóng acetylcholin ra dạng tự do. Tác dụng dược lý của acẹtylclioline: Acetylcholíne là chất trung gian hóa học có ở nhiều nơi trong cơ thể cho nêi tác dụng rất phức tạp. - Với liều thấp (10 mg/kg tiêm tĩnh mạch cho chó), chủ yếu là tác dụng trêi hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic); + Làm chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp. + Tăng nhu động ruột. + Co thắt phế quản, gây cơn hen. + Co thắt đồng tử. + Tăng tiết dịch nước bọt và mồ hôi. Atropine làm mất hoàn toàn những tác dụng này. - Với liều cao acetyìcholine kích thích các hạch thực vật tủy thượng thận (h N), làm tãng nhịp tim, co mạch tăng huyết áp và kích thích hô hấp. Áp ciụnẹ lâm sàng: Vì aceíyìchoìine bị phá hủy rất nhanh trong cơ thể nên ít được dùng trong lâr
sàng. Chỉ dùng để làm giãn mạch trong bệnh tím tái đầu chi (bệnh Raynaud) hoặc các biểu hiện hoại tử. Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05 - 0,1 g, mỗi ngày 2-3 lần. Ống 1 ml chứa 0 ,1 g acetylcholin clorua. Acetylcholine được tổng hợp bằng việc axetyl hóa dimetylamino-etanol bằng axetyl clorua hoặc anhidrit axetic sau đó cho este thu được tạo muối với metyl clorua để được acetyicholine cloride. CH 3C 0 - C I + H 0 CH 2 CH 2 N (C H 3)2 --------- ► CH 3C 0 0 CH 2 CH 2 N (C H 3)2 — ----- ► © „ © CH3CI C H 3 C 0 0 C H 2 C H 2 N (C H 3 )3 C Ĩ acetylcholine chloride • Betanechol (3-2), cachachol (J-J) là dẫn xuất cacbamat, có thời gian lác dụng kéo dài hơn do các thuốc này không bị enzim choìinesterase phân hủy. Betanechol tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa và tiết niêu, dùng đế điều trị chướng bụng, đầy hơi và bí đái sau khi mổ (uống 5-30 mg, 3-4 lần một ngày). Còn cacbachol dùng để chữa bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5-1%. Cacbachoì còn được dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaud), táo bón, trướng bụng, bí đái sau mổ. Uống 0,5-2,0 mg/ngày. Tiêm dưới da 0,5-1,0 ing/ngày. Tổng lìỢp: (C H 3 )2 N -C H 2 -C H -0 H + C0(C1)2 --------- ► (C H 3 )2 N -C H 2 -C H -0 C 0 C 1 --------- ► R R NH 3 _ ^ CH 3CI © --------- ► (C H 3 )2 N -C H 2 -C H -0 C 0 N H 2 ------^ (C H 3 )3 N -C H 2 -C H -0 C 0 N H 2 1 C1 1 R R 3-2 R = (H3 betanechol 3-3, R = H cacbachol • Miiscarine (3-6): Là chất có nhiều trong một số nấm độc hại Amanita muscarici, A. pantìierina. Tác dụng điển hình trên hệ thống hậu hạch phó giao cảm, vì vậy được gọi là hộ muscarinic. Miiscarine mạnh hơn acetylclìoline 5 - 6 lần và không bị enziin clìoìinesterase phá huỷ. Miíscarine không dùng để chữa bệnh nhưng có thể bị ngộ độc miiscarine do ăn 12
phải nấm độc. Triệu chứng ngộ độc là đồng tử co, sùi bọt mép. mồ hôi lênh láng, khó thở do khí đạo co thắt, nôn oẹ, ỉa chảy, đái dầm, tim đập chậm, huvết áp hạ... Điều trị ngộ độc: Dùng atropine liều cao, có thể tiêm tĩnh mạch từng liều 1 mg atropin suníat. • Oxapropanium iodit (3-5) là chất có tác dụng trên hệ muscarinic, hiệu lực mạnh hơn acetylcììoìine. • Pilocarpine {3-7) (Pilocarpinium). Là ancaloit của lá cây Pilocarpiìs jaborandi, p. microphylus Rutaceae, mọc nhiều ở Nam Mỹ. Thuốc độc bảng A. PHocarpine kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm, tác dụng lâu hơn acerỵìcliolìne: làm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi và tăng nhu động ruột. Khác với miiscarine là có cả tác dụng kích thích hạch, làm giải phóng acỉrenaline từ tụy thượng thận nên trên động vật đã được tiêm trước bằng atropine, pilocarpine sẽ làm tãng huyết áp. Do trong phân tử có amin bậc ba nên thấm được vào thần kinh trung ương, ỉiều nhẹ kích thích, liều cao ức chế. Liều trung bình 0,01 - 0,02g. Thường chỉ dùng nhỏ mắt, dung dịch dầu pilocarpine bazơ 0,5 - 1% hoặc dung dịch nước pilocarpine nitrat hoặc clohidrit 1 - 2 % để chữa tăng nhãn áp hoặc đối lập với tác dụng giãn đồng tử của otropỉne. • Piirtretoniiim propionaí (3-8) là hợp chất “đẳng cấu điện tử sinh học ngược” cùa acetyìchoHne có tác dụng tương tự theo kiểu aceíyỉcholine. 3.3.1.1.2. Các thuốc ngừng hãm hệ muscarinic (hệ M) hay còn gọi là các chất hủy phó giao cảm ịparasympatholiticiim) Tác dụng hủy phổ giao cảm có được là do ngãn cản tác dụng của acetylcholin giải phóng ra một cách sinh lý ở trong các đầu dây thực vật thụ cảm. Các chất có tác dụng kiểu này gồin có: - Các hợp chất ancaloit nhân tropan: bao gồm citropine (3-9), scopolamine {3-ỈO). - Các hợp chất tổng hợp có bộ khung tropan gồm Ììomatropine {3-11). - Các chất tổng hợp không chứa bộ khưng tropan đó là propantlieliiie bromide {3-12), metliaiitheline bromide {3-13). 3-10 scopolamine ( S c o p o l a t e , Skopyl 13
©/CH(CH3)2 OH C O O C H ,C H ,|:— ;Br® O -C O - C H - 3-12 3-11 ^ ỵ / propantheline bromide homatropine ( Corrigast, Ercotina, Ketaman ) ( Homatrisol, H om atrocel) _ ® _ © C 0 0 C H 2C H 2N (C 2H 5)2 Br CH, 3-13 methantheline bromide ( Vagantin, Methanide, Metaxan ) • Atropine (3-9) là ancaloit của lá cây Atropa belladona, cà độc dược {Datura stramoniiim), thiên niên tử {Hyoscyamus niger). Độc bảng A. 0.7 nm 0 0 CH3 .CH3 C H 3 - I : '' CH 2-CH 2- aceĩylcholine 'CH3 ó 0 I/ \ carhamoyỉcholine H 2N -Ọ CH2-CH2 ‘CH3 ò 9H3 H c A N piỉocarpin e C2H5— CH ■C U 2 -0 { H H O -C H 2 o 0 H2— CH — CH2 C' \ N-CH3 atropine CH2—CH— CH2 Ồ 14
Atropine là những chất đối kháng tranh chấp với acetylcholine ở receptor của hệ muscarinic. Có sự đối kháng tranh chấp này có lẽ được giải thích thồng qua sự giống nhau về cấu trúc của chúng, khoảng cách từ liên kết este và nitơ trong các hợp chất này gần bằng nhau (gần bằng 0,7 nm), như vậy có khả năng là chúng đều gắn kết vào thụ thể cholinergic. Các tropein gắn kết vào thụ thể làm ngăn cản sự gắn kết của acetylcholine, như vậy làm cho tác dụng cholin không được sinh ra. Ái lực của atropine tới-receptor mạnh hơn của acetylcholine do đó dùng atropine để tạo ra tác dụng đối kháng với tác dụng cúa acetyỉcholine. Chỉ với liều cao và tiêm vào động mạch thì mới thấv tác dụng này trên hạch và ở bản vận động cơ vân. Vì vậy tác dụng thường thấy là: Trên mắt: làm giãn đồng tử và mất khả năng điều tiết do đó chỉ nhìn được xa. Do làm cơ mi giãn ra nên các ống thông dịch nhãn cầu bị ép lại, làm tăng nhãn áp. Vì vậy không được dùng atropin cho những người bị tãng nhãn áp. - Làm ngừng tiết nước bọt lỏng, giảm tiết mồ hôi, dịch vị, dịch ruột. - Làm giảm nhu động ruột khi ruội bị tãng nhu động và co thắt. - Làm giãn cơ trơn như vậy gây hạ huyết áp. - ức chế tác dụng của aceĩylchoHne trong hộ thần kinh trung ương. Áp dụng lâm sàng: - Làm thuốc nhỏ mắt dung dịch atropin sunfat 0,5-1% dùng trong soi đáy mắt hoặc điểu trị viêm mống mắt, viêm giác mạc. - Do tác dụng làm giãn cơ trơn nên được dùng để cắt cơn hen, cơn đau túi mật, cơn đau thận, đau dạ dày. - Tiêm trựớc khi gây mê để tránh tiết nhiều đờm dãi, tránh ngừng tim. - Điều trị ngộ độc do nấm độc loại muscarin và ngộ độc các thuốc phong tỏa enzim cholinesterase. Chống chỉ định: bệnh tăng nhãn áp, bí đái do phì đại tuyến tiền liệt. Điều chếatropine: chiết xuất từ rễ cây Atropa belladona. • Scopaỉamine {3-10). Là ancaloit của cây Scopoỉia carniolica. Độc bảng A. Tác dụng gần giống atropine. Thời gian tác dụng ngắn hơn. Trên thần kinh trung ương atropine kích thích, còn scopolamine thì ức chế cho nên được dùng chữa bệnh Parkinson, các cơn co giật của bệnh liệt rung, phối hợp với thuốc kháng histamin 15
để chống nôn khi say tàu xe, say sóng. Uống hoặc tiêm dưới da 0,25-0,5 mR. Liều tòi đa mỗi lần 0,5 mg, 1,5 mg/ngày. Viên Aeron chứa 0,1 mg scopalamin cainphonat và 0,4 mg hyoscyamine camphonat dùng để chống say sóng, say tàu xe. Uốne 1 viên trước lúc khới hành 30 phút. Sản xuất scopolamine: Rễ hoặc hạt dược liệu (Datiira innoxia, Scopolia caniiola...) được xay nhỏ, để tách loại dầu, sáp ngâm bột dược liệu với petro ete (ete dầu hỏa) sau đó ngâm ướt bột này với 60-70% trọng lượng dung dịch natri cacbonat 10%, sấy khô trong hai giờ. Kế đó chiết với ete nóng trong hệ thống thiết bị kín (theo phương pháp của chemnitius, với một mẻ sản xuất từ 500 kg dược liệu). Chiết đi chiết lại như thế 4-5 lần. Lọc thu dịch chiết, cất thu hồi ete, cặn được hòa tan trong dung dịch axit axetic 5%, lọc loại chất không tan sau đó chiết 3 lần với ete. Pha nước chứa muối axetat của ancaloit được kiềm hóa với dung dịch natri cacbonat bão hòa sau đó chiết 3 lần với ete. Dịch ete đem cất thu hồi ete. Cặn thu được có màu vàng là bazơ scopolamin. Hòa tan cặn trong etanol và tạo muối brom hidrit (kết tinh bằng việc hòa loãng với axeton) [3]. • Homatropine {3-11) Độc bảng A. Là chất tổng hợp đi từ tropanol và axit mandelic trong sự có mặt của khí HCl (este hóa). Kết quả thu được homatropin hidroclorua. Thường sử dụng dưới dạng muối hidrobromua. Homatropine có tác dụng giãn đồng tử thời gian ngắn hơn alropine. Dùng soi đáy mắt, dung dịch 0,5-1%. • Pi opantheline brornide {3-12) là hợp chất tổng hợp không chứa bộ khung iropan. Có nhiều hợp chất bậc bốn có thế ức chế hoạt động của acetylcholin ở trong hệ thống cơ thể đã được hoạt hóa bằng chất dẫn truyền thần kinh. Propantheline bromide là một chất như thế. Propanlheline hromide (3-12) được tổng hợp bằng cách cho axit o-phenoxi- benzoic (3-J4) thực hiện phản ứng Friedel-Crafts để được hợp chất xanton 3-15, tiếp đó khử hóa nhóm cacbonyl bằng natri trong ancol để được dibenzopiran 3-Ỉ6. Hợp chất 3-16 được xử lý với butyl liti sau đó với CO 2 thu được axit 3-Ỉ7. Cho muối natri của 3-Ỉ7 phản ứng với N, N-diisopropylaminoetyl clorua để được este 3-18, cuối cùng cho 3-18 tạo muối với metyl bromua nhận được propantheline broniide {3-12) [4]. 16
rooH COOH COOCH2CH2N [CH(CH3)2 CH 3-B r C O O C H 2C H 2N [CH(CH3)2]2B® '0 3-12 propantheline bromide Cũng theo cách tương tự có thể đi tới một hợp chất có tác dụng hủy phó giao cảm khác là methantheline bromide {3-13). 3.3.1.2. Các thuốc tác dụng trên hệ nicotinic (hệ N) Các thuốc tác dụng trên hệ N cũng có loại thuốc cường hoặc kìm hãm hệ N. 33.1.2.1. Các thuốc kích thích hệ nicotinic (cường hệ N) Các thuốc loại này ít được dùng trong điều trị nhưng lại quan trọng vể mặt dược lý vì được dùng để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch. Thuốc kích thích hạch được chia làm 2 nhóm, nhóm thứ nhất là kích thích trên các receptor nicotinic (hệ N) của hạch bị hexametoni ức chế. Còn nhóm thứ 2 là các thuốc kích thích các receptor muscarinic (hệ M) của hạch, không bị hexametoni ức chế mà bị atropine ức chế (các thuốc này đã đề cập trong mục 3.3.1.1.1). Các thuốc kích thích hê N gồm có nicotine {3-19), loheline (3-20), tetrameĩhyl- amonium bromide {3-21, TMA), l,l-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide {3-22, DMPP). CH3 ,N r CH 3 oc— N .CH2- C H - 0 H QH5 QHs 3-20 3-19 lobeline nicotine { Lobron, Bantron, Lobeton) 17
N Br / \ / \© /C H 3 / \ (\ /W n ,ĩT ,0 H3C CH 3 \ ____/ \h , 3-21 tetram etylam onium brom ide 3-22. DMPP • Nicotine (3-19): Thuốc độc bảng A. Nicotin có trong thuốc lá, thuốc lào (0,5-8%). Khi hút thuốc lá nicotin được giải phóng ra dưới dạng bazơ tự do. Liều gây chết khoảng 69 mg (hút một điếu thuốc lá hấp thu 1-3 mg nicotin). Trên hạch thực vậi liều nhẹ gâv kích thích, liều cao làm tê liệt hạch do gây biến cực và sau đó là tranh chấp với acetylclioline. Tác dụng: - Trên tim mạch gây tác dụng 3 pha: hạ huyết áp tạm thời, tăng huyết áp mạnh rồi cuối cùng là hạ huyết áp kéo dài. - Trên hô hấp: kích thích làm tăng biên độ và tần số. - Giãn đồng tử, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột. Nguyên nhân của những tác dụng đó là do: - Lúc đầu nicotine kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở hành não nên làm tim đập chậm, hạ huyết áp nhưng ngay sau đó nìcotine kích thích hạch giao cảm, trung tâm vận mạch và các cơ trơn làm cho tim đập mạnh, tãng huyết áp, giãn đồng tử và tăng nhu động ruột. Đồng thời kích thích tủy thượng thận (nơi được coi là hạch giao cảm khổng lồ) làm tiết adrenaline, qua các receptor nhận cảm hóa học ở xoang cảnh, kích thích phản xạ lên trung tâm hô hấp, cuối cùng là giai đoạn liệt sau khi bị kích thích quá mức làm hạ huyết áp kéo dài. Nicotin không dùng trong điều trị, chỉ dùng trong các phòng thí nghiệm hoặc để giết sâu bọ. Nicotine gây nghiện nhưng khi cai thuốc thì không gây biến chứng như cai thuốc phiện. Hút thuốc lá có hại đến tim, mạch, niêm mạc đường hô hấp, phổi vì trong khói thuốc có CO 2, nitơ bazơ, các axit bay hơi là những chất kích thích niêm mạc, ngoài ra còn có các chất nhựa (có chứa 3,4-benzpyren, có thể là inột trong các nguyên nhân gây ung thư). Sản xuất nicotine: nicotin được chiết xuất từ lá thuốc lá, lá thuốc lào (thường thì lấy phần phế thải của thuốc lá trong các nhà máy sản xuất thuốc lá). Nicotin trong thuốc lá dưới dạng muối nên trước lúc chiết được giải phóng ra dạng bazơ bằng 18
viêc xử lý với nước vôi. Tiếp đó bằng cất kéo hơi nước hoặc bằng việc chiết với dung môi hữu cơ để chiết xuất lấy nicotin. • Loheline (3-20): Là ancaloit của cây Loheliơ ìnýĩata. Loheline tác dụng kém nicotine rất nhiều. Đặc biệt kích thích xoang cảnh và cun 2 phản xạ làm tăng hô hấp, mặt khác còn làm giãn phế quản, dề thở. nhất là trong trường hợp phế quản đã bị co thắt (do làm giải phóng adrenaỉine từ tủy thượng thận). Chỉ dùng khi trung tâm hô hấp còn kích thích phản xạ được (như khi ngộ độc oxit cacbon hoặc morpìúne). Nếu phản xạ đã mất (như ngộ độc thuốc mê) thì không tác dụng, khi đó phải dùng coraiol, niketamide. Tiêm dưới da mỗi lần 10 mg, tiêm tĩnh mạch mỗi lần 3 mg. Mỗi ngày tiêm 2-4 iần. Ông l ml chứa 0 ,0 1 g lobeline hidroclorua. Lobeline được sản xuất bằng cách chiết xuất từ lầ cây Lobelia infỉata. • Tetrametyl-amoni hromide (2-21) và l,l-dimetyl-4-phenyl-piperazini iodide (2-22, DMPP) Hai hợp chất bày có tác dụng giống nicotine (hợp chất DMPP 2-22 có hoạt lực mạnh hơn nicotine 3 lần), kích thích cả hạch giao cảm và phó giao cảm nên tác dụng phức tạp, không được sử dụng trong điều trị. Hay được dùng trong thực nghiệm, DMPP còn kích thích thượng thận tiết nhiều adrenaline. 3.3.1.2.2. Các thuốc ngừng hãm hệ nicotinic (hệ N) Các thuốc ngừng hãm hệ nicotinic được chia làm 3 loại đó là: loại làm ngừng hãm hạch thực vật, ảnh hưởng tới hoạt động của cơ trơn, loại làm ngừng hãm trên bản vận động của cơ vân và loại làm giãn cơ vân do cơ chế trung ương. a. Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch Các thuốc loại này còn gọi là thuốc phong tỏa hạch hay thuốc liệt hạch, vì làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh từ sợi tiền hạch tới sợi hậu hạch. Cơ chế chung là tranh chấp với acetylcholine tại receptor ở màng sau sinap của hạch. Tuy trong các cơ quan của cơ thể thường nhận sự chi phối của cả hai hệ giao cảm và phó giao cảm song bao giờ cũng có một hệ chiếm ưu thế. Vì vậy tác dụng của các thuốc liệt hạch trên từng cơ quan phụ thuộc vào tính ưu thế ấy của từng hệ. Bảng 3.1 sau đây cho thấy ưu thế đó. Trong lâm sàng, các thuốc liệt hạch thường được dùng để làm hạ huyết áp trong các cơn tãng huyết áp, hạ huyết áp điều khiển trong mổ xẻ và đôi khi để điều trị phù phổi cấp. 19
Bảng 3.1. Hệ thẩn kinh chiếm ưu th ế trong một s ố cơ quan của cơ thể Cơ quan Hệ thần kinh chiếm ưu thế Tác dụng của thuốc liệt hạch Dộng mạch nhỏ Giao cảm Giãn mạch, hạ huyết áp Tĩnh mạch Giao cảm Giãn: ứ hệ tuần hoàn, giảm cung lượng tim Tim Phó giao cảm Tim đập nhanh Đồng tử Phó giao cảm Giãn đồng tử Ruột Phó giao cảm Giảm trương lực và nhu động, táo bón Tuyến nước bọt Phó giao cảm Giảm tiết, khô miệng Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch gồm có: các muối bậc bốn là tetraetylamoni bromide (3-23), hexametoni {3-24), azametììonium bromide {3-25), pentoỉonium íartarate {3-26) và một số amin bậc hai, bậc ba như mecanylamine {3-27), pempidine (3-28). C2 H5 I© © H5 C 2 — N - C i H s Br C2 H5 (CH 3 ) 3 ® - ( C H 2 ) 6 - N ( C H 3)3 2 B ? 3-23 3-24 tetrae tylam o nium brom ide h e xa m e to n iu m brom ide ( Etylon, S ym pa teklom an ) ( Esam etina, G angliostat, S im patoblock ) © © © (C H 3 )2 N -(C H 2 )2 -N -(C H 2 )2 -N (C H 3 )2 2Br C2H5 CH 3 C2 H 5 3-25 aiam ethonium bromide ( Pendiomid, Pentamin, Azameton ) coo° 1 Ộ H -O H ^ N -(C H 2) 5 - N 1 Ò H -O H CH 3 H 3C 1 COOH 3-26 pentolonium tartarate ( Ansdysen, Pentilium ) 20
CH 3 H3C /C H 3 N H -C H s CH3 m e ca m yla m in e ( Iversine, M ekam ine, ( Pempidil, Pempiten, T e n sin o l) R evertina, V ersam ine ) • Tetraetylamoni bromide (3-23, TEA) là thuốc liệt hạch tìm ra và được đưa vào sử dụng đầu tiên nhưng vì không có tác dụng chọn lọc trên tim mạch lại làm giải phóng adrenaline trong u tủy thượng thận cho nên hiện nay ít sử dụng. Tiêm bắp liều 0,25-0,5g, ngày 1-2 lần. Tổng hợp: đi từ trietylamine và etylbromua. • HexametOìĩiiim brom ide (3-24): Có tác dụng mạnh hơn TEA 10-20 lần, thường hay được sử dụng trong lâm sàng. Vì do trong phân tử có hai nhóm muối amin bậc bốn nên thuốc khó hấp thu qua đường tiêu hóa và không đi vào được thần kinh trung ương. Liều dùng: uống mỗi lần 0,1 g, mỗi ngày 3-6 lần. Tiêm dưới da hoặc bắp thịt 10-15 mg/lần, mỗi ngày 2 lần. Tổng hợp: metyl hóa hexametylen diamin với metyl bromua. • Azamethonium bromide (3-25): Tác dụng giống hexametonium bromua. Tiêm chậm tĩnh mạch 10-30 mg. Tiêm bắp 20-30 mg. Có hiện tượng quen thuốc nhanh nên hiện ít sử dụng. • Mecamylamine (3-27): Là hợp chất có chứa N bậc hai nên dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, có thể uống được. Thuốc có tác dụng kéo dài 4-12 h, dùng lâu tác dụng sẽ giảm dần. Liều dùng: uống mỗi lần 2,5 mg, ngày hai lần. Tăng dần liều cho tới khi đạt hiệu quả điều trị, có thể uống tới 30 mg/ngày. Viên 2,5 mg và 10 mg. Liều cao thuốc có thể kích thích thần kinh trung ương và phong tỏa bản vận động cơ vân. Điều chế: Mecamylamine được điều chế đi từ campho bằng phản ứngRitter, sau đó khử hợp chất N-formyl mới tạo thành bằng liti nhôm hidrua. 21
CH3 CH3 CH 3 HCN + H 2SO 4 rTỶi LÌA1H4^ r T ^ C H ( Phản ứng Ritter) N H -C H 3 3-27 mecamylamine • Pampidine cũng có tác dụng như mecayìamine. b. Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân Thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân gồm có cura (curae) và thế phẩm của nó, mà hoạt tính sinh học của cura là í/-tubocurarine chloride. Các cura là thuốc độc bảng B. Các cura này tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân) làm ngăn cản luồng xúc tác thần kinh tói cơ ở bản vận động nên làm giãn cơ. Dưới tác dụng của các thuốc cura các cơ không bị liệt cùng một lúc mà lần lượt bị liệt theo thứ tự sau: các cơ mi (gây sụp mi), cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, cơ chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành, làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết. Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo kịp thời thì chức phận các cơ sẽ được hồi phục theo thứ tự ngược lại. Ngoài ra, các cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn mạch gây hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin. Hầu hết các thuốc đều có chứa nhóm chức muối amin bậc bốn nên rất khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột. Các cura theo cơ chế tác dụng có thể chia làm hai loại: - Loại tranh chấp với acetyỉcholine ở bản vận động, làm cho bản vận động không khử cực được gọi là loại khử cực (antidepolarisant) hoặc loại giống cura (curarimimetic). Giải độc các thuốc này bằng các thuốc phong tỏa cholinesterase (physostignin, prostignin). Các thuốc loại này gồm có d-tubocurarine {3-29) và gaỉlamine tríethỉodide (3-30). OCft ® H3C J \ /CH3-3 ỌCH2CH2N(C2 H5)3 -N© © © 0CH2CH2N(C2H5)3 31.0 2 C1 © 0CH2CH2N(C2H5)3 3-30 gallamine thiethiodide d-tubocurarine chloride ( Tubadil, Tubarine, Intocostrin ) ( Tricuran, Relaxan, Plaxedil, Remiolan ) 22
- d-Tiibociirarine {3-29) là ancaloit lấy từ các cây loại Chondodendron tementosum Strvchnos mà thổ dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ. - Gaỉlamine (3-30) là thuốc tổng hợp, có thêm tác dụng giống ati opine nên tim đập chậm, không làm giải phóng histamine và kém độc hơn đ-tubocuìarine 1 0 -2 0 lần. Tác dụng phát triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài nên giởi hạn an toàn rộng hơn. Chế phấm: Remiolan ống 5 ml chứa 0,1 g gallamin trietyl iodua. - Loại tác động như acetyỉclioline. Các thuốc loại này làm bản vận động khử cực quá mạnh, có tác động giống acetyỉcholine nên được gọi là loại giống acetylcholin (acetylcholinomimetic). Các thuốc phong tỏa cholinesterase làm tăng độc tính của loại thuốc này. Không có thuốc giải độc, tuy d-tiibocurarine có tác dụng đối kháng. Các thuốc loại này gồm có decameíhonium bromicle {3-31) và succinylcholine iodide {3-32). (CH3 ),N - ( C H ,) ,„ - N ( C H 3)3 2Br® CH2 - C O O C H , C h | ( C H 3), 3-31 C H 2 -C 0 0 C H 2 C H 2 N (C H 3 )3 decam ethonium bromide , 3-32 succinylcholine iodide ( Syncurine, C-10 ) ( Celocuríne, A scuron, C u ra c it) - Decamethonium bromide {3-31) gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo dài nên ngày nay có xu hướng dùng succinylcholin thay thế. - Siiccinylcholin iodide {3-32) tác dụng rất ngắn, khoảng 5-10 phút do thuốc chuyển hóa nhanh trong cơ thể. Liều cao có thể gây tác dụng trên tim và tuần hoàn giống như acetylchoỉine. Chế phẩm: Myorelaxin ống 0,25g succinylcholin bromua. Chỉ định và liều dùng: - Làm mềm cơ trong phẫu thuật, chỉnh hình. - Trong tai mũi họng, dùng soi thực quản, gắp dị vật. - Chống co giật cơ trong choáng điện, uốn ván, ngộ độc strychnine. Khi dùng thuốc phải đặt ống nội khí quản. Thuốc không hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiêm. Liều lượng tùy theo từng trường hợp, có thể tiêm một lần hoặc truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch. Liều mềm cơ đầu tiên thường là: 23